Enfermedades de origen multifactorial genética

Exposición de genética

1. Ausencia de células
ganglionares
intrínsecas de plexos
mientérico y
submucoso de colon
Colon aganglionar
Anomalía del desarrollo del SNE del intestino
Enfermedad de Hirschsprung
(HSCR)
No hay peristaltismo
Estreñimiento grave
Síntomas de obstrucción
intestinal
Dilatación general del colon
(megacolon) proximal al
segmento aganglionar
Malformación congénita aislada (70%))
Síndrome cromosómico (12%)
Elemento de una constelación amplia de anomalías congénitas
Se puede presentar
como...

2. 80% presenta un único segmento aganglionar corto del
colon a nivel del recto (HSCR-S)
20% tiene aganglionosis de un segmento largo del recto,
e incluso del íleon (HSCR-L)
HSCR de malformación
congénita aislada
Patrones de herencia que sugieren un tipo dominante
o recesivo debido a una penetrancia reducida
Ocasionada por mutaciones de cambio de sentido
o sin sentido con pérdida de función del gen RET
(codifica a receptor tirosina cinasa)
Una minoría de familias tiene mutaciones que
codifican a ligandos que se unen a RET
HSCRL-L

3. HSCR-S
Razón relativa de riesgo para hermanos elevada (alrededor de 200)
Se han observado alelos en tres loci se compartían de forma significativa, lo que
sugiere la existencia de interacciones entre genes y/o una herencia multigénica
Se han señalado variantes reguladoras no
codificantes que interactúan entre sí
cerca del gen RET
En un potente potenciador intestinal
con un sitio de unión para factor de
transcripción SOX10
En un sitio no codificante, a 125 kb
hacia arriba del sitio de inicio de
transcripción de RET

4. HSCR-S
Se han observado alelos en tres loci se compartían de forma
significativa, lo que sugiere una herencia multigénica
Se han señalado variantes
reguladoras no codificantes que
interactúan entre sí cerca del gen
RET
En potenciador intestinal con un
sitio de unión para factor de
transcripción SOX10
En un sitio no codificante, a
125 kb hacia arriba del sitio de
inicio de transcripción de RET

5. Destrucción autoinmunitaria de células β del páncreas
Diabetes mellitus tipo 1
Concordancia en MC de alrededor del 40%,
y en DC del 5%
Cuanto más precoz es el inicio de la DT1 en
el probando, mayor es el valor de λh
Gran mayoría de niños que tendrán DT1
desarrollan en la infancia múltiples anticuerpos
contra proteínas endógenas (además de la
insulina)

6. Complejo principal de
histocompatibilidad
Principal factor genético de DT1: locus de MHC
Alrededor de 3 Mb en el cromosoma 6
Más de 200 genes
Locus más polimórfico
Genes de clase I
HLA-A
HLA- B
HLA-C
Genes de clase II
HLA-DR
HLA-DQ
HLA-DP
Genes del antígeno leucocítico humano (HLA)
Codifican proteínas de superficie
Tienen un papel crucial en la presentación de antígenos a los linfocitos

7. Otros genes
Región clase II
Panorama genómico
del complejo
principal de
histocompatibilidad
Variación a nivel de secuencia para los polimorfismos
de un sólo nucleótido
Región clase I

8. Complejo principal de
histocompatibilidad
Primeros estudios demostraron la asociación de DT1 y alelos designados HLA-DR3 y
HLA-DR4 basados en un método serológico
DR3 y DR4 pueden subdividirse en una docena o más de alelos situados en un locus que hoy se
denomina HLA-DRB1
Haplotipo
Grupo de alelos HLA de los
diferentes loci clase I y II
Elevados niveles de polimorfismo han sido útiles para
identificar asociaciones entre variantes específicas y
enfermedades, en su mayoría autoinmunitarias
Se asocian con una respuesta inmunitaria
anormal dirigida contra uno o más autoantígenos
derivados del polimorfismo

9. Complejo principal de
histocompatibilidad
Primeros estudios demostraron la asociación de DT1 y alelos designados HLA-DR3 y HLA-DR4 basados en un método
serológico que consistía en reacciones inmunológicas
DR3 y DR4 pueden subdividirse en una docena o más de alelos situados en un locus que hoy se
denomina HLA-DRB1
Haplotipo
Grupo de alelos HLA de los
diferentes loci clase I y II de un
determinado cromosoma en
conjunto
Elevados niveles de polimorfismo han sido útiles para
identificar asociaciones entre variantes específicas y
enfermedades, en su mayoría autoinmunitarias
Se asocian con una respuesta inmunitaria anormal
dirigida contra uno o más autoantígenos derivados
del polimorfismo

10. Complejo principal de
histocompatibilidad
Alelos de DRB1 y la DT1 se debe en parte a los alelos de otros loci clase II, DQA1 y DQB1
Forman un haplotipo que se hereda como una unidad
DQB1 y DQA1 codifican a las cadenas α y β de las proteínas DQ de clase II
Puede formar haplotipos que
aumenten el riesgo de DT1
Otras combinaciones
reducen el riesgo 50
veces
DQB1*0303 codifica al aa de
ácido aspártico en la posición
57 del producto DQB1
Otros aa en esa posición
(Ala, Val, Ser) confieren
susceptibilidad

11. Riesgo empírico para el
asesoramiento genético en
DT1

12. Afección neurodegenerativa mortal
Enfermedad de Alzheimer
Manifestaciones de la enfermedad en los pacientes
Pérdida crónica y progresiva de la memoria y de
otras funciones intelectuales
Muerte de ciertos tipos de neuronas corticales
Diagnóstico
Hallazgo neuropatológico de las características agregaciones
de proteínas (placas β-amiloides y ovillos neurofibrilares)
Aβ, derivado de la escisión de una proteína neuronal normal,
la precursora de la proteína amiloide

13. Codifica apolipoproteína E
Componente de LDL implicada en la eliminación
de LDL al interactuar con receptores de alta
afinidad en el hígado
Componente de las placas amiloide de
la EA y se une a péptido Aβ
Alelos
ɛ2 ɛ3 ɛ4
Alelo ɛ4 de la apolipoproteína E
Locus APOE

14. Alelo de apolipoproteína E
ɛ4
Alelo relacionado con EA
Cambio de cisteína a arginina
Homocigotos tuvieron la
edad de inicio de la
enfermedad más
temprana

15. Factores de predisposiciónPresencia del alelo ɛ4 tras sufrir un
traumatismo craneoencefálico
Edad (>65 años)
Sexo (femenino)
Historia familiar
Concordancia en gemelos MC: 50%
Concordancia en gemelos DC: 18