Ciclo delos Ácidos Tricarboxilicos.pptx

Ciclo de los ácidos tricarboxilicos

1. Ciclo de los Ácidos Tricarboxilicos Ciclo de Krebs

2. Introducción El Ciclo de los Ácidos Tricarboxilicos (ATC) también es conocido como ciclo de Krebs o ciclo de ácido Cítrico. El  ciclo de Krebs  consta de una serie de reacciones enzimáticas interconectadas que descomponen la glucosa, ácidos grasos, proteínas en dióxido de carbono (CO 2 ), liberando electrones y protones en el proceso. Es una vía común del metabolismo de todos los combustibles localizada en la mitocondria. Extrae electrones del Acetil CoA que se obtiene del catabolismo de: A) Grasas B) Hidratos de Carbono C) Proteínas

3. No emplea O 2 en ninguna reacción pero requiere de un metabolismo oxidativo. E s una ruta metabólica, es decir, una sucesión de reacciones químicas, que forma parte de la respiración celular en todas las células aeróbicas, donde es liberada energía almacenada a través de la oxidación  del acetil CoA en forma de dióxido de carbono y energía química en forma de ATP. Tiene dos funciones: A) Producción de Energía B) Biosíntesis de moléculas El ciclo de Krebs también proporciona precursores para muchas biomoléculas, como ciertos aminoácidos. Por ello se considera una vía anfibólica, es decir, catabólica y anabólica al mismo tiempo.

4. Función 1) La Acetil CoA se oxida en este ciclo para producir Coenzimas reducidas en 4 reacciones redox que ocurren en cada vuelta del ciclo, de las cuales se producen: A) 3 Nicotinamida Adenina Dinucleótido (NADH) B) 1 Flavina Adenina Dinucleótido (FADH 2 ) Estos dinucleótidos aportan energía parala síntesis de ATP por medio del transporte de electrones. C) La GTP (Guanosina Tri fosfato) se produce por la fosforilación a nivel del sustrato y puede llegar a formar ATP

5. D) Casi todo el CO2 es formado por reacciones de descarboxilación por la deshidrogenasa y enzimas del ciclo de ATC . 2) Participa en la síntesis de glucosa a partir de aminoácidos y Lactato durante la inanición y el ayuno ( Gluconeogénesis). 3) Interviene en la conversión de hidratos de carbono en grasa en una comida rica en carbohidratos ( lipogénesis) 4) Es una fuente de aminoácidos no esenciales como aspartato y glutamato que son sintetizados a partir de intermediarios del ciclo de ATC. 5) La succinil CoA ( Intermediario del ciclo de ATC) sirve de precursor de porfirinas (hemo) en todas las células, principalmente medula ósea e hígado.

6. Metabolismo La Acetil CoA tiene tres precursores metabólicos: 1) Carbohidratos : sufren glucólisis para formar Piruvato que es captado por la mitocondria en donde se descarboxila de forma oxidativa para formar Acetil CoA por medio del complejo Piruvato Deshidrogenasa. Piruvato Deshidrogenasa Carbohidratos  Piruvato  Acetil CoA

7. 2) Grasas : Los Triglicéridos se convierten en Glicerol y Ácidos Grasos libres que son transportados a la mitocondria en donde son oxidados a Acetil CoA Triglicéridos -  Glicerol + Ácidos Grasos - Acetil CoA

8. 3) Proteínas : Liberan aminoácidos los cuales son metabolizados a Acetil CoA y sus intermediarios. Proteínas  a.a - Acetil CoA

9. El ciclo de los ATC está localizado en la matriz mitocondrial, esto permite: Utilización de intermediarios idénticos con propósitos diferentes dentro y fuera de la mitocondria. Ej :. Acetil CoA dentro de la mitocondria entra al ciclo de los ATC; fuera en la formación de los ácidos grados y colesterol. Los defectos de las enzimas en el ciclo de los ATC son infrecuentes porque su funcionamiento normal es esencial para mantener la vida ( Cualquier defecto recae en la formación de ATP)

10. Piruvato Carboxilasa El piruvato puede ser convertido en 4 metabolitos diferentes: Piruvato -  Lactato ( Lactato deshidrogenasa) Piruvato  Alanina (Alanina amino transferasa, ALT) Piruvato  Oxalacetato (Piruvato Carboxilasa) Piruvato  Acetil CoA ( Piruvato Deshidrogenasa) . Dependiendo de las circunstancias metabólicas el piruvato puede ser conducido a la Gluconeogénesis, Biosíntesis de Ácidos grasos, ciclo de ATC.

11. El complejo Piruvato Carboxilasa emplea CO 2, coenzima Biotina, ATP para impulsar la reacción de carboxilación. El complejo tiene una necesidad de la Acetil CoA ya que no funciona en su ausencia. Un aumento mitocondrial de Acetil CoA general mas Oxaloacetato. piruvato carboxilasa Lipólisis  Aumento Concentración de Acetil CoA  Oxaloacetato

12. Piruvato Deshidrogenasa Sirve de puente entre carbohidratos y el ciclo de ATC. La piruvato deshidrogenasa en un complejo multienzimático  responsable de la generación de acetil CoA a partir del ácido pirúvico para el ciclo de Krebs .  El ATP, acetil-CoA y NADH  regulan de manera negativa (inhiben) la piruvato deshidrogenasa, mientras que el ADP y el piruvato la activan.

