Colitis pseudomembranosa

presentación sobre la colitis pseudomembranosa, no es un tema urológico pero si sobre la complicación del mal uso de antibióticos, una complicación medica común en pacientes en UCIA.

1. COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA Dr. Alfonso Montes de Oca Guzman R2U Hospital Regional de Monterrey - ISSSTE 01/04/17

2. HISTORIA En 1935 Hall y O´Toole aislaron una bacteria Gram positiva, productora de toxinas de las heces de neonatos sanos. La llamaron Bacillus difficilis por las dificultades para su aislamiento y cultivo. En 1977 una toxina se propuso como causante de ileocolitis inducida por clindamicina En 1978 se asociaron las toxinas de este organismo a colitis pseudomembranosa inducida por antibióticos. Kelly C P MD and LaMont T MD. Clostridium difficile- More Difficult than Ever. N Eng J Med 2008;359:1932-40 Aslam S MD and Musher D MD. An Update on Diagnosis, Treatment and Prevention of Clostridium difficile-Associated Disease. Gastroenterol Clin N Am 2006; 315-335

3. EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de infección por C diff ha ido en incremento significativo en los últimos 15 años, de forma internacional. Principal causa de diarrea asociada a AB, responsable del 15 a 25% de los episodios A principios de los 90s se reportaban 30-40 casos por 100,000 habs… para el 2005 hasta 84 por 100,000 habs. Mortalidad de hasta 17% Transmisión fecal-oral, persona a persona, fómite-paciente Colonización en todas las edades 84.4% de los neonatos e infantes 3-5% adultos sanos… algunos de 5-15% 10-30% adultos hospitalizados 57% residentes de institutos de cuidados de salud de largo plazo Robin B McFee MD and George G Abdelsayed MD. Clostridium Difficile. Dis Mon 2009;55:439-470 ACG Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium difficile Infections. Am J Gastroenterol 2013;108: 478-498.

4. Kelly C P MD and LaMont T MD. Clostridium difficile- More Difficult than Ever. N Eng J Med 2008;359:1932-40

5. EPIDEMIOLOGÍA INTRAHOSPITALARIA Transmisión: horizontal por superficies contaminadas. Las superficies ambientales, mesas, asientos de baño, manos, estetoscopios, fuentes de infección. El C diff se cultiva hasta en el 59% de los trabajadores de salud en contacto con pacientes portadores. Se excretan hasta 10 (9) organismos por gramo de heces líquidas Sleissenger and Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease. 9 th ed. Chapter 108. Pag 1891 1902

6. FACTORES DE RIESGO Principal factor de riesgo: antibioticoterapia + exposición a CD Otros factores de riesgo: Edad avanzada (mayor a 65 años) Enfermedad crítica, avanzada Uso de IBPs o Bloqueadores H2 (Adq comunidad, Intrahosp, rel dosis, recurrencia) Uso de 3 ó más antibióticos Falla renal Estancia prolongada Albúmina sérica menor a 3g/dl Uso de SNG Procedimientos gastrointestinales. Robin B McFee MD and George G Abdelsayed MD. Clostridium Difficile. Dis Mon 2009;55:439-470 Linsky A, Gupta K, Lawler EV, Fonda JR, Hermos JA Proton pump inhibitors and risk for recurrent Clostridium difficile infection. Arch Intern Med . 2010;170(9):772. Dial S, Delaney JA, Barkun AN, Suissa S. Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease. JAMA. 2005;294(23):2989. Howell MD, Novack V, Grgurich P, Soulliard D, Novack L, Pencina M, Talmor D. Iatrogenic gastric acid suppression and the risk of nosocomial Clostridium difficile infection. Arch Intern Med. 2010;170(9):784

7. Howell MD, Novack V, Grgurich P, Soulliard D, Novack L, Pencina M, Talmor D. Iatrogenic gastric acid suppression and the risk of nosocomial Clostridium difficile infection. Arch Intern Med. 2010;170(9):784

8. Sleissenger and Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease. 9 th ed. Chapter 108. Pag 1891 1902

9. MICROBIOLOGÍA Clostridium difficile Bacteria anaerobia estricta, Gram positiva, Formadora de esporas Mide 2 a 17 micras Existe en 2 formas: Vegetativa, altamente sensible al oxígeno Espora: estable en calor, sobrevive en condiciones adversas (acidez gástrica), resistente a desinfectantes comerciales Robin B McFee MD and George G Abdelsayed MD. Clostridium Difficile. Dis Mon 2009;55:439-470

