Ácido tranexámico en grandes hemorragias - Estudio CRASH-2

1. Effects of tranexamic acid on death, vascular
occlusive events, and blood transfusion in
trauma patients with significant haemorrhage
(CRASH-2)
a randomised, placebo-controlled trial
www.TheLancet.com Vol 376 July 3, 2010
Luis Jiménez – residente de 4º año – [email protected]
http://www.crash2.lshtm.ac.uk/

2. Hemorragias, entre las principales causas de muerte a nivel mundial

Heridas por tráfico, 3ª causa de muerte a nivel mundial en 2020

Países menos desarrollados


FIBRINOLISIS
Rotura de los
coágulos
Trauma
Cirugía
HIPER
FIBRINOLISIS

3. INDICACIONES
2,3
: FUERA DE FICHA TÉCNICA
-[HEMORRAGIA]: tratamiento de hemorragia asociada a hiperfibrinolisis.
Tratamiento y profilaxis de hemorragia postquirúrgica:
urología (ej: próstata, vejiga urinaria, hematurias)
ginecología (ej:menorragia)
obstetricia (ej: placenta previa y hemorragia posparto)
cirugía cardiaca
gastroenterología
odontoestomatología
hemorragia subaracnoidea.

Hemorragias intensas inducidas por un trombolítico.

- [ANGIOEDEMA HEREDITARIO].
B02AA: Antifibrinolíticos: aminoácidos

Presentaciones disponibles:
-500 mg 30 comprimidos
-500 mg 6 ampollas
2
BOT Plus. Base de Datos del Medicamento. CGCOF. Última actualización: 14/07/2010
3
Ficha Técnica Amchafibrin®. AEMPS

4. CONTRAINDICACIONES
2,3


•Hipersensibilidad conocida al ácido tranexámico
•Embarazo
•Lactancia
•Estado de Coagulación Intravascular Diseminado (CID)

PRECAUCIONES

•Hematuria masiva (riesgo de obstrucción uretral)
•Insuficiencia renal (>5,65 mg/dL Cr sérica)
•Tendencia protrombótica pronunciada conocida
(trastornos pretrombóticos hereditarios: déficit de ATIII, proteína C y S;
homocistinuria, liberación defectuosa o disminución del activador del
plasminógeno; displasmingenemia y disfibrinogenemia)
2
BOT Plus. Base de Datos del Medicamento. CGCOF. Última actualización: 14/07/2010
3
Ficha Técnica Amchafibrin®. AEMPS

5. Modos de utilización
4,5
:

Vías: IM: si
IV Directa: Si, a velocidad máxima 1mL/min
IV Intermitente: Si, diluir ampolla en 250-500 mL
IV Continua: NO
Epidural: NO

Compatible con Suero Fisiológico y Suero Glucosado 5%

NO administrar por la misma línea que por donde se administren los hemoderivados
5

4
Guía de administración de medicamentos. Hospital Clinic de Barcelona.
5
Informe Comisión de Farmacia y Terapéutica. H.U. Virgen del Rocío. Junio 2010

6. DATOS DE UTILIZACIÓN EN EL HOSPITAL

463 consumo medio mensual P.V.C: 0,294 €/vial
5556 viales/año aproximado Coste anual (2009): 1349,01€

PRINCIPALES SERVICIOS

MEDICINA INTERNA
CIRUGÍA GENERAL «B», LAPAROSCOPICA, TORÁCICA
DIGESTIVO
UROLOGÍA
NEUMOLOGÍA
ONCOLOGÍA
ORL

7. FARMACOCINÉTICA

Modelo bicompartimental
Alcanza rápidamente la Cmax, desaparece a la 6 hora
t1/2 eliminación: 3 horas aprox.

Amplia distribución tisular, escasa unión a proteínas plasmáticas
Lenta liberación a compartimentos celulares. Vd: 33% de la masa corporal

Pasa a placenta y leche materna  NO USO EN EMBARAZO/LACTANCIA

Eliminación vía renal, forma inalterada.
90% de la dosis total administrada se elimina en las 12h tras
administración


Posología en INSUFICIENCIA RENAL:
Insuficiencia renal:

Cr sérica: 1,35 y 2,82 mg/L: 10 mg/kg 2 veces al día
Cr sérica entre 2,82 y 5,65 mg/L: 10 mg/kg 1 vez al día (cada 24 horas)
Cr sérica superior a 5,65 mg/L: 10 mg/kg cada 2 días (cada 48 horas).