13. Este complejo esta regulado por 2 enzimas: Piruvato deshidrogenasa cinasa Piruvato deshidrogenasa fosfatasa Que actúan a través de una fosforilación/desfosforilación reversible. Para su síntesis se requieren de cuatro vitaminas 1) Tiamina (B1) 2) Acido pantoténico (B5) 3) Riboflavina (B2) 4) Nicotinamida (B3)

14. Se precisan cinco coenzimas para la actividad de la piruvato deshidrogenasa: 1) Tiamina pirofosfato 2) Lipoamida ( acido lipoico unido a una proteína) 3) CoA 4) FAD 5) NAD +

15. Enzimas y Reacciones en el ciclo de ATC El ciclo de los ATC es una secuencia de 8 reacciones para la Oxidación de la Acetil CoA a CO2 y nucleótidos reducidos. 1) Las secuencias comienzan con la condensación de Acetil CoA con Oxaloacetato para formar citrato citrato sintasa Acetil CoA + Oxaloacetato ---  Citrato (C2) (C4) (C6)

16. 2) Aconitasa* Citrato ---  Isocitrato* (C6) (C6) * Trabaja del lado del Oxaloacetato *Reacción de deshidratación e hidratación

17. 3) isocitrato deshidrogenasa* Isocitrato --  Alfa cetoglutarato (C6) (C5) * Descarboxilación oxidativa en donde NAD se convierte en NADH y se libera CO2 Esta enzima se inhibe en el aumento de la concentración de NADH y ATP y se activa el revés, cuando aumenta el NAD y ADP. La inhibición origina acumulación de citrato intramitocondrial que luego se exporta al citosol para la lipogénesis.

18. 4) Alfacetoglutarato deshidrogenasa Alfacetoglutarato --  succinil CoA (C5) (C4) En este punto la producción neta de carbono es cero, es decir: 2 carbonos fueron introducidos como Acetil CoA 2 carbonos fueron liberados como CO2

19. 5) succinil CoA sintetasa Succinil CoA  Succinato + CoA libre La energía libre del enlace tioèster se conserva en la formación de GTP a partir de GDP y fosfato inorgánico (Pi) en una reacción de fosforilación.

20. 6) Succinato deshidrogenasa* Succinato  Fumarato + FAD FADH * Flavoproteína que contiene el grupo protético FAD y se encuentra en la membrana mitocondrial interna

21. 7) Fumarasa* Fumarato --  Malato * agrega agua al doble enlace del fumarato para formar alfa hidroxiácido y L-malato

22. 8) malato deshidrogenasa Malato  Oxaloacetato + NADH Es una reacción de oxidación. En este punto termina el ciclo de los ATC El Oxaloacetato puede reaccionar con otra Acetil CoA y continuar con otro ciclo

23. Clases de Enzimas del ATC Y formación de productos Enzimas: Sintasas/ Sintetasas ( Necesitan ATP): sirven de unión entre dos moléculas Hidratasas : Necesitan H 2 Deshidrogenasas : Eliminan H y forman NADH o FADH 2 Productos: NADH + H (CO 2 ) - NADH +H (CO 2 ) - GTP - FADH 2 - NADH +H

24. Rendimiento Energético Durante el ciclo de los ATC cada molécula de Acetil CoA genera 9 moles de ATP mediante fosforilación oxidativa 3 NADH -  7.5 ATP (2.5 ATP por cada NADH) 1 FADH2 - 1.5 ATP (1.5 ATP por cada FADH) Junto con el GTP sintetizado por medio de la succinil CoA sintetasa cada molécula de Acetil coA se obtienen 10 moléculas de ATP.

25. Reacciones Anapleróticas ( de relleno) Aportan intermediarios al ciclo de ATC diferentes a la Acetil CoA para mantener su actividad 1. Piruvato carboxilasa : convierte el piruvato a Oxaloacetato que es necesario para iniciar el ciclo 2. Enzima Málica : en el citoplasma convierte el piruvato a malato que puede entrar a la mitocondria como sustrato 3. El Aspartato : es un precursor del Oxaloacetato por medio de reacciones de transaminación. 4. Glutamato Deshidrogenasa : Convierte el glutamato en alfa ceto glutarato 5. Algunos a.a . glucogénicos pueden servir como fuente de piruvato

26. Cataplerosis y Anaplerosis La eliminación de intermediarios del TCA para mantener los requisitos de biosíntesis específicos de cada tejidos se conoce como Cataplerosis . Las reacciones de Anaplerosis ( rellenos) aportan al ciclo de los TCA intermediarios distintos de la Acetil CoA para mantener la actividad del ciclo.

27. Regulación del Ciclo de los TCA El ciclo de los TCA tiene varios niveles de control: La actividad del ciclo depende de la disponibilidad de NAD para las reacciones de las deshidrogenasas. El aporte de Acetil CoA procedente de la glucosa, lactato y alanina. El NADH, La acetil CoA y ATP activan la inhibición del complejo enzimático. Po0r el contrario , cuando la concentración de estos tres es baja, el complejo enzimático se activa. El metabolismo graso activo durante el ayuno hace que aumente el NADH y la Acetil CoA en la mitocondria, lo que bloquea la piruvato deshidrogenasa e inhibe la utilización de hidratos de carbono los cuales se covierten en ácidos grasos.

28. Deficiencia de enzimas en el ciclo de los TCA Las mutaciones de las enzimas del TCA son características de algunos subtipos de cáncer. Succinato deshidrogenasa: Feocromocitomas ( tumor en la glándula suprarrenal) y Paragangliomas (tumor que se forma cerca de ciertos vasos sanguíneos y nervios que están afuera de las glándulas suprarrenales) Fumarato deshidrogenasa: tumores renales, uterinos y cutáneos Isocitrato deshidrogenasa: Gliomas ( multiplicación de células en el cerebro o medula espinal)