10. MICROBIOLOGÍA.

11. NUEVAS CEPAS VIRULENTAS Advenimiento de nuevas cepas de mayor virulencia NAP-1 (North America pulsed-field type 1) 2000 Produce 16 veces más toxina A y 23X más toxina B Produce toxina binaria Mut del gen regulador de toxina tcdC Resistencia a fluoroquinolonas Robin B McFee MD and George G Abdelsayed MD. Clostridium Difficile. Dis Mon 2009;55:439-470 Kelly C P MD and LaMont T MD. Clostridium difficile- More Difficult than Ever. N Eng J Med 2008;359:1932-40

12. PATOGENICIDAD CONDICIONES NECESARIAS Alteración de la microflora colónica normal por antibióticos o QT Colonización del intestino grueso Liberación de toxinas A y B Daño colónico subsecuente Sleissenger and Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease. 9 th ed. Chapter 108. Pag 1891 1902

13. PATOGENIA. COLONIZACIÓN Resistencia a la colonización: microflora intestinal C diff es un patógeno colonizador , cuando la flora bacteriana comensal es barrida por el uso de antibióticos. Una vez que entra se reproduce en las criptas intestinales y libera sus toxinas A y B Sleissenger and Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease. 9 th ed. Chapter 108. Pag 1891 1902

14. PATOGENIA. PRODUCCIÓN DE TOXINAS Los genes que codifican las toxinas radican en una región cromosomal de 19.6 kb, el locus de patogenicidad de C diff, que contiene los genes codificadores de la toxina A (tdcA) y B (tdcB) así como un regulador positivo (tcdR o D) y otro negativo (tcdC) El tcdE facilita la liberación de toxinas mediante lisis de la membrana bacteriana Mutaciones en el tcdC se asocian a aumento de virulencia por aumento de la producción de toxinas Sleissenger and Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease. 9 th ed. Chapter 108. Pag 1891 1902 Kelly C P MD and LaMont T MD. Clostridium difficile- More Difficult than Ever. N Eng J Med 2008;359:1932-40

15. Kelly C P MD and LaMont T MD. Clostridium difficile- More Difficult than Ever. N Eng J Med 2008;359:1932-40

16. PATOGENIA Las toxinas A y B son idénticas en un 49% Ambas poseen un dominio enzimático N-terminal que media su efecto tóxico, una región central hidrofóbica que actúa como dominio transmembrana para facilitar la entrada al citoplasma y un dominio C-terminal que media la unión de las toxinas Ambas funcionan como hidrolasas de uridin difosfato-glucosa (UDP-Glc) y Glucosiltransferasas Kelly C P MD and LaMont T MD. Clostridium difficile- More Difficult than Ever. N Eng J Med 2008;359:1932-40

17. PATOGENIA Ambas toxinas activan el factor nuclear kB, proteincinasas mitogenactivadoras (MAP), COX-2 Liberación de citocinas proiinflamatorias (IL1, FNTa, IL-8) La toxina B es 10X más potente para inducir daño colónico in vitro Un 10% producen toxina binaria, su rol es poco claro, actividad enterotóxica in vitro (NAP1) Sleissenger and Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease. 9 th ed. Chapter 108. Pag 1891 1902

18. PATOGENIA. RESPUESTA INMUNE Anticuerpos IgG e IgA contra las toxinas de C diff se encuentran en más del 50% de pacientes sanos Niveles altos de IgG anti- toxina A se asocian a protección La recurrencia de diarrea por C diff se ha asociado a niveles séricos bajos de anticuerpos

19. CUADRO CLÍNICO PRESENTACIONES

20. DEFINICIONES TIPO DE CASO DEFINICIÓN Asociado a cuidados de salud Síntomas aparecen posterior a 3 días del ingreso Asociado a cuidados de salud- inicio en la comunidad Inicio de síntomas en las primeras 4 semanas posterior al alta Asociado a la comunidad Síntomas ocurren en menos de 3 días de ingreso a institución y no ha sido dado de alta en las 12 semanas previas Inicio indeterminado Síntomas ocurren entre 4 y 12 semanas del alta Recurrente Episodio que ocurre 8 semanas posterior al inicio del episodio previo, asumiendo que los síntomas del episodio previo se resolvieron ACG Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium difficile Infections. Am J Gastroenterol 2013;108: 478-498.

