Efeitos adversos dos inibidores da ciclooxigenase

1. FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS






EFEITOS AVERSOS DOS INIBIDORES DA CICLOO XIGENASE





BRUNO SARAMBELE MARINHO
RUIDMAN FERNANDO POLINÁRIO
VÍTOR LUÍS PEDRÃO GOUVEIA





FERNANDÓPOLIS
2012

2. EFEITOS AVERSOS DOS INIBIDORES DA CICLOOXIGENASE







BRUNO MARINHO SARAMBELE
RUIDMAN FERNANDO POLINÁRIO
VÍTOR LUÍS PEDRÃO GOUVEIA








Trabalho de conclusão de curso apresentado à
Banca Examinadora do Curso de Graduação em
Farmácia da Fundação Educacional de
Fernandópolis como exigência parcial para obtenção
do título de bacharel em farmácia.


Orientador: Prof. Dr. Marcos de Lucca Junior





FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
FERNANDÓPOLIS – SP
2012

3. EFEITOS AVERSOS DOS INIBIDORES DA CICLOOXIGENASE





BRUNO MARINHO SARAMBELE
RUIDMAN FERNANDO POLINÁRIO
VÍTOR LUÍS PEDRÃO GOUVEIA





Trabalho de conclusão de curso aprovado como
requisito parcial para obtenção do título de bacharel
em farmácia.

Aprovado em: 10 de dezembro de 2012.



Banca examinadora Assinatura Conceito
Profª Dr. Marcos de Lucca Junior
(Orientador)

Prof° Esp. Vanessa Maira Rizzato
Silveira

Profº MSc Giovanni Carlos de
Oliveira




Prof. Dr. Marcos de Lucca Junior
Presidente da Banca Examinadora

4. Dedicamos este trabalho primeiramente a Deus,
pois sem ele, nada seria possível, e nossos
sonhos não seriam concretizados.
Aos nossos pais, que sempre nos deram apoio e
estiveram presentes acreditando em nosso
potencial, nos incentivando na busca de novas
realizações e descobertas, aos nossos
professores do curso de farmácia que nos
passaram todo seu conhecimento e ao nosso
professor orientador Marcos de Lucca Jr.

5. RESUMO

A busca para descobrir um anti-inflamatório perfeito que tenha ação sobre a enzima
COX-2, e que não haja efeitos adversos é incansável e parece estar ainda longe de
seu fim. Foi realizada uma revisão bibliográfica que objetivou relatar os fatores que
levam a problemas cardiocirculatórios, gastrointestinais, neurológicos, renais e
hepáticos, relacionado ao uso de anti-inflamatórios inibidores da enzima
cicloxigenase. Foi visto que os anti-inflamatórios seletivos da COX-2 têm suas
vantagens comparando-o com os preferenciais e não preferenciais da COX-2, porém
vem causando algumas reações adversas graves como insuficiência renal crônica e
problemas cardiovasculares, por esses motivos alguns medicamentos desta classe
de anti-inflamatórios vem sendo retirado das prateleiras das farmácias e drogarias,
por uma determinação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Ao
final do estudo concluiu-se que a incidência e a gravidade dos efeitos colaterais dos
anti-inflamatórios dependem da droga utilizada, da dose, da posologia, e,
principalmente, da duração do tratamento.
Palavras-chave: Processo inflamatório; Anti-inflamatórios; Inibidores da COX-2;
Efeitos adversos.

6. ABSTRACT

The quest to find an anti-inflammatory that has perfect action on the COX-2 enzyme,
and that there are no adverse effects is relentless and seems to be still far from over.
We performed a literature review that aimed to report the factors that lead to
problems cardiopulmonary, gastrointestinal, neurological, liver and kidney, related to
the use of anti-inflammatory enzyme cyclooxygenase inhibitors. It was seen that the
anti-inflammatory selective COX-2 have their advantages comparing it with
preferential and non-preferential COX-2, but has caused some severe adverse
reactions such as chronic renal failure and cardiovascular problems, for these
reasons that some drugs class of anti-inflammatory has been pulled from the shelves
of pharmacies and a determination by the National Health Surveillance Agency
(ANVISA). At the end of the study concluded that the incidence and severity of side
effects of anti-inflammatory depend on the drug used, the dose, the dosage, and
mainly on the duration of treatment.
Keywords: Inflammatory process; Anti-inflammatory drugs, COX-2 inhibitors;
adverse effects.

7. LISTA DE ABREVIATURAS

AAS – ácido acetilsalicílico
a.C. – antes de cristo
AINEs – anti-inflamatórios não esteroides
APPROVe – Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx
COX – cicloxigenase
d.C. – depois de cristo
INF – intérferons
NMDA – N-metil D-Aspartato
PG – prostaglandina
TX – tramboxano
VIGOR – Vioxx Gastrintestinal Outcomes Research

8. SUMÁRIO

INTRODUÇÃO...........................................................................................................08
1 PROCESSO INFLAMATÓRIO ...............................................................................11
1.1 Inflamação.................................................................................................11
1.2 Mecanismo da inflamação.........................................................................12
1.3 Mediadores...............................................................................................14
1.4 Ácido araquidônico e as vias ciclooxigenases (COX-1 e COX-2)............17
2 ANTI-INFLAMATÓRIOS.........................................................................................20
2.1 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)................................................20
2.2 Mecanismo de ação dos AINEs................................................................21
2.3 Inibidores seletivos da COX-2..................................................................22
3 EFEITOS ADVERSOS DOS INIBIDORES DA COX -2..........................................25
3.1 Efeitos adversos no sistema gastrointestinais..........................................25
3.2 Efeitos adversos no sistema renal............................................................26
3.3 Efeitos adversos no sistema cardiovascular.............................................27
3.4 Efeitos adversos no sistema hepático e pancreático................................28
3.5 Efeitos adversos no sistema nervoso.......................................................29
4 CONSIDERAÇÕES FINAIS. ..................................................................................31
REFERÊNCIAS..........................................................................................................32

