Copia de FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA - ZEJEM.pptx

Farmacología

1. UNIDAD 1 CIENCIAS BÁSICAS 1.3 Farmacología de los agentes anestésicos y drogas asociadas

2. 1.3.1 Farmacodinamia y farmacocinética; conceptos y aplicaciones Farmacología “El estudio científico de los medicamentos en los seres humanos” - OMS La farmacología es el estudio de los fármacos, su origen, propiedades químicas, usos y efectos en el cuerpo.

3. Se denomina biofase al medio en el cual el fármaco está en condiciones de interactuar con sus receptores para ejercer su efecto biológico, sea éste terapéutico o tóxico.

4. DOSIS/CONCENTRACIÓN CONCENTRACIÓN/EFECTO

5. Farmacocinética Se basa en 5 procesos bioquímicos L A L M D E

6. Farmacocinética

7. Farmacocinética Absorción Paso de los fármacos desde el exterior al medio interno CIRCULACIÓN SISTÉMICA Es necesario que el fármaco sea capaz de atravesar las membranas biológicas La difusión pasiva en un medio acuoso o lipídico es común , pero los procesos activos desempeñan un papel en el movimiento de muchos fármacos, especialmente aquellos cuyas moléculas son demasiado grandes para difundirse fácilmente.

8. Farmacocinética

9. Farmacocinética Difusión acuosa Se realiza a través de uniones estrechas de la membrana y el revestimiento endotelial de vasos a través de poros acuosos

10. Difusión de lípidos Farmacocinética Sistema más utilizado para atravesar las membranas biológicas. Por disolución en la bicapa lipídica Coeficiente de partición lípido/agua Coeficiente de difusión (movilidad) Los ácidos y bases débiles La capacidad de pasar de acuoso a lípido o viceversa varía con el pH del medio

11. La carga electrostática de una molécula ionizada atrae los dipolos de agua y da como resultado un complejo polar , relativamente soluble en agua e insoluble en lípidos. UN PEQUEÑO REPASO… Farmacocinética

12. UN PEQUEÑO REPASO… Farmacocinética Ecuación de Henderson- Hasselbalch H₂CO₃ H + + HCO ₃ pH pK

13. Farmacocinética UN PEQUEÑO REPASO…

14. Farmacocinética UN PEQUEÑO REPASO…

15. Farmacocinética UN PEQUEÑO REPASO… Ácido muy débil Se ioniza con dificultad Ácido muy fuerte Muy disociable Bases muy fuertes Muy disociable Bases débiles Se ioniza con dificultad Con un mismo pH, se absorben y pasan mejor las membranas los ácidos con pKa alto y las bases con pKa bajo (= pkb alto). Cuando el pH es igual al pKa, los fármacos se encuentran disociados al 50%.

16. Farmacocinética Vías de administración Vía oral Absorción en la mucosa del estómago y el intestino En la mucosa gástrica se absorben ácidos con pKa superior a 3 y las bases muy débiles. También se absorben las sustancias muy liposolubles. Las bases con pKa mayor a 5 no se absorben. La mayoría de los fármacos son bases y se absorben mejor en el medio básico intestinal. La presencia de sales biliares favorece la absorción de sustancias liposolubles como vitaminas (A, D, E y K) y carotenos. Sólo encuentran dificultades para absorberse las bases con pK a superior a 8 y los ácidos fuertes con pK a inferior a 2,9

17. Farmacocinética Vía bucal o sublingual Epitelio muy vascularizado Zonas más selectivas están localizadas en la mucosa sublingual, la base de la lengua y la pared interna de las mejillas. Sistema venoso de la boca drena en la vena cava superior y no en la porta (no hay paso hepático y, por lo tanto, no hay inactivación) pH saliva ácido = se absorben ácidos débiles y bases muy débiles)

18. Vía rectal Farmacocinética Absorción irregular e incompleta. Se utilizan supositorios que llevan como vehículo gelatina, glicerina o manteca de cacao ( excipientes pueden obstaculizar absorción ). Venas hemorroidales superiores vierten al sistema porta. Venas hemorroidales inferiores y medias desembocan directamente a la vena cava.

19. Farmacocinética Vía respiratoria Absorción rápida por gran superficie de la mucosa traqueal y bronquial (80-200 m2). Sustancias se absorben por difusión simple, siguiendo gradiente de presión entre el aire alveolar y la sangre capilar.

