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Errores congénitos del metabolismo

1. ERRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO Dra . María Jose Zambrano Dr. Carlos Romell Cortez

2. INTRODUCCION DERIVAN DE LA ACTIVIDAD DEFICIENTE DE UNA ENZIMA EN UNA VIA METABOLICA INCIDENCIA GENERAL SUPERIOR A 1/1000 SE HAN IDENTIFICADO MAS DE 500 ERRORES CONGENITOS Y MAS DE 100 PUEDEN TENER MANIFESTACIONES EN EL P.N LOS R.N SUELEN PARECER SANOS, LOS SIGNOS SE DESARROLLAN EN LAS SIG. HORAS O DIAS LOS SIGNOS SUELEN SER INESPECIFICOS Y PUEDEN INCLUIR DISMINUCION DE LA ACTIVIDAD, LETARGO, DIFICULTAD PARA LA ALIMENTACION, VOMITOS, DEFICIENCIAS RESPIRATORIAS O CONVULSIONES. SINTOMAS COMUNES A OTRAS ENFERMEDADES COMO LA SEPSIS Y LA DISFUNCION CARDIO PULMONAR.

3. LA MAYORIA DE PATRON AUTOSOMICO RECESIVO, TENER EN CUENTA ANTECEDENTE DE CONSAGUINIDAD EN PROGENITORES Y AFECTACION EN HERMANOS.

4. MANIFESTACIONES CLINICAS TRAS UN PERIODO INICIAL ASINTOMATICO ESTOS PUEDEN EMPEZAR A EMPERORAR SIN RESPONDER A LOS TRATAMIENTOS SINTOMATICOS. EL TIEMPO ENTRE EL NACIMINETO AL PRIMER SINTOMA PUEDE SER DE HORAS A DIAS Y DEPENDERA DE LA DEFICIENCIA ENZIMATICA. PUEDEN SER LAS SIGUIENTES. MANIFESTACION NEUROLOGICA: DETERIORO DEL ESTADO DE CONCIENCIA ( acidosis metabólica, hiperamonemia e hipoglucemia) ESTOS CURSAN CON PROBLEMAS PARA LA ALIMENTACION Y DISMINUCION DE LA ACTIVIDAD, EVOLUCIONANDO A LETARGO Y COMA. CRISIS CONVULSIVAS HIPOTONIA APNEA

5. DISFUCION HEPATICA: GALACTOSEMIA ES LA CAUSA METABOLICA MAS COMUN DE HEPATOPATIA EN EL R.N (HEPATOMEGALIA CON HIPOGLUCEMIA, ICTERICIA COLESTASICA E INSUFICIENCIA HEPATICA: -----ictericia, coagulopatía, aumento de transaminasas, hipoglucemia y ascitis--- ) DISFUCION CARDIACA: SE PRESENTAN LA MAYORIA COMO MIOCARDIOPATIA, INSUFICINCIA CARDIACA Y ARRITMIAS OTRAS MANIFESTACIONES: EXISTEN OTRAS ENFERMEDADES DONDE SE ACUMULAN METABOLITOS VOLATILES QUE DAN UN OLOR CARACTERISTICO A LA ORINA. PUEDE APARECER FACIES DISMORFICAS. DESARROLLO DE HIDROPESIA FETAL.

6. Errores congénitos del metabolismo relacionados con manifestaciones neurológicas en neonatos Deterioro del estado de conciencia Acidosis metabólica Acidemias orgánicas Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce Trastornos del metabolismo del piruvato Defectos de la oxidación de los ácidos grasos Deficiencia de fructosa-1,6-bifosfatasa Glucogenosis de tipo I Trastornos mitocondriales Trastornos del metabolismo de los cuerpos cetónicos Hiperamonemia Trastornos del ciclo de la urea Acidemias orgánicas Trastornos del metabolismo del piruvato Hipoglucemia Defectos de la oxidación de los ácidos grasos Deficiencia de fructosa-1,6-bifosfatasa Glucogenosis de tipo I Acidemias orgánicas Trastornos mitocondriales Trastornos del metabolismo de los cuerpos cetónicos

7. Crisis convulsivas Deficiencia de biotinidasa Epilepsia dependiente de piridoxina Epilepsia sensible al piridoxal fosfato Encefalopatía por glicina Trastornos mitocondriales Síndrome de Zellweger Deficiencia de sulfitooxidasa por deficiencia del cofactor molibdeno Trastornos del metabolismo de las purinas Trastornos de la biosíntesis y del transporte de creatina Defectos de los neurotransmisores Trastornos congénitos de la glucosilación Hipotonía Trastornos mitocondriales Síndrome de Zellweger Encefalopatía por glicina Deficiencia de sulfitooxidasa por deficiencia del cofactor molibdeno Apnea Encefalopatía por glicina Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce Trastornos del ciclo de la urea Trastornos del metabolismo del piruvato Defectos de la oxidación de los ácidos grasos Enfermedades mitocondriales