9. 8

INTRODUÇÃO


Processos inflamatórios acontecem como uma resposta imunológica a
ação ou invasão de um interferente. Essas respostas acontecem no organismo
através de um complexo desencadeamento biológico, físico-químico, e celular.
Nessas situações o organismo apresenta o que é conhecido como “os sintomas
clássicos da inflamação”, sendo eles descrito por Celsius em séculos passados,
classificados por: dor, rubor, calor, e eritema, mais tarde acrescentou-se por
intermédio de outras pessoas o sintoma que também foi considerado um dos tais,
que é a perda da função (KUMMER; COELHO, 2002).
A partir de uma lesão a nível tecidual, seja por fatores: químicos
(substâncias corrosivas), físicos (queimaduras, lesões, ou traumas), biológicos
(reações imunológicas, micoorganismos). O organismo tende a desenvolver
mecanismos para combater aos agentes lesivos, e também reparar os danos
causados por essa invasão (CARVALHO; LEMÔNICA, 1998).
Essas ações combatentes e também reparadoras envolvem uma série de
mediadores que modulam, e controlam essas intervenções. As ativações desses
mediadores ocorrem através da indução dos sistemas séricos, de células que
habitam o endotélio, e leucócitos. Em decorrência dessas ativações, acontece a
síntese ou liberação de moduladores endógenos ( citocinas, reativos do oxigênio e
do nitrogênio, e mediadores lipídicos) (BENJAMIN, 2001).
Em processos inflamatórios tissulares ocorre a liberação de mediadores
como por exemplo a Prostaglandina, tromboxanos ou mediadores químicos, como a
serotonia. Resulta na sensibilização periférica da dor (nociceptores). Esses
nociceptores sensibilizados enviam por vias nervosas, estímulos que chegam ao
sistema nervoso central, e por sinapses instalam a chamada “sensibilização central
da dor”. Foi proposto que a ação terapêutica e também a adversa de anti-
inflamatórios não-esteroidais, fosse resultado da inibição das enzimas
ciclooxigenase. Assim esses compostos diminuiriam a produção de prostaglandina,
reduzindo a intensidade dos processos inflamatórios (KUMMER; COELHO, 2002).

10. 9

As prostaglandinas (PG2) fazem parte do grupo chamado eicosanoides,
substâncias produzidas a partir da cascata do ácido araquidônico, que é sintetizado
através da ação das enzimas ciclooxigenases (COX1 e COX -2), além das
lipoxigenases, que produzem além das PG2, outras substâncias como, leucotrienos
e tromboxanos, que atuam na mediação de processos inflamatórios (BARREIRO e
FRAGA, 1999).
Apesar da descoberta da COX ter ocorrido há alguns anos atrás, o
entendimento das suas funções começou a acontecer poster iormente,
principalmente pelo conhecimento da ação dos anti-inflamatórios não-esteroidais. Os
impulsos que motivaram as pesquisas é o fato dos bons resultados terapêuticos
apresentados por esses fármacos, como também os eventos adversos que por eles
ocorrem, principalmente os gastrintestinais. Propõe-se que a COX possua duas
isoformas sendo COX-1 que age fisiologicamente, e também a COX-2 que age
através de estímulos. Cogita também a possibilidade de existir uma terceira COX,
sendo essa responsável, ao contrario das outras duas isoformas, essa produziria
substâncias anti-inflamatórias. A COX-1 produz, prostaglandina atuante na
regulação hemodinâmica glomerular, importante modulador do tônus vascular e
equilíbrio hídrico dos mamíferos, secreção de renina e reabsorção da secreção
tubular de água e sódio. Os anti-inflamatórios de forma geral inibem os dois tipos de
COX (1 e 2), sendo essa a possível razão pela ocorrência de efeitos adversos. Para
que se reduzissem tais transtornos, foram criados anti-inflamatórios com ação
preferencial na COX-2 sendo chamados de coxibs, esses medicamentos são
chamados de inibidores seletivos da COX-2, entretanto apesar de reduzidos níveis
de adversidades gastrintestinais, esses medicamentos também apresentaram
complicação a nível cardiovascular (KUMMER; COELHO, 2002).
Os efeitos adversos causados pelos anti-inflamatórios não-esteroidais de
um modo geral, podem principalmente ocorrer nos sistemas: gastrintestinais, renais,
neurológicos, cardiovasculares, hepáticos e pancreáticos. Entretanto eles podem ser
grandes auxiliadores no tratamento do câncer através, da inibição da COX-2 que se
apresentam elevadas em locais onde existem tumores, e a inibição dessas enzimas
poderiam contribuir para o tratamento (MONTEIRO et al., 2008).

11. 10

O objetivo geral desse trabalho é demonstrar os efeitos adversos dos
inibidores da ciclooxigenase. E temos como objetivo específico entender como
ocorre o processo inflamatório diante uma lesão, como agem os anti-inflamatórios
não-esteroidais, além de compreender quais, e como ocorrem os seus principais
efeitos adversos. Realizamos uma revisão bibliográfica como método do trabalho e
os materiais utilizados foram livros da biblioteca e artigos científicos do site scielo e
google acadêmico.

12. 11

1 PROCESSO INFLAMÁTORIO


1.1 Inflamação

A inflamação foi relatada desde os primórdios, por volta do ano (3000
a.C.). No primeiro século d.C. o escritor romano Celsius foi o primeiro a relatar os
sintomas clássicos dos processos inflamatórios: rubor (eritrema), calor (temperatura
elevada), tumor (edema), e dor (algia). O principio básico da inflamação é eliminar o
agente lesivo e remover os componentes do tecido lesado. O consiste em uma série
de eventos que auxiliam a recompor a estrutura do processo tecido e o retorno das
funções normais podem levar a formação de tecido fibrótico (RUBIN; FARBER,
1999).
Para Cotran, Kumar e Colins (2000), a inflamação é fundamentalmente
uma resposta protetora do organismo , que tem por finalidade livrar-se tanto da
causa inicial da lesão do tecido, quanto das consequências dessa agressão. Sem os
processos inflamatórios as infecções não seriam eliminadas, as feridas não
cicatrizariam e os órgãos iriam se transformar em feridas purulentas. Entretanto, as
inflamações podem exercer papeis perigosos dependendo da intensidade com que
ela ocorre, se a lesão for grande pode ocorrer à perda do órgão ou a função do
tecido.
As reações inflamatórias podem, por exemplo, dar origem a reações de
hipersensibilidade que se tornam uma ameaça a vida, como picadas de insetos,
toxinas e drogas, assim como algumas doenças crônicas comuns como
aterosclerose, artrite reumatoide e enfisema pulmonar. Essas doenças causam uma
resposta forte e que podem ser nocivas, deste modo justifica-se a quantidade de
medicamentos anti-inflamatórios existentes com o objetivo de minimizar os efeitos
indesejáveis da inflamação e deixar prevalecer seus efeitos benéficos (COTRAN;
KUMAR; COLLINS, 2000).