20. Farmacocinética

21. Farmacocinética Vía intradérmica Se introduce una dosis pequeña en el interior de la piel y la absorción es prácticamente nula. La zona de elección es la cara anterior del antebrazo. Se utiliza con fines diagnósticos.

22. Farmacocinética Vía subcutánea Fármaco se inyecta debajo de la piel , difunde a través del tejido conectivo y penetra en el torrente sanguíneo. Aplicación en la cara externa del brazo o del musco, o cara anterior del abdomen.

23. Farmacocinética Vía intramuscular Líquido se disemina a lo largo de las hojas de tejido conectivo entre las fibras musculares. La absorción es más rápida y regular (y menos dolorosa) que con la vía subcutánea. Lugares clásicos de aplicación: región glútea y deltoidea. La absorción para las sustancias solubles oscila entre 10-30 min.

24. Farmacocinética Vía intravascular

25. Farmacocinética

26. Farmacocinética Cinética de absorción Cuantifica la entrada del fármaco en la circulación sistémica. Estudia la velocidad de absorción (cantidad de fármaco que se absorbe en la unidad de tiempo). ( dc / dt ) Representa la variación de la concentración en función del tiempo La velocidad de absorción depende de una constante (Ka) = constante de velocidad intrínseca del proceso de absorción. Representa la probabilidad que tiene una molécula de absorberse en la unidad de tiempo. = Mayor velocidad de absorción. = Concentración remanente de fármaco que aún puede absorberse.

27. Farmacocinética La cinética de absorción permite también conocer la semivida de absorción (t1/2a) , es decir, el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas disponibles para absorberse . t1/2a = menor será la velocidad con que se absorbe el fármaco . La mayoría de los procesos de absorción son de primer orden. La velocidad del proceso es entonces proporcional al número de moléculas disponibles para absorberse.

28. Farmacocinética Biodisponibilidad

29. Farmacocinética AUC Medida de la cantidad de fármaco que llega a la sangre.

30. Farmacocinética

31. Farmacocinética Distribución La distribución estudia el transporte del fármaco dentro del compartimiento sanguíneo y su posterior penetración en los tejidos. Las moléculas de los fármacos en sangre pueden ir disueltas en plasma, incorporadas a las células y fijadas a proteínas plasmáticas. ALBÚMINA Más abundante Mayor superficie y capacidad de fijación. Unión reversible y favorecida por la liposolubilidad. Se reconocen hasta 4 sitios diferentes para unión de fármacos. Se unen casi exclusivamente los ácidos débiles.

32. Farmacocinética El grado de unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas es muy variable. Los fármacos no producen efectos biológicos como consecuencia de su unión a las proteínas plasmáticas, pero esta unión permite su transporte y almacenamiento, pues sólo la fracción libre difunde a los tejidos diana y a los órganos de metabolismo y excreción.

33. Farmacocinética La unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas es poco específica. Pueden competir las sustancias endógenas y otros fármacos con propiedades fisicoquímicas semejantes.

34. Farmacocinética

35. Farmacocinética En la década de 1960 se describió la cinética de distribución hacia los órganos periféricos del tiopental,, agrupando los órganos en 3 grupos según la importancia de su flujo sanguíneo y de su capacidad de captación del fármaco:

36. Farmacocinética

37. Farmacocinética Un fármaco se adapta a un modelo MONOCOMPARTIMENTAL cuando se distribuye rápida y uniformemente por todo el organismo. Funciona como compartimento CENTRAL Se observa un paralelismo entre las concentraciones plasmáticas y los efectos farmacológicos. En un modelo bicompartimental, el fármaco difunde con rapidez al primer compartimiento central, pero el equilibrio con el compartimiento periférico se alcanza más lentamente.

38. Farmacocinética En el modelo TRICOMPARTIMENTAL se observan concentraciones iniciales altas en el compartimiento central, seguidas de una fase de equilibrio con el compartimiento periférico superficial. El fármaco continúa acumulándose después en algunos tejidos que poseen mayor capacidad de retención y pobre circulación. Cuantos más compartimientos se definan, mayor será la aproximación a la distribución real de un fármaco.

39. Farmacocinética Volúmenes de distribución Volumen aparente de un reservorio en el que se diluye el fármaco.

40. Farmacocinética Esta relación es una aproximación, ya que el volumen que permite el cálculo de la dosis de carga con la máxima precisión es el volumen de distribución en el pico del efecto clínico ( Vd peak-effect ) Vd pe Vd elevado (>1 l/kg)

41. Farmacocinética Vd periférico calculado es el volumen virtual en el cual se debería diluir el fármaco para que esté a la misma concentración que en el plasma. Para un fármaco hidrosoluble (como los curares) el Vd es próximo al de los volúmenes extracelulares.

