Autacoides

Presentacion de Farmacologia sobre tema de Autacoides. Incluye Histamina, Serotonina, Eicosanoides y peptidos vasoactivos.

1. Autacoides Tommy Paul Guerrero 1059755 Sathya Guzmán 1045844 Marlon Columna 1063856

2. Introducción La palabra autacoide proviene del griego ¨ autos ¨ que significa por si mismo y ¨ kos ¨, remedio o medicamento, es decir, son sustancias que auto-alivian . Son una variedad de sustancias que poseen una estructura química diversa y ejercen una variedad de funciones y características diferentes. Algo que todos en común sin embargo, es que se forman en el mismo tejido donde actúan, cerca del sitio donde son requeridos, y tienen una vida media corta. Funcionan como hormonas locales .

3. Introducción A diferencia de las hormonas, los autacoides se producen en varios tipos de tejidos en vez de en glándulas especificas. Estas tampoco viajan a través de la circulación sanguínea, sino que se producen cerca de la inflamación. Los autacoides participan en varios procesos fisiológicos y patológicos tales como la reacción a las lesiones y al daño inmunológico (dolor, prurito, broncoespasmo, rubor). También actúan como transmisores o moduladores en el sistema nervioso, así como modificadores del metabolismo y mediadores de la inflamación .

4. Características Se sintetizan y se liberan localmente Se sintetizan de novo según la demanda Actúan a corta distancia Vida media muy corta No se almacenan Se metabolizan rápidamente, ya sea en hígado, pulmón o riñón. Funciones Aunque la mayoría de las funciones se desconocen, se sabe que: Modulan el flujo sanguíneo en tejidos específicos Algunos modulan procesos secretores

5. Clasificación

6. Histamina Su nombre significa amina hística, o ¨amina de los tejidos¨. Nombre apto ya que casi todos los tejidos tienen desde 1 a 100 mg. Estas se almacenan en los mastocitos en los tejidos y en los basófilos en la sangre. Abundan en la piel, mucosas gástrica e intestinal, pulmones, hígado y placenta. Su nombre científico es beta-aminoetilimidazol.

7. Síntesis, almacenamiento y liberación Se sintetiza localmente a partir del aminoácido L-Histidina por descarboxilacion por medio de la enzima L-histidina-descarboxilasa. Se degrada por oxidación y metilación. Es inactiva por vía oral porque el hígado la degrada por completo. La histamina se almacenan de manera inactiva en vesículas dentro de los mastocitos o basófilos . Los mastocitos abundan en tejidos expuestos a lesiones .

8. Síntesis, almacenamiento y liberación Actúa como un neurotransmisor porque no se almacena, y funciona para el control de temperatura , neuroendocrino , cardiovascular , dormir , despertar , peso corporal , sed , apetito , secreción de ADH y dolor . Fuera del encéfalo, la histamina se libera y almacena en las células similares a las enterocromafines ( ECL ), localizadas en el fundus del estomago. Estas liberan histamina que permite la secreción de acido gástrico ( HCL) del estomago activando las células parietales de la mucosa gastrointestinal.

9. Mecanismo de liberación La histamina almacenada en los mastocitos puede liberarse de dos formas: Liberación Inmunitaria : Es el principal mecanismo de la liberación de histamina por mastocitos y basófilos. Se produce de la siguiente manera: Fase efectora: Mastocitos se sensibilizan por las IgE en sus superficies celulares. Se desgranulan explosivamente por exposición al antígeno apropiada Se necesita energía y calcio

10. Mecanismos de liberación Por medio de la degranulación se libera: Histamina y ATP Quininas Leucotrienos Prostaglandinas Factor plaquetario Estas sustancias también activan al sistema de complemento que libera aun mas histamina de los basófilos. La histamina media reacciones alérgicas inmediatas de hipersensibilidad tipo 1 como la rinitis y la urticaria.

11. Mecanismos de liberación Liberación química y mecánica : La lesión mecánica de los mastocitos causa desgranulación y liberación de histamina. Las aminas como la morfina y la tubocurarina desplazan el almacenamiento de histamina desde los mastocitos, no necesitan energía , desgranulacion ni lesión histica. El compuesto 48/80 experimental libera histamina por desgranulacion exocitotica dependiente de energía y calcio.