13. 12

1.2 Mecanismos da Inflamação

A inflamação inicia-se através de mecanismos responsáveis por localizar
e eliminar tecidos lesados e substâncias estranhas, sendo estimulado pelo
reconhecimento da ocorrência de lesão tecidual. O aumento da resposta
inflamatória acompanha a identificação da lesão e ativação dos mediadores
químicos e dos sistemas celulares inflamatórios. O final da resposta inflamatória é
quando o agente lesivo já foi removido através da ação dos inibidores ativados pelos
seus específicos mediadores (RUBIN; FARBER, 1999).
De acordo com Carvalho e Lemônica (1998), no processo inflamatório há
complexo desencadeamento bioquímico envolvendo a saída dos canais atuais de
substâncias, migração de células, liberação de mediadores, sensibilização e
ativação de receptores, para o rompimento dos tecidos e reparo. É um contexto
histórico, as inflamações são denominadas agudas ou crônicas, dependendo dos
sintomas, persistência da lesão, e a natureza da resposta inflamatória (RUBIN;
FARBER, 1999).
Na fase aguda da inflamação ocorre uma resposta sistêmica sendo
caracterizada por febre, leucocitose, produção de vários hormônios e produção de
proteínas hepática. Considerada a fase de resposta antecipada e imediata ao agente
invasor, envolve dois principais agentes de defesa contra microrganismo (leucócitos
e anticorpos) presentes normalmente na corrente sanguínea. Fenômenos vasculares
também desempenham um importante papel na inflamação aguda (BILATE, 2007).
Ainda segundo Cotran, Kumar e Collins (2000), A inflamação aguda
apresenta três fatores principais: 1)Aumento do fluxo sanguíneo através da
vasodilatação; 2)Alterações na estrutura dos microvasos que permitem a saída da
circulação de proteínas plasmáticas e leucócitos; 3)Emigração dos leucócitos da
circulação para sequente acúmulo no foco da tecido lesionado.
Pouco após a lesão ocorrem alterações nos fluxos vasculares em
velocidades variáveis, de acordo com a seguinte ordem: 1).Após a uma diminuição
do calibre das arteríolas que dura alguns segundos, ocorre uma vasodilatação,
sobrevinda à abertura de arteríolas e novos leitos capilares na área resultando em

14. 13

um aumento expressivo da quantidade de sangue no local causando calor e rubor;
2).A diminuição da velocidade da circulação é decorrente do aumento da
permeabilidade da microvasculatura, com a saída de líquidos ricos em proteínas
plasmáticas para dentro dos tecidos adjacentes do sistema vascular. A perda de
plasma resulta na concentração de hemácias nos capilares deixando o sangue mais
viscoso, sendo este distúrbio denominado estase; 3).Após o desenvolvimento da
estase começa acontecer um fenômeno chamado de marginação leucocitária, que é
o direcionamento periférico dos leucócitos, principalmente do neutrófilo ao longo do
endotélio vascular. Esse processo do leucócito da circulação acontece através de
uma quimiotaxia (orientação através de sinais químicos), onde esse vem no fluxo
sanguíneo, começa a rolar pela parede arteriolar e migra-se através da parede do
vaso para o tecido intersticial (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000).
Quando com estímulos leves, torna-se evidente após 15 a 30 minutos. E
conforme a lesão seja mais intensa essa estase pode ocorrer em poucos minutos. A
permeabilidade vascular aumentada resultando em um extravasamento de um
líquido rico em proteína chamado exsudato, que consiste da marca da inflamação
aguda.
A fase crônica pode ser uma resposta imunológica contra um antígeno
estranho ou a sequela da inflamação aguda. A inflamação se torna crônica, quando
o organismo não consegue eliminar o agente invasor ou o tecido lesado não é
levado ao seu estado normal. A inflamação crônica serve inicialmente para remover
um agente invasor ou processo patológico intratecidual (RUBIN; FARBER, 1999).
As células que participam na resposta inflamatória crônica são (RUBIN;
FARBER, 1999):
Macrófagos: envolvido na regulação das reações que evoluem para
inflamações crônicas, funciona como mediador inflamatório e imunológico. O
acumulo dos macrófagos contribui para o recrutamento de monócitos circulantes por
meio de estímulos quimiotáticos e diferenciação dos tecidos.
Plasmócitos: também participam de reações inflamatórias, sendo os
principais produtores de anticorpos. A presença dos anticorpos contra antígenos
específicos são necessários para neutralizar o antígeno.

15. 14

Linfócitos (em certas condições): os linfócitos T funcionam para o
recrutamento de macrófagos, com a liberação de mediadores como as linfocinas, e
também modulam a produção de anticorpos e citotoxicidade.
Eosinófilos: atuam em algumas ocasiões nas quais estão envolvidos
processos alérgicos ou infestações parasitárias.
Quando o processo de inflamação aguda não é suficientemente resolvido,
leva a fase crônica, como no caso de doenças autoimunes ou por microrganismo
que conseguem fugir da resposta imune. Esse tipo de processo inflamatório ocorre
quando macrófagos e células T são constantemente ativadas, estimulando a
reconstrução tecidual, aumentando fibroblastos, consequentemente havendo
aumento de colágeno que resulta em fibrose, comum em inflamações crônicas
(BILATE, 2007).