42. Farmacocinética Durante una perfusión intravenosa, cuando la concentración plasmática permanece constante , se alcanza un estado estable. La cantidad de fármaco administrado es igual a la cantidad eliminada. Vdss es el volumen que relaciona la concentración plasmática en el estado estable con la cantidad total de fármaco presente en el organismo. Vdss = Vdc + Vdp

43. Farmacocinética Metabolismo Para la mayoría de los anestésicos, el metabolismo da lugar a metabolitos inactivos. Puede da lugar a metabolitos con actividad farmacológica. Transformar un profármaco en fármaco activo. Reacciones de biotransformación

44. Farmacocinética Reacciones de tipo I

45. Farmacocinética Citocromo P450 (CYP) Superfamilia de enzimas que catalizan la mayoría de las reacciones de tipo I. Oxidasas de función mixta o monooxigenasas . Está integrado en el RE liso.

46. Farmacocinética Las carboxilesterasas son enzimas microsomales presentes en numerosos tejidos, entre ellos el hígado. Constan de dos tipos principales, hCE-1 y hCE-2. La hCE-1 metaboliza la cocaína, la meperidina y la heroína. La hCE-2 hidroliza la heroína en 6-monoacetilmorfina y posteriormente en morfina. Otras enzimas en la fase I: esterasas, carboxilesterasas y colinesterasas.

47. Farmacocinética Reacciones de tipo II Introducen grupos polares en la molécula, lo que permite las reacciones de conjugación . Las principales enzimas de conjugación son: Los metabolitos conjugados son hidrosolubles y pueden eliminarse por el riñón y la bilis.

48. Farmacocinética Excreción Aclaramiento Cuantifica la eliminación del fármaco de la sangre circulante. ES EL VOLUMEN TOTALMENTE DEPURADO DEL FÁRMACO POR UNIDAD DE TIEMPO (L/MIN)

49. Farmacocinética Aclaramiento hepático Es el órgano de eliminación principal para la mayoría de los fármacos anestésicos. La tasa de metabolismo hepático es proporcional a la concentración del fármaco en la sangre aferente (concentración que es la media de las concentraciones en la arteria hepática y en la vena portal) La cantidad (R) de un fármaco eliminado por el hígado corresponde al flujo sanguíneo hepático multiplicado por la diferencia de concentración entre el flujo de entrada (concentración aferente) y de salida (concentración eferente)

50. Farmacocinética Si todo el fármaco fuese captado por el hígado en un único paso, el aclaramiento hepático sería igual al flujo sanguíneo hepático. Lo más frecuente es que una cierta fracción del fármaco no sea captado y deje el hígado por las venas suprahepáticas. La fracción captada por el hígado se expresa por el coeficiente de extracción (CE):

51. Farmacocinética Si el CE es alto (> 0,7) el aclaramiento es proporcional al Q h ( fármaco de metabolismo flujo-dependiente ). Si el CE es inferior a 0,3 , el aclaramiento es poco dependiente del Q h , pero depende de las capacidades metabólicas de los hepatocitos (metabolismo capacidad-dependiente ).

52. Farmacocinética

53. Farmacocinética Aclaramiento renal Elimina la forma no metabolizada de los fármacos hidrosolubles y metabolitos hidrosolubles de los fármacos liposolubles. Eliminación por filtración glomerular y secreción tubular. La farmacocinética de la mayoría de los anestésicos está poco influida por una modificación de la función renal. Sólo los relajantes musculares no despolarizantes esteroideos se eliminan parcialmente por el riñón. Contiene CYP (CYP3A4 y CYP3A5), glutatión-S-transferasa, esterasas y glucuroniltransferasas . Contribuye al 30% del metabolismo de Propofol por glucuronoconjugación .

54. Farmacocinética Efecto de primer paso pulmonar Cuando un fármaco se administra por vía intravenosa, debe atravesar el filtro pulmonar antes de alcanzar la circulación arterial sistémica. Papel en el metabolismo de los anestésicos es más limitado. Captación transitoria = primer paso pulmonar Limita la toxicidad sistémica en caso de inyección intravascular accidental (AL)

55. Farmacocinética Semivid a de eliminación La parte terminal de la curva de disminución de la concentración plasmática es lineal y define la semivida de eliminación. T½ β T½ γ Bicompartimental Tricompartimental La semivida es el tiempo necesario para que la cantidad de fármaco presente en el organismo disminuya un 50%.