12. Mecanismos de liberación Liberación por fármacos, péptidos, venenos y otros agentes: A los pocos segundos de una infección intravenosa de un liberador de histamina sus efectos son: Una sensación ardosa y pruriginosa; dicho efecto, más intenso en las palmas de las manos y en la cara, el cuero cabelludo y las orejas. Es seguido a muy breve una sensación de calor intenso. La piel enrojece y el rubor se disemina pronto hacia el tronco. Cefalea Al cabo de unos minutos, la presión arterial se normaliza y en la piel aparece casi siempre grupos de ronchas (pápulas) Con frecuencia hay cólicos, náusea, hipersecreción de ácido y broncoespasmo moderado

13. Receptores de histamina Antagonista Clorfeniramina Raniditina Tioperamina Tioperamina

14. Acciones farmaco-lógicas

15. Acciones farmacológicas Reacción triple de Lewis: Zona de rubor local en el lugar de inyección (consecuencia del efecto vasodilatador directo de la histamina) Hiperemia más intensa o ‘’eritema’’ reflejo axónico Una roncha o pápula–1 a 2 min (refleja la capacidad de histamina para intensificarla permeabilidad capilar) .

16. Papeles fisiopatológicos de la histamina Secreción gástrica de HCl: La produce activando la bomba de protones H+ K+ ATPasa a través de los receptores H2. Fenómenos alérgicos : la histamina interviene decisivamente en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y alérgica. Sus efectos en el músculo liso de bronquios y vasos sanguíneos explican muchos de los síntomas de la reacción alérgica. Contribuye a la urticaria, angioedema, broncoconstricción y shock anafiláctico. Inflamación : La histamina es considerada mediador de la vasodilatación producida En la inflamación. Cefalea : está involucrada en ciertas cefaleas vasculares.

17. Inhibición de la histamina Antagonistas fisiológicos : Para inhibir a los mastocitos se puede usar adrenalina u otros fármacos similares que actúan por medio de los receptores adrenérgicos B2 en el musculo liso e incrementan el nivel de AMPc, que inhibe la desgranulacion. Inhibidores de liberación : evitan la desgranulacion por reacción de cadena inmunitaria de antígeno e IgE. Ej: Cremolin y Nedocromil.

18. Antagonistas de receptores Receptores H1 : Son los anti-histaminicos convencionales. Son aminas estables que compiten con la histamina por los receptores. Se clasifican en: De primera generación, poseen efectos sedantes fuertes, mayor capacidad de bloqueo, vida media corta, inhiben reacciones con acetilcolina. (Difenhidramina, Hidroxizina, Mexclizina, Bromofeniramina, etc) De segunda generación, menos sedantes y menos potentes, tienen vida media larga y no afectan la Ach.(Fexofenadina, Loratadina, Cetirizina) Farmacocinética : estos antagonistas se absorben adecuadamente y rápido por el gastro intestinal. Después de ingerirlos en 1 a 2 horas alcanzan concentraciones plasmáticas máximas y suelen durar 4 a 6 horas. Se distribuye en todo el organismo y se metaboliza por el CyP450.

19. Antagonistas de receptores Usos: Enfermedades alérgicas, en el asma y para reducir el prurito. Efectos adversos: Causan sedación, mareo, lasitud, fatiga, incoordinación, visión borrosa, nerviosismo y temblores. Los de segunda generación son menos adversos. Los de primera generación también ciertas aplicaciones antinauseosas y antieméticos. Otros efectos: xerostomía, resequedad de vías respiratorias, efectos anti-parkinsonianos, antiserotoninergicos, anestésicos locales.

20. Antagonistas de receptores Antagonistas de los receptores H2 : se administran principalmente en la ulcera péptica y en otros estados de hipersecreción gástrica. Estos antagonistas disminuyen el ácido gástrico a dosis muy pequeñas y no toxicas. La Burimamida, antagonista H2 inhibe HCL. La ranitidina también antagoniza este receptor para tratar la acidez estomacal. Antagonistas de los receptores H3 : Los agonistas de H3, aminoran la liberación excesiva de catecolaminas en el corazón, ej en isquemia. Los antagonistas de H3 suprimen la ingesta de alimentos, intensifican la locomoción y agravan la ansiedad. Muchos antagonistas de H3 de la primera generación como: impromidina y burimamida, mostraban efectos mixtos porque también eran agonistas del receptor H2. Tripolisat, un agonista inverso de H3 disminuye ciclos de sueño en narcolepsia. Experimentales antagonistas H3: tioperamina , clobenprofit . Antagonista de los receptores H4 : El receptor H4 se ha expresado predominantemente en células de origen hematopoyético(células cebadas, basófilos y eosinófilos)y en menos grado en el intestino.

21. Serotonina (5-HIDROXITRIPTAMINA) Serotonina fue el nombre dado a la sustancia vasoconstrictora presente en el suero de la sangre coagulada y sustancias estimulante de la mucosa intestinal, que se demostró ser la 5-hidroxitriptamina(5-HT). Cerca del 90% del contenido de 5-HT del organismo se encuentra en el intestino y gran parte del resto en las plaquetas y el cerebro. La serotonina es un neurotransmisor central que juega un papel muy importante en el humor, ánimo, temperatura, ansiedad, sueño, dolor, conducta alimentaria, sexual y un control hormonal hipotalámico. Ésta además regula las funciones neuroendócrinas y las funciones cognitivas.