1.3 Mediadores

Mediadores são estímulos capazes de desencadear um processo
inflamatório. São variáveis, podendo ser produzidos por células locais ou podem
estar livres no plasma (sintetizado pelo fígado), devendo ser ativados posteriormente
diante de uma lesão, ou diante de um patógeno no organismo. Os mediadores
vindos do plasma, ficam circulando como percursores esperando serem ativados
(sistema complemento). Essas ativações ocorrem, em geral, por uma série de
clivagens proteolíticas, a fim de obter suas propriedades biológicas. Esses
mediadores celulares estão dispostos em grânulos intracelulares que precisam ser
excretados, como ocorre com a histamina, que estão presentes nos grânulos dos
mastócitos. Existem também os mediadores que não são sintetizados originalmente,
como exemplo as prostaglandinas e as citocinas que respondem a um estímulo. As
células que atuam como principais fontes dessas substâncias são: neutrófilos,
plaquetas, monócitos/macrófagos e mastócitos, células mesenquimais (endotélio,
músculo liso, fibroblastos). Sendo que a maioria dos tecidos também podem ser
levados a produzir mediadores (ROBBINS, 2008).

16. 15

As maiores partes dos mediadores exercem sua função orgânica, ligando-
se a receptores específicos nas células – alvo. Porém, existem outros que atuam de
forma direta através de atividades enzimáticas, como as proteases e os lisossomos.
Há também algumas dessas substâncias que podem intermediar uma lesão
oxidativa, como exemplo, os metabólitos do oxigênio (ROBBINS, 2008).
O mediador químico pode fazer com que a própria célula-alvo libere
mediadores, como os intérferons (INF), que são citocinas que se destacam
impedindo a propagação de algumas infecções virais, sendo produzidas por células
infectadas ou células T (linfócitos). Esses mediadores posteriores podem ser
idênticos ou parecidos com os mediadores iniciais, mas por outro lado podem ter
ação oposta. Eles têm mecanismos que, em alguns casos aumentam a ação de
mediadores iniciais, já em outras situações eles neutralizam essas ações. Esses
mediadores podem exercer atividades em um dos vários tipos de células-alvos, ter
alvos disseminados, ou podem até ter diferentes ações de acordo com o tipo de
células ou tecidos. Quando liberados, têm vida curta, pois podem estar ligados a:
decomposição rápida, como os metabólitos do ácido araquidônico; serem inativados
por enzimas, como por exemplo, a bradicinina e cininase; serem removidos, tais
como os antioxidantes fazem com os metabólitos tóxicos do oxigênio; ou podem ser
inibidos, como por exemplo, os inibidores do sistema complemento (ROBBINS,
2008).
Em alguns casos, esses mediadores podem, em determinadas situações
causar danos nocivos, como por exemplo, excesso nas respostas alérgicas/
inflamatórias, como a anafilaxia e redução do fluxo de ar (asma), causadas pela
histamina. Em outras situações as proteínas, além de destruir o agente agressor,
também causam a destruição dos glóbulos vermelhos do sangue (hemácias),
causando hemólise e também as enzimas liberadas pelos neutrófilos mortos levam a
digestão dos tecidos, produzindo pus (LAMANO, 2008).
A ampla variação de mediadores, tanto de origem celular quanto aqueles
encontrados livres no plasma sanguíneo podem ser vistos na figura 1.

17. 16

Figura 1. Mediadores químicos ligados à respostas inflamatórias. a: mediadores de
origem inflamatória; b: mediadores derivados de células.
Figura 1a. Mediadores plasmáticos
Figura 1b. Mediadores derivados de células
FONTE: (ARAÚJO et al., 2012)

18. 17

1.4 Ácido araquidônico e as vias de ciclooxigenase (COX-1 e COX-2)

Quando ocorre a ativação das células por diferentes estímulos, as
membranas celulares são rapidamente remodeladas para gerarem mediadores
lipídicos, biologicamente ativos, que são sinalizadores intracelulares ou
extracelulares. As substâncias liberadas pelo ácido araquidônico, após o seu
metabolismo influenciam em uma série de processos biológicos, que incluem
inflamação e homeostasia. Essas substâncias são conhecidas como autacóides, ou
hormônios locais de curto alcance, formando-se de forma rápida no local e sendo
degradados espontaneamente por ação enzimática. Os metabólitos do ácido
araquidônico, também chamados de eicosanóides, são produzidos por duas
principais classes de enzimas sendo elas: ciclooxigenase, e lipoxigenase. Esses
eicosanóides atuam em praticamente em todas as etapas do processo inflamatório,
são encontrados em exsudatos da inflamação, e sua produção é aumentada nesses
locais. Agentes de estruturas diferentes podem extinguir a atividade de
ciclooxigenase, como os anti-inflamatórios não esteróides, que também inibem a
inflamação. As vias de ciclooxigenase são mediadas por duas enzimas distintas
(COX1 e COX2), que sucedem na geração de prostaglandinas (ROBBINS, 2008).
Segundo Lins e colaboradores (2007), as prostaglandinas derivam da
metabolização do ácido araquidônico, pela via ciclooxigenase diante da secreção e
ativação da enzima fosfolipase A2. Essas prostaglandinas se dividem de acordo com
a sua forma e códigos sendo diferenciadas por letras (p. ex. PGE, PGG, PGD, PGF
e PGH), e um numeral subscrito de acordo com a quantidade de duplas ligações
contida em sua estrutura. As mais importantes no processo inflamatório são: a
prostaciclina (PGE2, PGD2, PGI2) e o tromboxano (TxA2), sendo cada uma delas
oriundas de ações de enzimas específicas. Essas enzimas estão presentes em
diferentes tecidos. Por exemplo, o tromboxano-sintetase é uma enzima contidas nas
plaquetas, cujo seu principal produto é o TxA2, responsável pela agregação
plaquetária e vasoconstrição. Não tem estabilidade e se converte de maneira rápida
em sua forma inativa TxB2. A parede do vaso não possui tromboxano-sintetase,
entretanto possui prostaciclina-sintetase que leva a formação de protacilina(PGI2),
um potente inibidor da agregação plaquetária e vasodilatador. Essas características