8. Errores congénitos del metabolismo relacionados con manifestaciones hepáticas neonatales Ictericia colestásica Deficiencia de citrina Síndrome de Zellweger Deficiencia de α1 ​- antitripsina Enfermedad de Niemann-Pick de tipo C Errores congénitos del metabolismo de los ácidos biliares Trastornos congénitos de la glucosilación Insuficiencia hepática Galactosemia Tirosinemia de tipo I Intolerancia hereditaria a la fructosa Trastornos mitocondriales Defectos de la oxidación de los ácidos grasos Hepatomegalia con hipoglucemia Deficiencia de fructosa-1,6-bifosfatasa Glucogenosis de tipo I

9. Errores congénitos del metabolismo relacionados con miocardiopatía neonatal Defectos de la oxidación de ácidos grasos Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena muy larga Deficiencia de hidroxiacetil-CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena larga Deficiencia de proteína trifuncional Deficiencia del transporte de carnitina Deficiencia de carnitina- acetilcarnitina translocasa Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa II Enfermedad por depósito de glucógeno de tipo II (enfermedad de Pompe ) Defectos en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos : deficiencia de α - cetoglutarato deshidrogenasa Enfermedades mitocondriales Trastornos congénitos de la glucosilación

10. EVALUACION Y TRATAMIENTO EL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO TEMPRANO SON IMPORTANTES PARA PREVENIR LA MUERTE. CUANDO SE SOSPECHE DEBE INICIARSE INCLUSO ANTES DEL NACIMIENTO ANTES O DURANTE LA GESTACION: A TENER EN CUENTA CUANDO HAY HERMANOS MAYORES QUE CURSAN CON UN TRANSTORNO METABOLICO O SINTOMA CONGRUENTE.

11. VALORACION INICIAL: CUANDO SE TENGA LA SOSPECHA, LLEVAR A CABO UN EXAMEN FISICO CUIDADOSO, PARA DETECTAR CUALQUIER SIGNO DE TRANSTORNO. DESCARTAR CAUSAS NO METABOLICAS, COMO INFECCION, ASFIXIA O HEMORRAGIA INTRACRANEAL. CONTACAR CON LOS RESPONSABLES DEL PROGRAMA DE DETECCION NEONATAL EN RELACION A LOS RESULTADOS DEL PERFIL Y OBETENER UNA LISTA DE LOS TRANSTORNOS QUE ABARCA. REALIZAR PRUEBAS DE LABORATORIO INICIALES CUANDO SURJA LA SOSPECHA.

12. Pruebas de laboratorio iniciales Hemograma completo con fórmula leucocitaria Concentración de glucosa y electrólitos en suero Gasometría Pruebas de función hepática y estudio de coagulación Concentración plasmática de amonio Concentración plasmática de lactato Concentración plasmática de aminoácidos Perfil plasmático de carnitina y acetilcarnitina Determinación en orina de sustancias reductoras, pH y cetonas Determinación en orina de ácidos orgánicos Pruebas de laboratorio en el recién nacido con sospecha de error congénito del metabolismo Pruebas de laboratorio adicionales en neonatos con convulsiones Determinación de aminoácidos en líquido cefalorraquídeo Determinación de neurotransmisores en líquido cefalorraquídeo Concentración en orina de sulfocisteína Concentración de ácidos grasos de cadena muy larga

13. EXAMENES DE LABORATORIO: Hemograma completo. Puede detectarse neutropenia y trombocitopenia en distintas acidemias orgánicas. La neutropenia también puede presentarse en la enfermedad por depósito de glucógeno de tipo Ib y en enfermedades mitocondriales como el síndrome de Barth y el de Pearson. Electrólitos y gasometría. Son necesarios para determinar si existe acidosis o alcalosis, y si es así averiguar si es respiratoria o metabólica si hay un aumento en el hiato aniónico ( anion g ap ). La mayoría de las enfermedades metabólicas comportan acidosis en fases avanzadas, a medida que progresan la encefalopatía y las alteraciones circulatorias. Una acidosis metabólica con hiato aniónico persistentemente elevado y perfusión tisular normal puede indicar un error congénito del metabolismo (p. ej., acidemia orgánica o defectos en el metabolismo del piruvato). Una alcalosis respiratoria leve en recién nacidos sin ventilación asistida sugiere hiperamonemia. Sin embargo, en las fases tardías de la hiperamonemia, la inestabilidad vasomotora y el colapso pueden causar acidosis metabólica.

14. Glucosa. La hipoglucemia es un hallazgo crítico en algunos errores congénitos del metabolismo. La concentración plasmática de amonio debe valorarse en todos los neonatos en los que se sospecha un error congénito del metabolismo. La identificación precoz de la hiperamonemia neonatal grave es fundamental, ya que puede producir daño irreversible en el plazo de horas. Concentración plasmática de lactato. La elevación del lactato en plasma puede ser secundaria a hipoxia, cardiopatía, infección o convulsiones Mientras la acidosis láctica primaria puede ser causada por trastornos en la gluconeogénesis, el metabolismo del piruvato y las enfermedades mitocondriales Algunos errores congénitos del metabolismo (trastornos de la oxidación de ácidos grasos, acidemias orgánicas y trastornos del ciclo de la urea) también pueden acompañarse de acidosis láctica secundaria Cifras persistentemente altas de lactato en plasma (superiores a 3 mmol/l) en un recién nacido sin antecedentes de asfixia ni signos de insuficiencia de otros órganos debe inducir el estudio de errores congénitos del metabolismo. Las muestras para la medición de lactato deben obtenerse de un catéter central o de sangre arterial, ya que el uso del torniquete durante la punción venosa puede ocasionar un aumento artificial en las cifras de lactato.

