Citogenética clínica

GENETICA CLINICA HERENCIA CROMOSOMICA

1. CITOGENÉTICA CLÍNICA GENÉTICA

2. Citogenética clínica El estudio de los cromosomas, su estructura y herencia, aplicado a la práctica de la genética médica. Fue la primera de las ciencias en ofrecer una perspectiva de la genética médica basada en el genoma completo .

3. Aplicaciones Trastornos cromosómicos Problemas reproductivos Malformaciones congénitas y retraso mental, patogenia de enfermedades Presentes en 1% de los nacidos vivos, 2% mujeres mayores de 35 años, mitad de los abortos espontáneos

4. INTRODUCCIÓN A LA CITOGENÉTICA Análisis cromosómico sistemático Células en crecimiento y división en cultivo Muestra de sangre periférica y heparina Cultivo tisular Estimula división Metafase Solución hipnótica para liberar cromosomas Fijan Tiñen Listo para su análisis

5. INDICACIONES CLÍNICAS PARA EL ANÁLISIS CROMOSÓMICO Procedimiento diagnóstico sistemático para: Evaluación de fenotipos Crecimiento y desarrollo tempranos Problemas de fertilidad Antecedentes familiares Tumores asociados a anomalías cromosómicas, dx y pronóstico. Embarazo de mujer en edad avanzada : 30-35 años.

6. INDICACIONES CLÍNICAS PARA EL ANÁLISIS CROMOSÓMICO El análisis molecular del genoma se puede llevar a cabo sobre cualquier material clínico apropiado , siempre y cuando sea posible obtener ADN de buena calidad para este objetivo. No es necesario que las células estén en división, por lo que es posible realizar pruebas sobre muestras de tejidos, sangre periférica, etc.

7. Identificación de los cromosomas Se pueden identificar fácilmente mediante diversas técnicas de tinción: Bandas G – Giemsa , oscuras y claras Bandas Q – bandas G en fluorescencia Bandas R – invertidas

8. Identificación de los cromosomas El patrón de bandas de cada cromosomas se numera en cada brazo desde el centrómero hacia el telómero . Permite descripción precisa y sin ambigüedad de la localización de cualquier banda concreta, las secuencias de ADN y los genes .

9. Identificación de los cromosomas Posición del centrómero Metacéntricos Submetacéntricos Acrocéntricos Telocéntrico Satélites

10. HIBRIDACIÓN FLUORESCENTE IN SITU Examinar presencia o ausencia de determinada secuencia de ADN , región cromosómica, su número y organización. Utiliza sondas específicas de ADN, con la que identifica reordenamientos o # anómalo de cromosomas. Uso conjunto con fluorocromos Permite análisis detallado de un cariotipo

11. ANÁLISIS CROMOSÓMICO Y GENÓMICO MEDIANTE MICROMATRICES Hibridación genómica comparativa Contiene genoma completo o serie de fragmentos Determinan # relativo de copias de secuencias de ADN, más no alteraciones en su posición Diferencias entre las copias

12. ANOMALÍAS EN EL NÚMERO DE CROMOSOMAS

13. Triploidía (3n): 1-3% Nacidos vivos (Mosaico). Sobrevivencia de los embriones al final del primer trimestre. Dispermia . Divisiones meióticas óvulo o espermatozoide haploides. Expresión fenotípica: De la fuente del conjunto cromosómico extra. PaternoAnomalías de la placenta  Molas Hidatiformes parciales. MaternoAborto precoz.

14. Tetraploidía (4n): P uede aparecer en la primera división celular que sigue a la fecundación. L a separación de los cromosomas no va seguida de la división del citoplasma  embrión tetraploide . Después de la primera división celular: L ínea diploide normal y una línea tetraploide (individuo mosaico). 46,XX/92 XXXX ó 46,XY/92 XXYY

15. ANEUPLOIDÍA

16. Síndrome de Patau ( Trisomía 13)

17. Error durante meiosis I: Gametos  Contienen un representante del cromosoma paterno y materno o carecen por completo de uno. Error durante meiosis II: Gameto con cromosoma extra  Ambas copias del cromosoma paterno o ambas del materno.

18. ANOMALÍAS DE LA ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS

19. DELECIONES:

20. DUPLICACIÓN

21. Cromosomas marcadores y en anillo

22. Cromosomas marcadores y en anillo Carecen de secuencias teloméricas identificables  Cromosomas en anillo. Se forman cuando un cromosoma sufre 2 roturas y los extremos se unen. Si el anillo contiene centrómero  Mitóticamente estable.