19. 18

opostas entre o TxA2 e a PGI2 são grandes participantes no processo de
homeostase.
As prostaglandinas também estão envolvidas em processos que resultam
em dor e febre. A PGE2 faz com que a pele se torne hipersensível a estímulos
dolorosos (hiperalgia). A PGD2 é o principal produto da via ciclooxigenase nos
mastócitos; atuando concomitantemente com PGE2 e PGFD2, causando a
vasodilatação e potencializando a formação de edema (ROBBINS, 2008).
Figura 2. Cascata do ácido araquidônico










FONTE: (ARAÚJO et al., 2012)

Há alguns anos foi descoberta a COX-3, sendo expressa por uma
variante do gene COX-1. Expressa em altos níveis no sistema nervoso central,
sendo também encontrada no coração e na aorta. Essa enzima pode ser de forma
seletiva, inibida através de fármacos antipiréticos, analgésicos, possivelmente a
dipirona, e acetomifeno ou paracetamol e também potencialmente inibida com
alguns tradicionais AINEs. Essa inibição pode representar uma reação primária ao

20. 19

fármaco, diminuindo a dor e possivelmente a febre. A importância dessa forma
enzimática ainda esta para ser totalmente desvendada (MONTEIRO et al., 2008).
Entretanto, para Kummer e Coelho (2002), a via COX-3, ao contrário das
outras COXs, ela não produziria substâncias prostanóides, mas sim produtos anti-
inflamatórios. Isso poderia ser explicado pelos períodos de remissão vistos em
casos de doenças inflamatórias crônicas como a artrite reumatoide.

21. 20

2 ANTI-INFLAMATÓRIOS


2.1 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

Para Silva (2006), durante séculos a dor e a febre, associadas ou não a
processos inflamatórios têm preocupado a humanidade. Desde o séc. XVIII, o chá
de Salix Alba vulgaria (casca-do-salgueiro), tem sido usado como antipirético. No
ano de 1827, Leroux isolou a substância da casca do salgueiro, chamada salicilina,
que por hidrólise, libera glicose e álcool-salicílico (saligenina). Já em 1838, Piria
isolou um ácido da salicilina, que chamou de ácido salicílico. Em 1844, foi isolado do
óleo de gaultéria (wintergreen), por Cahours o ácido salcílico, e enfim no ano de
1860, Kolbe e Lautemann, conseguiram produzir o ácido salicílico de forma sintética.
Já em 1899, Dreser inseriu no uso clínico o ácido acetil-salicílico. Desde então
vários produtos com ação semelhante vêm sendo introduzidos no mercado, com
propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas, que continuam em
grande desenvolvimento.
Os analgésicos, antipiréticos, e anti-inflamatórios não esteróides (AINEs),
compõem um grupo com diversas ações e compostos estruturalmente químicos
diferentes um dos outros, podendo ser subdivididos em classes de acordo com a
natureza química a que pertencem, tendo bons resultados, inclusive em sua
administração em processos pós-operatórios, reduzindo a dor, e podendo ser
utilizado associado com outros compostos, por exemplo, opióides nesses casos
(KUMMER; COELHO, 2002).
Os AINEs são chamados assim por não serem hormonais e diferirem dos
esteroides que também possuem propriedades anti-inflamatórias. Os AINEs têm sido
eficazes no tratamento da dor associada à inflamação e lesões teciduais. Tratando-
se de um processo com muitos mediadore s, vários mecanismos da reação
inflamatória poderiam ser interceptados pela ação dos anti-inflamatórios. Um dos
principais pontos de ação poderia ser após a instalação de um processo

22. 21

inflamatório, com a sucessiva liberação de células e mediadores responsáveis pela
sensibilização dos nociceptores primários da dor (SILVA, 2006).

2.2 Mecanismo de ação dos AINEs

Segundo Silva (2006), Jhon Vane em 1971, propôs o mecanismo de ação
dos AINEs. Embora sejam estruturalmente diferentes, eles tem ação semelhante,
agindo principalmente no bloqueio da biossíntese de prostaglandina.
Acredita-se que a prostaglandina (PG) produzida pela via COX-1 seja
participante na formação da mucosa gástrica, manutenção da função renal, e a
homeostasia. Por outro lado, aquelas, produzida pela COX-2 esteja relacionadas á
processos inflamatórios e outros eventos patológicos(MINOSSI et al., 1998).
De acordo com Monteiro e colaboradores (2008), as prostaglandinas são
oriundas da clivagem do ácido araquidônico, o qual é proveniente da dieta ou do
ácido linoleico, exercendo diversas funções em todos tecidos animais. Fazem parte
de um grupo químico chamado eicosanóides, são liberados de fosfolipídios de
membranas de células lesadas, através da ação catalítica da fosfolipase a2. As
enzimas COX-1 e COX-2 catalisam os eventos sequenciais sintetizando
prostaglandinas clássicas e tromboxano, e as lipoxigenases transformam o ácido
araquidônico em leucotrienos e outros compostos.
De acordo com Monteiro e colaboradores (2008) a principal ação dos
AINEs é inibir a ciclooxigenase, consequentemente impedindo a transformação de
ácido araquidônico em prostaglandina. Em reações interferidas pelas COXs o ácido
araquidônico produz PGG2, que através da ação da peroxidase forma PGH2, sendo
convertidas em prostaglandinas, tromboxanos (TXs) e prostaciclinas. A figura 2
mostra uma série de inibidores do sistema enzimático da COX.
As PGs agem aumentando o calibre vascular. A PGD2 é liberada através
dos mastócitos sendo ativadas por estímulos alérgicos ou outros. A PGE2 inibe as
respostas inflamatórias ou alérgicas dos linfócitos. Além de ocasionar vasodilatação,