22. La 5-HT es un β- aminoetil-5-hidroxindol. Se sintetiza a partir del aminoácido triptófano (abundante en guineos maduros) y la degrada principalmente la MAO (mono aminooxidasa) y en menor medida una deshidrogenasa. La 5-HT no circula en forma libre en el plasma, sino que es captada activamente por las plaquetas y las terminaciones nerviosas serotoninérgicas. Es inhibida por los antidepresivos tricíclicos. Las plaquetas no sintetizan5-HT sino que la adquieren por captación durante el paso por los vasos sanguíneos intestinales. Síntesis y destrucción

23. Receptores serotoninérgicos

24. Acciones de la 5-ht La 5-HT es un despolarizante potente de las terminaciones nerviosas. Los efectos generales más importantes son: Constituye el reflejo de los quimiorreceptores : produce bradicardia e hipotensión, bradicardia por impulsos vagales del corazón, hipotensión a consecuencia de la bradicardia Constricción potente de las arterias y venas de mayor tamaño, dilatación de las arteriolas de músculo estriado que producen disminución TA: efecto variable y fásico en la presión arterial. Facilita Ach en bronquios, pequeño efecto estimulante en musculo liso bronquiolos. Estimulante potente del músculo liso del tubo digestivo = aumento tono muscular, aumento del peristaltismo y de la secreción intestinal, con la consiguiente diarrea. Inhibición de la secreción gástrica de ácido y pepsina; aumento de la producción de moco: efecto úlcero protector . Activación de las terminaciones nerviosas aferentes :sensación de hormigueo o de pinchazos, dolor. Es Estimulante de neuronas sensitivas de dolor y prurito.

25. Papeles fisiológicos Neurotransmisor cerebral, participa en el sueño, regulación de la temperatura, conducta, estado de ánimo, etc. Regulación del peristaltismo intestinal. Precursora de la melatonina en la glándula pineal: regulación del reloj biológico. Control de la función hormonal de la adenohipófisis. Participa reflejo del vómito, especialmente los producidos por quimioterapia/radioterapia. Migraña: posiblemente involucrada en el inicio de la constricción de los vasos craneales y en la inducción de la inflamación neurógena de la pared vascular. Hemostasia al promover la agregación plaquetaria y la vasoconstricción.

26. Eicosanoides Los eicosanoides son derivados de ácidos grasos poliinsaturados de veinte átomos de carbono y que poseen varios dobles enlaces. Son sustancias fisiológicamente activas cuya función es actuar como potentes reguladores intracelulares participando en gran medida en los procesos inflamatorios en la respuesta inmune. Los eicosanoides, ejercen un efecto intensamente potente, son sumamente rápidos y momentáneos, se producen las membranas de todas las células del organismo ante diversos estímulos y les permiten a la s células comunicarse entre si, y adaptarse ante las diversas condiciones de su medio externo.

27. Síntesis Los eicosanoides son producidos a partir del acido araquidónico, que es un acido graso de 20 carbonos poliinsaturado que contiene 4 doble enlaces no conjugados. Hay dos vías de síntesis de eicosanoides: La vía de la ciclooxigensasa genera eicosanoides de estructura anular como las prostaglandinas (PG), la prostaciclina o tromboxanos (TX). Las prostaglandinas 1 y 2 causan vasodilatación, y la 2 causa dolor. El TXA2 causa vasoconstricción. La vía de la lipoxigenasa , mediante la acción de la fosfolipasa A, metaboliza los fosfolípidos a nivel de la membrana y se obtienen los leucotrienos (B4, C4, D4, E4) que producen broncoespasmos.

28. Inhibición de su síntesis Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), entre ellos la aspirina, inhiben la síntesis de los productos de la vía de la ciclooxigenasa, estos actúan como inhibidores competitivos y reversibles. Sin embargo, los AINES no inhiben la vía de la lipoxigenasa, por lo tanto no inhiben la producción de leucotrienos, sino que incluso pueden aumentarla dado que todo el acido araquidónico se encuentra disponible para ellos. Los glucocorticoides inhiben la fosfolipasa A2, de este modo se inhibe la síntesis de las prostaglandinas y leucotrienos, por lo que estos se usan como antiinflamatorios.

29. Péptidos vasoactivos Vasoconstrictores Vasodilatadores

30. Angiotensina

31. Factores que controlan su secreción

32. Inhibición del SRAA Fármacos que antagonizan la secreción de renina Clonidina y el propanolol. La primera inhibe la secreción de renina al disminuir la actividad de nervios simpáticos en los riñones. El propanolol antagoniza los adrenoreceptores β intrarrenales y extrarrenales que participan en el control de la secreción de renina.