56. Farmacocinética Fijación a las proteínas ALBÚMINA 1-GLUCOPROTEÍNA ÁCIDA Fija moléculas débilmente ácidas (tiopental, midazolam, Propofol). Fija moléculas básicas (anestésicos locales, fentanilo y derivados).

57. Farmacocinética

58. Farmacocinética Procesos de orden cero y de orden 1 Cuando la variación de un proceso es constante en función del tiempo. Proceso de orden cero La cantidad de fármaco eliminado es constante y no depende de la concentración. La mayoría de los anestésicos sufren un proceso de orden 1 . Las enzimas del metabolismo no están saturadas. Una fracción del fármaco eliminado es proporcional a la concentración plasmática Cuando la concentración es alta = la eliminación es alta. La fracción eliminada es equivalente a la constante de velocidad de eliminación (k)

59. 1.3.2 Mecanismo de acción de los fármacos en sitios receptores

60. Tamaño del fármaco La mayoría de los fármacos tienen pesos moleculares entre 100 y 1000. Para lograr la unión la molécula debería tener al menos 100 MW Límite superior determinado por el requerimiento de movilización Fármacos > 1000 MW no se difunden fácilmente

61. Carga eléctrica Los fármacos interactúan con los receptores por medio de fuerzas químicas o enlaces.

62. ENLACE COVALENTE Formación de pares de electrones Son muy estables ( se requiere 80-100 Kcal/mol para romperlos ) Se rigen por el principio fundamental: UN ÁTOMO ES MÁS ESTABLE CUANDO SU CAPA ELECTRÓNICA MÁS EXTERNA SE OCUPA POR COMPLETO

63. ENLACE ELECTROSTÁTICO O IÓNICO Atracción electrostática entre iones (ELECTRONEGATIVO Y ELECTROPOSITIVO). Uno de los átomos capta electrones del otro. Se produce normalmente cuando se unen metales con no metales. Metales = iones positivos No metales = iones negativos

64. ENLACE HIDRÓFOBO Los grupos no polares tienen una tendencia a asociarse entre sí mismos en un ambiente acuoso. Son formados por interacciones entre las cadenas laterales hidrofóbicas no polares eliminando moléculas de agua. Fuerza que hace que las moléculas hidrofóbicas o las porciones no polares de moléculas se agreguen entre sí = UNIÓN HIDROFÓBICA POLARES = HIDROFÍLICAS NO POLARES = HIDROFÓBICAS

65. Forma del fármaco La mitad de todos los fármacos útiles con moléculas quirales No se superponen con su imagen reflejada en un espejo. Esteroisomerismo Enantiómeros (isómeros ópticos) A pesar de ser moléculas iguales interaccionan diferente con la luz visible.

66. El enantiómero más activo en un tipo de sitio receptor puede no ser más activo en otro tipo de receptor. MEZCLA RACÉMICA O RACEMATO M ezcla de dos enantiómeros de un compuesto químico, presentes en proporciones iguales Estereoisómeros l y d están presentes en la misma proporción (50%). La mezcla es ópticamente inactiva.

67. PRINCIPIOS FARMACODINÁMICOS La mayoría de los fármacos (D) debe unirse a un receptor (R) para producir un efecto.

68. Tipos de interacciones fármaco-receptor

69. Receptores

70. 1.3.3 Complejo ligando-receptor, modelos de receptores de membrana Un complejo ligando-receptor es la unión de una molécula señalizadora (ligando) a una proteína específica (receptor) en la superficie celular. Esta interacción es fundamental para la comunicación entre células.  Los receptores de fármacos mejor caracterizados son las proteínas reguladoras

71. La relación entre la concentración del fármaco y el efecto se describe tradicionalmente mediante una curva hiperbólica de acuerdo a la ecuación: E = efecto observado en la concentración (C) Emax = respuesta máxima que puede producir el fármaco EC50 = concentración del mismo que produce un 50% del efecto máximo

72. Cuando un agonista ocupa un receptor ocurren cambios conformacionales en la proteína del receptor que representan la base fundamental de la activación del receptor.

73. 3 tipos principales de receptores, localizados a nivel de la membrana celular, implicados en la acción de los agentes anestésicos:

74. Canal iónico dependiente de ligando RECEPTOR DE ACETILCOLINA

75. Canal iónico dependiente de voltaje 3 unidades funcionales principales:

76. Receptor unido a Proteína G