23. ISOCROMOSOMAS:

24. CROMOSOMAS DICÉNTRICOS:

25. REORDENAMIENTO EQUILIBRADO:

26. INVERSIONES Un cromosoma sufre una rotura y se reconstituye con el segmento entre las roturas invertido. Paracéntricas : No incluyen el centrómero . Roturas en el mismo brazo. Cromosomas acéntricos o dicéntricos Descendencia no viable. Pericéntricas : Incluyen el centrómero . Una rotura en cada brazo. Gametos desequilibrados con duplicación y ausencia de segmentos de cromosoma.

27. No causa fenotipo anormal porque es un reordenamiento equilibrado. Importancia médica: Un portador tiene riesgo de producir gametos anormales que originan descendientes anormales  Formación de un asa cromosómica cuando los cromosomas de aparean durante la meiosis I.

28. TRASLOCACIONES

29. Consisten en un intercambio de segmentos entre 2 cromosomas generalmente no homólogos Reciprocas Robertsonianas

30. Traslocaciones reciprocas Reordenamiento producido como consecuencia de rotura de cromosomas no homólogos Con intercambio reciproco de los segmentos desprendidos Solo hay 2 cromosomas implicados El numero de cromosomas no cambia Relativamente frecuentes 1 de c/600 RN

31. Mas comunes en individuos con retraso mental y atendidos en centros para enfermos cronicos Se asocia a un elevado riesgo de gametos desequilibrados y progenie anormal Dx prenatal o en cariotipo de los progenitores de un niño anormal con una traslocacion desequilibrada

32. Traslocaciones equilibradas Mas frecuentes en las parejas q han tenido 2 o mas abortos espontáneos y en varones infértiles Cuando los cromosomas de un portador con traslocacion reciproca equilibrada se aparean en meiosis se forma un cuatrivalente

33. En anafase los cromosomas en gral se segregan de una de las sig maneras Segregación alternante: segregación meiotica usual, produce gametos con el complemento cromosómico normal o 2 recíprocos *Adyacente 1: centromeros homólogos va a diferentes células hijas *Adyacente 2: centromeros homólogos va a la misma célula hija Producen gametos desequilibrados

34. Los cromosomas de traslocaciones equilibradas pueden segregar en 3:1 Produce gametos con 22 y 24 cromosomas Se observa dependiendo de los cromosomas y de la longitud de los segmentos implicados

35. Traslocaciones Robertsonianas Implica 2 cromosomas acrocentricos que se fusionan cerca de sus regiones centromericas y pierden los brazos cortos El cariotipo equilibrado resultante tiene 45 cromosomas con el cromosoma traslocado Brazos largos de 2 cromosomas

36. Como los brazos cortos de los 5 pares de cromosomas acrocentricos tienen múltiples copias de RNA ribosómico la perdida d los 2 brazos cortos no es perjudicial Pueden ser Monometricas Seudodicentricas Dependiendo de la localizacion del punto de rotura en c/cromosoma acrocentrico

37. Combinaciones de cromosomas acrocentricos frecuentes en las traslocaciones 13q14q, 14q21q A pesar de que un portador sea fenotipicamente normal existe el riesgo de que produzca gametos desequilibrados y por lo tanto que tenga descendencia anormal Las mujeres portadores muestran un mayor riesgo de transmitir la traslocacion

38. Los portadores de una traslocacion Robertsoniana que implique el cromosoma 21 ya tienen riesgo de tener un hijo con Sx de Down por traslocacion

39. INSERCIONES Es un tipo de traslocacion no reciproca que ocurre cuando un segmento desprendido en un cromosoma se inserta en otro cromosoma en su orientación usual o invertido Son relativamente raras porque necesitan 3 roturas cromosomicas

40. La segregación anormal en un portador de inserción puede producir descendencia con duplicación o deleción del segmento insertado, así como descendencia normal o portadores equilibrados

41. mosaicismo

42. es una alteración genética en la que, en un mismo individuo, coexisten dos o más poblaciones de células con distinto genotipo, supuestamente originadas a partir de un mismo cigoto. Puede ser: Numerico Estructural Se detecta a traves de cariotipado convencional

43. Entre las causas frecuentes están la no disyunción en una división mitótica poscigótica temprana se transmitirá a las células descendientes, pero no a las restantes. Esto origina las dos poblaciones de células distintas Un cigoto con cromosoma 21 adicional puede perder este cromosoma extra en una division mitotica y continuar desarrollandose como un mosaico 46/47 , +21