23. 22

sensibilização dos nociceptores causando uma hiperalgesia, e estimulam os centros
hipotalâmicos de termorregulação (SILVA, 2006).
A prostaciclina (PGI2) predomina no endotélio vascular causando
vasodilatação, e inibindo a adesividade plaquetária. O TX age induzindo a
agregação plaquetária e vasoconstrição sendo predominante ativado nas plaquetas.
Os leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular e atraem leucócitos para o
sítio da lesão. A histamina e a bradicinina ativam os receptores nocigênicos e
aumentam a permeabilidade capilar (SILVA, 2006).
O ácido-acetilsalicílico (AAS) e os demais AINEs inibem a produção das
PGs devido à inativação das COXs. O AAS inativa de forma irreversível e não-
seletiva as COX-1 e COX-2, através de uma acetilação nessas isoenzimas,
covalentemente. As maiores partes dos AINEs agem inativando de forma reversível
essas enzimas. Entretanto, deve ficar claro que tanto o AAS quanto os AINEs não
bloqueiam as vias COXs, não inibindo consequentemente a produção de
leucotrienos. Ou seja, os AINEs e AAS reduzem porem não eliminam os sintomas da
inflamação e da febre. A inibição da prostaglandina é um dos principais carreadores
de efeitos adversos desses fármacos, pois a prostaglandina produzida pela COX-1 é
responsável pela manutenção homeostática, como exemplo conservação do muco
gástrico, atua regulando a função normal das plaquetas e regulando o fluxo de
sangue nos rins (MONTEIRO et al., 2008).
FIGURA 3. Classificação de inibição dos AINEs

FONTE: (MONTEIRO et al., 2008).

24. 23

2.3 Inibidores específicos da COX-2

Desde o isolamento do ácido salicílico em 1844, e mais tarde em 1899
por Dresser, a introdução clínica do ácido-acetilsalicílico (AAS), continua em pleno
desenvolvimento a criação de novos AINEs, em vários países do mundo. Embora
exista grande efetividade desses fármacos contra inflamação, dor e febre, o uso
destes compostos por longos períodos podem acarretar grandes danos
gastrointestinais como, úlceras, dispepsia, dor abdominal, sangramentos, e
perfuração gástrica ou duodenal. Nos rins também há complicações tão sérias que
antigamente denominavam-se nefropatia analgésica, caracterizada por necrose
papilar, hipertensão arterial até chegar á insuficiência renal. Os efeitos adversos dos
AINEs foram atribuídos a baixa seletividade na inibição da s enzimas
ciclooxigenases, sendo a COX-1 geradora de maiores prejuízos quando inibida
(MONTEIRO et al., 2008).
Para Carvalho e colaboradores (2004), os efeitos tóxicos dos inibidores
dos AINEs, tem se atribuído a inibição da COX-1, consequentemente a baixa da
prostaglandina, resultando em danos gastrointestinais. Para que não ocorram tais
efeitos adversos, autores citam que a inibição da COX-1 não pode ser superior a
10% (MORICHIN FILHO; RAHAL, 2008).
Devido à rapidez e simplicidade, são feitos testes in vitro para avaliar a
seletividade dos inibidores específicos da COX-2. Os testes para verificar a
especificidade de ação do anti-inflamatório são feitas por avaliações sanguíneas da
quantidade de troboxano e agregação plaquetária diante de um processo de
coágulo, atribuídos à atividade da COX-1, enquanto a síntese de PGE2
(prostaglandina principalmente dos monócitos), é atribuída a atividade da COX-2 em
sangue exposto a lipolissacarídeos. Considera-se um valor de ação inibitória dos
AINEs sobre as COXs quando acima de 50% e então é verificada a
proporcionalidade de ação COX-1/COX-2. Ou seja, quanto maior for à ação inibitória
da COX-2 em relação a COX-1, mais seletivo é esse fármaco. Os resultados obtidos
nesses testes poderiam, teoricamente, prever a predisposição de eventos adversos
gastrintestinais causados por esses fármacos, além de permitirem a verificação da
potência da droga. Deve-se lembrar que esses testes são feitos de maneira

25. 24

laboratorial e não podem ser enquadrados como resultados precisos de testes
clínicos in vivo (MONTEIRO et al., 2008).
A avaliação clínica desses casos é feita por meio de exames como
endoscopia para visualização de úlceras gastroduodenais. Entretanto, é preciso
considerar a variabilidade genética na expressão dessas enzimas, que conduzem a
respostas diferentes, tanto para efeitos terapêuticos, quanto para efeitos
tóxicos(CARVALHO et al., 2004).
As adversidades causadas por esses AINEs não-seletivos, assiduamente
observadas desde a metade do século passado, deram início a uma incessante
busca por um fármaco que fosse eficaz, e seguro, para que se evitasse tais
situações desagradáveis. Pensando nesses atributos, o primeiro fármaco
desenvolvido para atingir essas características foi o meloxican, que tem ação
preferencial nas COXs-2. Outros AINEs comercializados, como a nimesulida e o
etodolaco tem ação seletiva sobre a COX-2. Hoje em dia temos alguns inibidores
mais seletivos da COX-2 (p. ex. celocoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe) como pode
ser visto na Fig. 2. Esse grupo é caracterizado por não possuir uma hidroxila
presente em outros anti-inflamatórios, fazendo com que ele se oriente de forma mais
precisa em realação a COX-2 (MONTEIRO et al., 2008).