8. Revisión sistemática, 53 ensayos
3836 participantes, Cirugía electiva
↓1/3 número de TRANSFUSIONES NECESARIAS RECIBIDAS
sin reducción significativa de la mortalidad
Introducción
¿¿ Supuesta similitud en pacientes traumatológicos ??

9. Introducción

10. Métodos
CRASH-2 , Ensayo clínico controlado con placebo

-variables:

MUERTE
EVENTOS VASCULARES OCLUSIVOS
RECIBIR TRANSFUSIONES SANGUÍNEAS


-pacientes: ADULTOS, TRAUMATOLÓGICOS

• Hemorragia significativa


• Considerados en riesgo



• <8 horas desde que se produce la lesión

PS <90 mmHg,
FC >110 lat/min;
o ambos

11. Métodos

13. Enmascaramiento y randomización

Aleatorización a nivel local, electrónicamente, sistema telefónico
Placebo y ampollas de medicamento indiferenciables

14. Procedimientos
Dosis de carga 1000 mg ACIDO TRANÉXAMICO en 10 minutos
IV directo
Perfusión 1000 mg ACIDO TRANÉXAMICO, en SF, en 8 horas

15. Medida de los resultados:

Variable principal: MUERTE EN <4 SEMANAS TRAS LA LESIÓN

categorías:
•sangrado
•oclusión vascular
•fallo multiorgánico
•lesión craneal

Variables secundarias:
•eventos vasculares oclusivos (IAM, ictus, embolismo pulmonar, TVP)
•IQ (neurocirugía, CTO, C. abdominal, c.pélvica)
•recepción de TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA
•Nro. Unidades de TRANSFUSIÓN recibidas


SOLO SE RECOGEN LAS RAMs RELEVANTES
Periodo de seguimiento: hasta 28 días tras la randomización
Datos recogidos vía electrónica en el centro coordinador

16. Análisis estadístico
Estudio piloto, riesgo de muerte


20.000 pacientes


Análisis por INTENCIÓN DE TRATAR (ITT)

17. Resultados
Pérdidas: 3 pacientes en estudio piloto. Retiran su consentimiento

No se produjeron RAMs de gravedad, serios o inesperados

18. Ensayo CRASH-2
Referencia: The Lance Online 15 junio 2010
-Nº de pacientes: 20.211
-Diseño: Randomizado, doble ciego, multicéntrico frente a placebo
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control:
Grupo activo, Acido tranexámico 1g en infusión de 10 minutos + 1g en infusión de 8 horas.
Grupo control, Placebo.
-Criterios de inclusión:
Pacientes en los que el clínico dudaba en ponerles o no ácido tranexámico o dudaba en si tenían contraindicación a tranexámico. Los
pacientes con indicación o contraindicación clara fueron excluidos por motivos éticos.
-Tipo de análisis: Por intención de tratar.
Resultados
Variable evaluada en el estudio Tranexámico
N = 10.093
Placebo
N =10.114
DifAR (%)
IC 95%
p NNT
(IC 95%)
Principal
Muerte por cualquier causa
(intrahospitalaria hasta las 4 semanas
del trauma)
14.5% 16.0% 1.5%
(0.5% –2.5%)
0.0035 68
(40-200)
Muerte por sangrado
(intrahospitalaria hasta las 4 semanas
del trauma)
4.9% 5.7% 0.8
(0.2%-1.5%)
0.0077 119
(67-500)
Muerte por evento trombótico
(incluye IAM, ictus y TEP)
0.3% 0.5% 0.1%
(0-0.3%)
n.s.
Pacientes transfundidos 50.4% 51.3% 0.9% n.s.
Pacientes sometidos a cirugía 47.9% 48% 0.1% n.s.
Otros resultados o datos no mostrados
No hubo diferencias en la mortalidad por otras causas diferentes al sangrado.
En el análisis de subgrupos no hubo diferencias significativas para ninguno de los siguientes: Glasgow inicial, presión arterial sistólica inicial,
tipo de trauma y tiempo desde la randomización.
Problemas del ensayo
Los criterios de inclusión de pacientes son un tanto subjetivos pues dependen de la opinión del clínico. Por otro lado, el haber usado este
criterio subjetivo da una gran validez externa al ensayo
No se dan datos sobre otros tratamientos con hemoderivados.