44. Los efectos de mosaicismos sobre el desarrollo prenatal varian dependiendo del momento de la no disyuncion de la naturaleza de la anomalia cromosomica de las proporciones de los diferentes complementos cromosomicos y de los tejidos afectados

45. Enfermedades asociadas Síndrome de Down con mosaicismo : Algunas de las células del individuo presentan trisomía en el cromosoma 21 y otras son normales. Síndrome de Turner con mosaicismo Síndrome de Klinefelter con mosaicismo : También llamado 46/47 mosaico de XY/XXY. Algunas de las células del paciente contienen los cromosomas de XY, y algunas contienen los cromosomas de XXY. La anotación de 46/47 indica que las células de XY tienen el número normal de 46 cromosomas totales, y las células de XXY tienen 47 cromosomas totales. Síndrome del triple X con mosaicismo

46. INCIDENCIA DE LAS ANOMALIAS CROMOSOMICAS

47. Estan presentes en al menos 10% de los espermatozoides 25% de los ovulos maduros El 50% de los abortos espontaneos presentan una anomalia cromosomica Incidencia de anomalias en embriones normales 20% Las anomalias cromosomicas osn responsables de la perdida de una proporcion elevada de la totalidad de concepciones humanas

48. La incidencia baja a partir de la concepción Desciende hasta llegar a cifras de 0.5% al 1%

49. Los trastornos mas frecuentes son 3 trisomias autosómicas …21, 18 y 13 4 tipos de aneuploidias de los cromosomas sexuales La triploidia y tetraploidia se observan en un numero reducido de casos sobre todo en abortos espontáneos

50. EFECTOS ORIGINADOS A PARTIR DE LOS PROGENITORES

51. Impronta genomica Proceso normal originado por los cambios de la cromatina que tienen lugar en la celulas germinales de uno de los progenitores, pero no del otro, en localizaciones caracteristicas del genoma Modificacion covalente del DNA a traves de la metilacion de la citocina Formacion de 5 metilcitosina

52. Influye en la expresión de un gen pero no en su secuencia primaria de DNA Supone una forma reversible de activacion génica, pero no una mutación , por lo que constituye un ejemplo de lo que se ha denominado Centro epigenético Tiene lugar durante la gametogenesis antes de la fecundacion y marca ciertos genes como procedentes de la madre o el padre

53. Tras la fecundacion la impronta genomica controla la expresion genica en la region que presenta la impronta en todos o algunos de los tejidos somaticos del embrion Persiste del nacimiento hasta la vida adulta A traves de cientos de divisiones celulares..solo expresa la copia materna o paterna del gen

54. Debe ser reversible: un alelo de origen paterno heredado por un individuo de sexo femenino debe ser convertido en su linea de celulas germinales de manera que este individuo no pueda transmitirlo en forma de impronta materna a su descendencia

55. Un alelo con impronta materna que es heredado por un individuo de sexo masculino debe ser convertido en su linea de celulas germinales de manare que no pueda ser transmitido a su descencia en forma de un alelo con impronta materna Control del proceso de conversion Centro de impronta

56. Sx de Prader Willi Transtorno dimorfico relativamente causado por la obesidad Manos y pies pequeños Estatura corta Hipogonadismo y retraso mental Delecion citogenetica que afecta la parte proximal del brazo largo del cromosoma 15 Solamente en el cromosoma del padre del paciente 15q11 q13

57. Sx de Angelman Aspecto facial peculiar Baja estatura Retraso mental grave Espasticidad Convulsiones Delecion en el cromosoma 15 heredado de la madre Informacion genetica en 15q11 q13

58. MOSAICISMO CONFINADO A LA PLACENTA aparece cuando el cariotipo de la placenta presenta mosaicismo para una determinada anomalía Trisomía El feto no presenta mosaicismo ni anomalía alguna Puede ocasionar un feto o un recién nacido fenotípicamente anormal, a pesar de que su cariotipo euploide A veces las dos copias del cromosoma que aporta la anomalía son del mismo progenitor

59. Interpretación: se centra en que una concepción trisómica no viable puede ser «salvada» en el feto mediante la pérdida de una de las copias del cromosoma implicado en la trisomía Debido al azar, el cromosoma perdido puede ser la única copia aportada por el otro progenitor disomía uniparental en las células restantes