21. CUADRO CLÍNICO Los síntomas pueden presentarse algunos días posterior a recibir antibiótico o hasta 2-3 meses. Periodo de incubación menor a una semana con media de presentación de 2 días. La colonización puede ocurrir durante o posterior a la antibioticoterapia. El 96% px recibe el AB en últimos 14 días. Sleissenger and Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease. 9 th ed. Chapter 108. Pag 1891 1902 Robin B McFee MD and George G Abdelsayed MD. Clostridium Difficile. Dis Mon 2009;55:439-470

22. PRESENTACIONES CLÍNICAS I. Portador Asintomático 3 a 5% de adultos, hasta 50% de los neonatos 25-30% de adultos hospitalizados II. Diarrea leve a moderada Forma más común de presentación clínica Diarrea acuosa, leve a moderada, no sanguinolenta Dolor abdominal No enfermedad sistémica ni apariencia tóxica Sigmoidoscopía con anomalías inespecíficas Robin B McFee MD and George G Abdelsayed MD. Clostridium Difficile. Dis Mon 2009;55:439-470

23. PRESENTACIONES CLÍNICAS III. Colitis sin Pseudomembranas Fiebre, ataque al edo general Diarrea voluminosa, estrías de sangre Dolor abdominal moderado a severo Leucocitosis Sigmoidoscopía: colitis en parches, moderada, no pseudomembranas IV. Colitis Pseudomembranosa Enfermedad sistémica Dolor abdominal importante Fiebre Diarrea severa que puede ser sanguinolenta, con moco Leucocitosis marcada (30-50,000) Robin B McFee MD and George G Abdelsayed MD. Clostridium Difficile. Dis Mon 2009;55:439-470

24. PRESENTACIÓN CLÍNICA V. Colitis Fulminante Fiebre, hipotensión, leucocitosis Abdomen agudo con distensión y rebote Íleo Contraindicada colonoscopía!! (puede realizarse proctoscopía con insuflación mínima) Pacientes con enfermedad severa Íleo o dilatación tóxica del colon (megacolon tóxico) Diarrea mínima o ausente Distensión abdominal importante, dolor bajo o difuso, fiebre, leucocitosis, Robin B McFee MD and George G Abdelsayed MD. Clostridium Difficile. Dis Mon 2009;55:439-470

25. CLASIFICACIÓN DE SEVERIDAD SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD CRITERIO LEVE A MODERADA Diarrea + síntomas y signos que no cumplen criterios de severidad o complicaciones SEVERA Albúmina <3g/dl + uno de los siguientes: Leucos > 15,000 Sensibilidad abdominal SEVERA Y COMPLICADA Cualquiera de los siguientes atribuibles a CDI: Admisión a UCI Hipotensión con o sin necesidad de vasopresores Fiebre > 38.5° Íleo o distensión abdominal importante Cambios en estado mental Leucos > 35,000 o <2,000 Lactato > 2.2 Falla orgánica terminal (VM, IRA) ENFERMEDAD RECURRENTE Recurrencia posterior a 8 semanas del término del tratamiento ACG Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium difficile Infections. Am J Gastroenterol 2013;108: 478-498.

26. DIAGNÓSTICO

27. DIAGNÓSTICO RADIOLÓGICO RX DE ABDOMEN Dilatación colónica Megacolon Íleo de intestino delgado

28. DIAGNÓSTICO.TOMOGRAFÍA Edema de la mucosa Engrosamiento de la pared Pancolitis Inflamación pericolónica Sin involucro de ID más que íleo

29. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Prueba fecal de toxina A y B Cultivo Alta sensibilidad y especificidad Laboriosa, lleva 72 a 96hs Ensayo de citotoxina Detecta toxina A y/o B en heces Toma 24 a 48hs Puede verse alterado por el uso previo de AB específico. Inmunoensayo enzimático para toxina de C diff Detecta la toxina por interacción con un Ac mono o policlonal en un antisuero. Sensibilidad 65 a85% y especificidad 95-200% para detección de toxina A y/o B Rápido (4-6hs), comercial, barato Sleissenger and Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease. 9 th ed. Chapter 108. Pag 1891 1902 Robin B McFee MD and George G Abdelsayed MD. Clostridium Difficile. Dis Mon 2009;55:439-470

30. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS PCR Usa prímeros en base a los genes para toxina A y B Alta sensibilidad 100% Especificidad del 96.7% al 100% Ensayo de Aglutinación en Latex Detecta la deshidrogenasa glutamato: producida en altas cantidades por CD Se produce por cepas toxigénicas y no toxigénicas. Sensibilidad del 58 a 68% Especificidad 90-96% VPN 95-100% Y VPP 50% Sleissenger and Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease. 9 th ed. Chapter 108. Pag 1891 1902 Robin B McFee MD and George G Abdelsayed MD. Clostridium Difficile. Dis Mon 2009;55:439-470

31. ACG Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium difficile Infections. Am J Gastroenterol 2013;108: 478-498.

32. Prueba de GDH como screening PCR para CD toxigénica en pacientes sintomáticos EIA para toxina A y B poca sensibilidad, no usar como prueba única NO HAY EVIDENCIA QUE REPETIR AUMENTE LA SENSIBILIDAD NO SE RECOMIENDA REPETIR POST-TTO PARA CORROBORAR CURACIÓN (+ 30 DÍAS) ACG Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium difficile Infections. Am J Gastroenterol 2013;108: 478-498.

33. COLONOSCOPÍA No se requiere para el diagnóstico en la mayoría Útil en duda diagnóstica o en severidad Características: Normal en enfermedad leve Eritema, edema, friabilidad de la mucosa, pequeñas ulceraciones y erosiones. Pseudomembranas colónicas, patognomónicas Placas amarillentas, grisáceas o blanquecinas, de 2 a 5mm de diámetro, pueden coalescer para cubrir grandes porciones de la mucosa, fácilmente removibles. Más pronunciadas en rectosigmoides El 15 a 20% tienen pseudomembranas sólo proximales

34. COLONOSCOPÍA

35. COLONOSCOPÍA

36. HISTOPATOLOGÍA Ulceraciones focales de la mucosa Células inflamatorias Detritus necróticos que cubren las áreas de ulceración, lesión en “erupción de volcán”

37. TRATAMIENTO

38. CONSIDERACIONES GENERALES Suspender el antibiótico relacionado de ser posible Resuelve el 15 a 25% de los casos en 48 a 72hs Cambiar a AB con baja probabilidad de exacerbar el cuadro De no ser posible continuar el tto contra CD por 10 días posterior a la suspensión del tratamiento antibiótico. Proveer adecuada repleción de líquidos y electrolitos NO utilizar agentes de antimotilidad Impide el aclaramiento de toxinas Precipitación de íleo o dilatación tóxica

39. METRONIDAZOL De primera elección en enfermedad leve a moderada En sujetos sanos, se absorbe completamente por el tracto GI y tiene concentraciones fecales indetectables. En presencia de heces acuosas los niveles aumentan significativamente en el lumen por su secreción a través de la mucosa intestinal inflamada. Dosis vo: 250-500mg 3 a 4 veces por día 500mg vo cada 8hs por 10 a 14 días Aslam S MD and Musher D MD. An Update on Diagnosis, Treatment and Prevention of Clostridium difficile-Associated Disease. Gastroenterol Clin N Am 2006; 315-335

40. METRONIDAZOL Metronidazol IV (500mg cada 8hs) puede ser usado en pacientes NPO , con buenos niveles bactericidas en el lumen. Efectos adversos: Náusea, sabor metálico Efecto disulfiram Neuropatía sensorial periférica Aslam S MD and Musher D MD. An Update on Diagnosis, Treatment and Prevention of Clostridium difficile-Associated Disease. Gastroenterol Clin N Am 2006; 315-335

41. VANCOMICINA Administrada v.o. no se absorbe ni se metaboliza significativamente Se alcanzan altas concentraciones en el lumen colónico Alta efectividad contra C diff Mejoría de la diarrea en 72hs y resolución completa de los síntomas en 96% al final de un curso de 10 días DOSIS (10 a 14 días) Baja: 125mg vo cada 6hs – colitis leve a moderada Alta: 500mgvocada 6hs – colitis severa Por vía IV NO alcanza concentraciones colónicas luminales efectivas Sleissenger and Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease. 9 th ed. Chapter 108. Pag 1891 1902 Robin B McFee MD and George G Abdelsayed MD. Clostridium Difficile. Dis Mon 2009;55:439-470