26. 25

3 EFEITOS ADVERSOS DO INIBIDORES DA COX -2


3.1 Reações adversas no sistema gastrointestinal

Todos AINEs tem potencial efeito adverso principalmente ao nível
gastrointestinal, que podem gerar desde dispepsias até sangramentos estomacais e
duodenais, além de induzir inflamações intestinais em repouso e causar lesões
teciduais como úlceras, no gastrointestinal baixo, principalmente após longo período
de uso (MONTEIRO et al., 2008).
Os riscos de perfuração gastrointestinal são de 3 a 4 vezes maior, com o
uso de anti-inflamatórios convencionais. A COX-1 parece exercer função em manter
a estrutura glandular estomacal. Sendo encontrada de forma única na mucosa
gástrica intestinal de animais e seres humanos normais, e estar diretamente ligada a
prevenção de erosões e ulcerações. Entretanto, quando há ulcerações gástricas já
formadas, como exemplo por Helicobacter pylori, nota-se maior presença de COX-2
nas células do epitélio estomacal induzindo a produção de prostaglandina
contribuindo para a cicatrização dessas lesões. Essas prostaglandinas,
principalmente a PGE2, fazem com que seja estimulada a produção cloretos e
fluidos pela mucosa, impedindo que os microrganismos invadam a circulação.
Porém se for administrado um inibidor seletivo da COX-2, pode haver inibição da
cicatrização de úlceras pré-formadas, ou ainda a redução da capacidade de defesa
diante de invasores, mesmo que estas úlceras foram formadas anteriormente por
outros AINEs. A utilização de AINEs intestinais está relacionada a uma série de
riscos gastrintestinais, incluindo complicações com sangramentos gastrointestinais,
ulcerações e erosões. Essas lesões estão relacionadas à inibição da COX-2, que
impede a formação de prostaglandina, produtora da PGE2 e PGI2, citoprotetoras do
estômago (KUMMER; COELHO, 2002).

27. 26

3.2 Reações adversas no sistema renal

Segundo Monteiro et al (2008), os AINEs, ao inibirem a síntese de
prostaglandinas, podem gerar uma insuficiência renal aguda (IRA), por duas
maneiras: por nefrite intersticial (geralmente acompanhada com síndrome nefrótica)
ou hemodinamicamente-mediada (MONTEIRO et al., 2008).
Os rins representam o segundo órgão do corpo mais afetado por efeitos
adversos do AINEs, pois recebem 25% de todo débito cardíaco, portanto, qualquer
droga que caia na circulação sanguínea passará pelos rins. Caso haja um grande
acúmulo dessas drogas na luz dos túbulos renais pode haver o comprometimento do
néfron e isso desencadeia respostas inflamatórias e pode haver queda na filtração
glomerular. As prostaglandinas (PGE2 E PGI2) mantêm o fluxo sanguíneo renal e a
taxa de filtração glomerular, sendo produzidas pelos próprios rins. Causam
vasodilatação e assim diminuem a resistência vascular com melhora da perfusão
renal, redistribuindo o fluxo sanguíneo do córtex para região justamedular.
Adicionalmente, a PGD2 que causam vasodilatação, deprimindo a liberação de
norapinefrina. A PGE2, além de ter papel semelhante a PGD2, antagoniza a
vasoconstrição causada pela angiotensina II (MELGAÇO et al., 2010).
Quando ocorre hipovolemia é ativado o sistema renina-angiotensina-
aldosterona, causando um vasoconstrição, que contribuem para a reabsorção de
sódio e água, para que sejam mantidos os níveis tensionais adequados.
Simultaneamente, a angiotensina provoca a produção de prostaglandina, pela COX-
1, presente no glomérulo e dutos coletores renais. Existe um aumento no tônus
vascular, resultante do sistema simpático. Nessas ocasiões as prostaglandinas
ocasionam uma vasoconstrição compensatória da arteríola eferente, promovendo
uma perfusão glomerular satisfatória evitando danos a filtração glomerular e função
renal (KUMMER; COELHO, 2002; MELGAÇO et al., 2010).
Sendo assim, uma inibição da atividade da prostaglandina nos rins pode
levar a uma queda de perfusão renal, especialmente em pacientes já propensos. Os
transtornos renais, relacionados ao uso dos AINEs, são por ordem decrescente

28. 27

fator, desde distúrbios renais de moderados até graves e, às vezes, irreversíveis
como necrose papilar e outros.

3.3 Reações adversas no sistema cardiovascular

No ano de 2000, a partir de estudos feitos para avalição dos riscos
gastrintestinais e outros, causado pelo uso dos AINEs, foi descoberto risco
cardiovascular para uma classe de inibidores específicos da COX-2, ao comparar
Rofecoxib a Naproxeno. Embora tenham sido levantados dados controversos sobre
o eminente risco cardiovascular do rofocoxib e da classe de inibidores específicos da
COX-2, o medicamento foi retirado do mercado em setembro de 2004 (ARAUJO et
al., 2005).
A manutenção adequada da circulação sanguínea , assim como a
apropriada resposta trombogênica à lesão vascular, dependem de um rigoroso
equilíbrio entre o tromboxano A2 (TxA2) produzido pelas plaquetas, e a
prostaciclina (PGI2) da célula endotelial. As plaquetas por não possuírem núcleo,
não conseguem produzir enzimas em situações de ativação, tendo apenas um
suprimento da COX-1, que por sua vez origina o TxA2. Isso facilita a agregação
plaquetária, causando vasoconstrição, e estimulando a proliferação de músculo liso.
Em contrapartida a produção de eicosanóides em síndromes de ativação plaquetária
parecer promover uma maior atuação da COX-2 na produção de PGI2 pelas células
endoteliais, a qual possui ação vasodilatadora, antiagregaria, e impede a
proliferação do músculo liso. Na presença de ácido-acetilsalicílico que é inibidor
irreversível da COX-1 plaquetária, não ocorre a formação de TxA2, e ao mesmo
tempo não há interferência na biosíntese da PGI2 basal, o que justifica a eficácia
dessa substância na redução significativa de infarto agudo do miocárdio, e mortes
súbitas por acidentes vascular encefálico em pacientes com altos riscos de tais
complicações (KUMMER e COELHO, 2002).
O estudo Vioxx Gastrintestinal Outcomes Research (VIGOR), mostrou
aumento significativo de 3,9 vezes na ocorrência de efeitos tromboembólicos
adversos no grupo recebendo rofecoxibe, comparado ao grupo recebendo placebo.