33. Inhibición del SRAA Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina Captopril y el enalapril. Estos disminuyen la resistencia vascular sistémica sin acelerar la frecuencia cardiaca y estimulan la natriuresis. Inhiben la degradación de otras sustancias como la bradicinina y la sustancia P.

34. Inhibición del SRAA Antagonistas del receptor de angiotensina Saralasina, agonista parcial. Este disminuye la presión arterial en sujetos hipertensos pero puede desencadenar respuestas presoras cuando hay [AG II] pequeñas. Dentro de los antagonistas no péptidos del receptor de AG II se encuentran: losartán, valsartán, eprosartán, irbesartán, candesartán, olmesartán y telmisartán. Son antagonistas competitivos activos de los receptores AT 1

35. Inhibición del SRAA Inhibidores de la renina El aliskiren disminuye la actividad de la renina plasmática y las concentraciones de AG I y II y aldosterona.

36. Endotelina

37. Biosíntesis, estructura y eliminación Tres isoformas: ET-1, ET-2, ET-3 Propéptido  péptido maduro por acción de enzima convertidora de endotelina. Cada endotelina es un péptido de 21 aminoácidos con dos enlaces disulfuro.

38. Biosíntesis, estructura y eliminación Distribución amplia (predomina ET-1) Endotelio vascular, neuronas, astrocitos en SNC, endometrio, mesangio renal, células de Sertoli, epitelio mamario ET-2: riñones e intestinos ET-3: encéfalo + tubo digestivo, pulmones y riñones Actúan en forma local (paracrino/autocrino)

39. Biosíntesis, estructura y eliminación Expresión aumentada del gen ET-1: TGF- β , IL-1, ATII, vasopresina Inhibida: NO, prostaciclina, PNA Eliminación: degradación enzimática por NEP 24.11 y eliminación por el receptor ETB

40. Acciones Constricción de lechos vasculares Administración EV: inicialmente disminuye presión arterial y luego incrementa de manera duradera Inótropos (+) [Fuerza de contracción muscular] Cronotrópos (+) [Frecuencia de contracción muscular] Vasoconstricción coronaria Vasoconstricción en los riñones Aparato respiratorio: contracción del músculo liso Intensifican secreción de renina, aldosterona, vasopresina y péptido natriurético auricular (PNA)

41. Receptores ET A ( Endothelin Receptor Type A ) [ Gran afinidad por ET-1 Poca afinidad por ET-3 Células de músculo liso = vasoconstricción ET B ( Endothelin Receptor Type B) [supresor transitorio inicial ] Afinidad igual por ET-1 y ET-3 Células del endotelio vascular (median liberación de PGI 2 y NO) Algunas células de músculo liso Dominio transmembrana séptuple acoplados a proteínas G

42. Generación de Endotelina-1 (ET-1) en el endotelio vascular, y sus efectos directos e indirectos en las células de musculo liso mediado por receptores ET A y ET B .

43. Inhibidores de la síntesis y la acción de endotelina Antagonistas de receptores Forma selectiva Antagonistas no selectivos Fármacos que inactiven ECE Bosentán Antagonista de receptores no selectivos Bloquea tanto respuesta depresora transitoria inicial (ETB) y la presora duradera (ETA ) Sitaxentán y ambrisentán Antagonistas selectivos de ETA

44. Efectos de sus antagonistas La administración causa: Vasodilatación Disminución en la presión arterial Se ha dicho que un aumento en ET-1 interviene en Hipertensión, hipertrofia e insuficiencia cardíacas, ateroesclerosis, arteriopatía coronaria e infarto del miocardio, neumopátías (asma e hipertensión pulmonar) y nefropatías Utilidad de antagonistas para las enfermedades mencionadas Contraindicados en el embarazo [Efecto Teratógeno] Bosentán se ha vinculado con hepatotoxicidad letal

45. Sustancia P Familia de péptidos de la taquicinina, que comparten la secuencia Phe-X-Gly-Leu-Met en el extremo carboxilo común. Es un neurotransmisor en SNC (en fibras sensoriales aferentes, ganglio de raices dorsales y médula espinal) y en el tubo digestivo (transmisor sistema ent érico y hormona local ).

46. Funciones Es un dilatador arteriolar potente y causa hipotensión profunda. Mediada por la liberación de oxido nítrico del endotelio. En cambio, la sustancia P contrae el musculo liso vascular, intestinal y bronquial. Aumenta la secreción de las glándulas salivares y en los riñones causa diuresis y natriuresis.

47. Receptores Las acciones de la sustancia P son mediadas por 3 receptores, los cuales han sido llamados NK 1 , NK 2 y NK 3 . La sustancia P es el ligando preferido del receptor NK 1 , receptor de taquicinina predominante en el encéfalo. Aprepitant  primer antagonista del receptor no péptido NK 1 sintetizado para evitar las náuseas y vómitos inducidos por los quimioterápicos.

48. Cinina

49. PEPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO

50. Fin