19. Discusión
Fortalezas:

Aleatorización, estudio «ciego»

Grupos bien balanceados

Análisis por INTENCIÓN DE TRATAR (ITT)

Variable primaria:
REDUCCIÓN significativa en MORTALIDAD por CUALQUIER CAUSA
sin riesgo aparente de eventos vasculares oclusivos

Diagnóstico de hemorragia por trauma es difícil
↓capacidad del ensayo para mostrar efectos del AT

20. Debilidades

Posible infra-documentación de eventos vasculares oclusivos

¿¿Cómo se logra el efecto ??
¿¿ ↓ fibrinólisis  ↓ muerte??

AT tiene efecto temprano… 4 horas
No se «midió» el efecto anti-fibrinolítico
¿descartamos otros mecanismos?

Difícil valorar las pérdidas de sangre, y el número de transfusiones
recibidas

Decisión de transfusiones es más temprana que el fin de perfusión de AT
los pacientes tienen mayor probabilidad de recibir transfusiones

Discusión

21. Coste Eficacia Incremental (CEI)
VARIABLE evaluada Comparadores
NNT
(IC 95%)
Coste incremental
(A-B)
§

CEI
(IC95%)
Muerte por cualquier causa
(intrahospitalaria hasta las 4
semanas del trauma)
Tranexámico //
placebo
68
(40-200)
81.6€
(48 – 240)
Discusión

22. Dosis inicial TEMPRANA
Mayor % de muertes ocurre TRAS el PRIMER día

Se elige un régimen seguro, que NO CONTINUA tras el primer día
(cuando hay mayor probabilidad de eventos vasculares oclusivos)

NO hay ∆ de EVENTOS VASCULARES OCLUSIVOS  REGIMEN SEGURO

Dosis  basada en USO QUIRÚRGICO
D carga= 2,5 – 100 mg/Kg
D mantenimiento= 0,25 mg/Kg/h – 4 mg/Kg/h
durante 1-12 horas

Dosis suficientes para LOGRAR FIBRINOLISIS (en Cirugía Cardíaca)
Dcarga= 10mg/Kg
Dmantenimiento= 1mg/Kg/h

Dosis elegida EFICAZ en > 100 Kg y SEGURA en < 50 Kg

NECESARIOS ENSAYOS FASE II para DOSIFICAR EN ESTA POSIBLE INDICACIÓN
Discusión

23. Discusión

↓ RIESGO de MUERTE

¿Posible uso en otras situaciones clínicas?
¿hemorragia intracraneal? NECESARIOS MÁS ESTUDIOS


OTRAS APLICACIONES POSIBLES

Hemorragia post-parto
ensayos disponibles muy pobres

¿INCLUSION EN LISTA DE MEDICAMENTOS ESENCIALES O.M.S?

¿oseltamivir? ¿estavudina? ¿efavirenz+emtricitabina+tenofovir?

24. ¡Gracias!

25. Bibliografía consultada
1.Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with
significant haemorrhage (CRASH-2) a randomised, placebo-controlled trial. www.TheLancet.com Vol 376 July 3,
2010 http://www.crash2.lshtm.ac.uk/
2.BOT Plus. Base de Datos del Medicamento. CGCOF. Última actualización: 14/07/2010
3.Ficha técnica Amchafibrin. AEMPS. (Consultada Octubre 2010)
4.Guía de administración de medicamentos. Hospital Clinic de Barcelona.
5.Informe Comisión de Farmacia y Terapéutica. H.U. Virgen del Rocio. Junio 2010