29. 28

Posteriormente, foi também detectado aumento significativo de risco cardiovascular
com o uso de celecoxibe comparado ao placebo. Um outro estudo Adenomatous
Poly Prevention on Vioxx setembro de 2004 (APPROVe) é um dos maiores
influenciadores por parte de órgãos fiscalização, empresas farmacêuticas,
comunidades científicas e opinião pública, promoveu a retirada do mercado do
rofecoxib pela empresa que o produzia. Constatou-se que em pacientes que faziam
uso desse medicamento foi notado um aumento da taxa de mortes por evento
cardiovascular, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular encefálico, ou
insuficiência cardíaca (ARAUJO et al., 2005).
Inibidores específicos da COX-2 suprimem a produção de PGI2, enquanto
não apresentam ações sobre a produção do TxA2 plaquetário. O conseqüente
desequilíbrio em favor dos pró-trombóticos pode levar a agregação plaquetária e
vasoconstrição, para maior incidência ao bloqueio vascular provocando isquemia
tissular. Entretanto para os inibidores não-específicos da COX-2, os impactos são de
igual para igual tanto para pró quanto para anti-antrombóticos, e por conta da sua
ação reversível para COX, não se constituem para agentes cardioprotetores ideais.
Pacientes que necessitam de prevenção cardiovascular devem ser tratados com
baixas doses de ácidoacetilsalicílico (KUMMER e COELHO, 2002).

3.4 Reações adversas no sistema hepático e pancreático

Os AINEs, particularmente o diclofenaco de sódio tem sido associados a
impactos hepatotóxicos graves. Em revisão sobre casos clínicos em 7400 pacientes,
foi constatada disfunção hepática em 0,8% dos pacientes que fizeram uso
celocoxibe, 0,9% dos pacientes que fizeram uso do placebo, e 3,75% dos que
utilizaram o diclofenaco (KUMMER; COELHO, 2002).
Segundo Bessoni (2011) o a taxa de hepatotoxacidade pelo uso do ácido
acetilsalicílco (AAS) é muito baixa. Considerado que o AAS foi substituído por
Ibuprofeno e paracetamol em crianças com distúrbios reumáticos. O Sulindaco foi
relatado há mais de 50 anos em eventos de hepatotoxicidade induzida, sendo ele
relacionado as lesões hepáticas mais citadas. O Ibuprofeno talvez seja o mais

30. 29

seguro dentre os AINEs e não causa danos hepáticos graves relatados em estudos.
O Paracetamol assim como o Ibuprofeno e o AAS, não representam riscos hepáticos
graves, sendo os AINEs livres de prescrição, mais vendidos no mundo. Os Coxibes
substituiram vários AINEs devido sua maior seletividade, entretanto alguns deles,
como o rofecoxibe foi retirado do mercado pelos seus riscos cardiovasculares, e
também não muito atrás seus potencial de causar danos hepáticos. Outro
medicamento desta mesma classe é o Lumiracoxib que também foi retirado do
mercado em vários países, por causa de eventos de hepatotoxicidade graves
gerados por ele. O etorocoxibe, outro importante medicamento dentro os coxibes,
parece ser hepatotoxicamente mais seguro, pois ainda não foi relatado dano
hepático grave relacionado ao mesmo. A Nimesulida é um medicamento que possui
resultados conflitantes pois, apesar de ter sido retirada do mercado em vários países
devido os danos hepáticos graves relatados clinicamente, vários estudos
epidemiológicosa não comprovaram essa tese. Entretanto, é recomendado o uso da
nimesulida por curto período de tempo, e com doses não superiores a 200mg/dia.
Relatos mostraram que o celocoxibe foi referido ao desenvolvimento de
pancreatite e hepatite. O que explicaria essa situação seria a presença da
sulfonamida na estruturas química do medicamento, que poderia desencadear uma
alergia aos pacientes com hipersensibilidade a essa molécula, devendo o celocoxibe
ser evitado por eles. O que talvez pudesse ocorrer também seria uma interação
medicamentosa com outros medicamentos que também possuem ( p. ex.
antibóticos), já que a sulfa presente no celocoxibe não possui estruturas aromáticas,
maior causador de resposta alérgica. O uso dos AINEs associados a casos de
pancreatites seria estudos que apontam proteção da prostaglandina em células
pancreáticas nos animais (KUMMER; COELHO, 2002).

3.5 Reações adversas no sistema nervoso

Os efeitos do uso dos AINEs em relação ao sistema nervoso central
(SNC) compreendem: psicose, disfunção cognitiva, e meningite asséptica. Sendo
que psicose e disfunção cognitiva estão geralmente ligadas a idosos,

31. 30

particularmente com o uso da indometacina. E a meningite asséptica esteja
relacionada a paciente com lúpus eritematoso sistêmico sendo tratados com AINEs
(geralmente ibuprofeno e naproxeno). Os AINEs também podem sem relevância
clínica e raramente ocasionar distúrbios oculares, com o desenvolvimento de edema
córneo (MONTEIRO et al, 2008).
A prostaglandina além de estar envolvida com mediações a febre e
reações inflamatórias no tecido neural, elas também atuam na função cerebral. Além
disso, foi descoberto o papel da COX-2 no desenvolvimento do sistema nervoso e
como importante modulador da resposta neural na vida adulta. Níveis dessa
isoforma encontraram-se aumentados após convulsões e atividades ligadas ao
receptor N-metil D-Aspartato (NMDA). O papel da COX-2 e de inibidores específicos
da prostaglandina na função cerebral humana ainda é desconhecido. Apesar de
indícios clínicos afirmarem que os usuários de AINEs, terem um reduzido número de
mal-de-alzheimer em sua população, estudos mais aprofundados são necessários
para indicação terapêutica desses agentes (KUMMER; COELHO, 2002).

32. 31

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Utilizando do método de revisão bibliográfica, podemos concluir que os
AINEs podem gerar grandes transtornos, entretanto é válido lembrar que apesar dos
prejuízos, eles ainda são bastante eficazes no tratamento dos processos
inflamatórios. E que as razões para que os mecanismos da inflamação e mediadores
que atuam nessa ocorrência, foram melhor estudados graças, a eficácia do
medicamento, e o interesse crescente na descoberta dos seus mecanismos de
ação. E também que aumentando a seletividade do fármaco, ainda assim tem por
outro lado, pode haver outras complicações. Devemos levar em consideração o
custo-benefício e os prováveis pontos negativos que a administração dos AINEs
possa gerar ao nosso organismo.

33. 32

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