42. VANCOMICINA VÍA DE AMINISTRACIÓN ORAL: Pacientes tolerando v.o Pacientes que NO toleran vo: SNG con pinzamiento ENEMAS de retención: 500mg en 500ml cada 6hs 1g en 1litro cada 6hs Sleissenger and Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease. 9 th ed. Chapter 108. Pag 1891 1902 Robin B McFee MD and George G Abdelsayed MD. Clostridium Difficile. Dis Mon 2009;55:439-470

43. VANCOMICINA VS METRONIDAZOL Metronidazol sigue siendo fármaco de 1era línea en casos con severidad leve a moderada (bajo costo, disponibilidad) Vancomicina indicada como primera opción en casos severos, falla a tto con metronidazol, intolerancia, embarazo o edad menor a 10 años.

44. OTROS ANTIBIÓTICOS RIFAXIMINA Dosis de 400 a 800mg/día FIDAXOMICINA Dosis de 200mg vo cada 12hs por 10 días (no inferioridad en leve-moderada) TEICOPLANINA Un estudio comparó vancomicina contra teicoplanina vo 100mg cada 12hs Tasas de cura, recurrencia y portador asintomático sin diferencia. Poca disponibilidad ÁCIDO FUSÍDICO AB bacteriostático que inhibe la transcripción del RNA Perfil similar al metronidazol NITAZOXANIDA Estudio piloto de 22pacientes tratados inefectivamente con metronidazol y vancomicina Tasa de respuesta de 77% Aslam S MD and Musher D MD. An Update on Diagnosis, Treatment and Prevention of Clostridium difficile-Associated Disease. Gastroenterol Clin N Am 2006; 315-335

45. ENFERMEDAD SEVERA Mortalidad de hasta el 65% Manejo de soporte intensivo: fluidoterapia, control electrolitos, tromboprofilaxis Si no hay íleo o distensión abdominal importante continuar dieta oral o enteral (microflora) Realizar TAC de abdomen en pacientes con enfermedad complicada Manejo médico: Sin íleo o distensión abdominal: Vancomicina a altas dosis (500mg vo cada 6hs) + Metronidazol IV 500mg cada 8hs En presencia de íleo o segmentos de colon disfuncionalizados: vancomicina VO o por SNG 500mg cada 8 hs + vía rectal + metronidazol 500mg IV cada 8hs ACG Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium difficile Infections. Am J Gastroenterol 2013;108: 478-498.

46. BACTERIOTERAPIA FECAL TRANSPLANTE FECAL Un filtrado de heces humanas (de un familiar o donador sano) se administra mediante SNG, enemas o colonoscopía Reintroducir flora normal y restaurar la riqueza filogenética y resistencia a colonización Primer caso documentado en 1983 Ha demostrado erradicación efectiva Cura primaria 91% y secundaria del 98% Riesgo de introducir bacterias patógenas ACG Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium difficile Infections. Am J Gastroenterol 2013;108: 478-498.

47. ENFERMEDAD RECURRENTE Hasta 20% de los pacientes tratados exitosamente recaen Posterior a una recaída, el 40-65% recurren Las características clínicas son similares al cuadro previo, apareciendo de 2 a 14 días de la descontinuación de tratamiento Recurrencia tardía, menos común, mayor a 2 meses Pacientes con diverticulosis: mayor riesgo Dx diferenciaL. Sx de colon irritable postinfeccioso (colonoscopía normal, toxina negativa) ACG Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium difficile Infections. Am J Gastroenterol 2013;108: 478-498.

48. PREVENCIÓN

49. REFERENCIAS Aslam S MD and Musher D MD. An Update on Diagnosis, Treatment and Prevention of Clostridium difficile-Associated Disease. Gastroenterol Clin N Am 2006; 315-335 ACG Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium difficile Infections. Am J Gastroenterol 2013;108: 478-498. Kelly C P MD and LaMont T MD. Clostridium difficile- More Difficult than Ever. N Eng J Med 2008;359:1932-40 Robin B McFee MD and George G Abdelsayed MD. Clostridium Difficile. Dis Mon 2009;55:439-470 Sleissenger and Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease. 9 th ed. Chapter 108. Antibiotic-Associated Diarrhea, Pseudomembranous Enterocolitis, and Clostridium difficile- Associated Diarrhea and Colitis. Pag 1891 1902