15. Pruebas de función hepática. Algunos errores congénitos del metabolismo se asocian con disfunción hepática. El análisis de aminoácidos en plasma está indicado en cualquier recién nacido con sospecha de error congénito del metabolismo. La identificación de los patrones anormales es importante para la interpretación de los resultados. Determinación de sustancias reductoras, pH y cetonas en orina. Las sustancias reductoras se determinan mediante un equipo comercial que detecta la excreción excesiva de galactosa y glucosa, pero no de fructosa. Una reacción positiva en la prueba de sustancias reductoras obliga a realizar una prueba de glucosa oxidasa, que es específica para glucosa. La determinación de sustancias reductoras en orina puede emplearse como prueba de detección de galactosemia, pero este estudio no es muy preciso su alta tasa de resultados falsos positivos y falsos negativos. Es de esperar un pH urinario inferior a 5 en la acidosis metabólica secundaria a un error congénito del metabolismo; de lo contrario, debe considerarse la posibilidad de que se trate de una acidosis tubular renal. En recién nacidos, la presencia de cetonuria es siempre anormal y un signo importante de enfermedad metabólica. El estudio de ácidos orgánicos en orina está indicado en pacientes con acidosis metabólica de origen desconocido, convulsiones, hiperamonemia, hipoglucemia y/o cetonuria.

16. Perfil de carnitina y acilcarnitina en plasma. La carnitina transporta los ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana interna mitocondrial. El aumento en los ésteres de carnitina se puede observar en caso de defectos de la oxidación de ácidos grasos, acidemias orgánicas y cetosis. Además de los pacientes con enfermedades hereditarias en la captación de carnitina, los valores bajos de esta también son frecuentes en prematuros y neonatos que reciben nutrición parenteral total sin suplementos adecuados de carnitina. Distintas enfermedades metabólicas pueden causar deficiencia secundaria de esta.

17. MANEJO DE LA DESCOMPENSACION METABOLICA AGUDA: VARIOS ERRORES DEL METABOLISMO PUEDEN PRESENTARSE CON UNA DESCOMPESACION METABOLICA AGUDA DURANTE EL PERIODO NEONATAL, COMO LOS DEFECTOS DEL CICLO DE LA UREA Y LAS ACIDEMIAS ORGANICAS. LOS PRINCIPIOS PARA EL MANEJO DE LA DESCOMPENSACION METABOLICA AGUDA SON LOS SIGUIENTES: Disminución de la síntesis de metabolitos intermedios tóxicos al demorar la alimentación enteral durante 24-48 horas, y suprimir el catabolismo. La reversión del catabolismo y la promoción del anabolismo pueden lograrse con las estrategias siguientes: a. Aporte calórico adecuado. b. Administración de insulina. La insulina es una hormona anabólica potente y puede administrarse mediante infusión continua (0,05-0,1 U/kg/h), con ajuste del aporte intravenoso de glucosa para mantener una glucemia normal. c. Hidratación adecuada y tratamiento agresivo de las infecciones. d. Introducción de la alimentación enteral tan pronto como sea posible. El período de restricción de la alimentación enteral no debe superar las 24-48 horas; después debe administrarse una fórmula apropiada según el error congénito del metabolismo que se sospeche, si no existen contraindicaciones para la alimentación enteral.

18. Eliminación de metabolitos tóxicos mediante las siguientes intervenciones: Hidratación intravenosa , que puede promover la excreción renal de toxinas. b. Administración de fármacos específicos que inducen vías alternativas. Por ejemplo, la carnitina puede unirse a los metabolitos ácidos orgánicos y fomentar su excreción en la orina en las acidemias orgánicas. Otro ejemplo es el benzoato de sodio, que se utiliza en la encefalopatía por glicina y los defectos del ciclo de la urea, puesto que se une al hipurato generador de glicina, que luego se excreta en la orina. c. La hemodiálisis/hemofiltración está indicada en casos de hiperamonemia refractaria (más de 500 mg/dl) en los trastornos del ciclo de la urea, y en la hiperleucinemia por enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce.

19. Corrección de la acidosis metabólica. Si el niño se encuentra acidótico (pH < 7,22) o la concentración de bicarbonato es inferior a 14 mEq/l, se puede administrar bicarbonato de sodio en dosis de 1-2 mEq/kg en bolo seguidas de perfusión continua. Si hay hipernatremia puede utilizarse acetato de potasio en la administración de las soluciones de mantenimiento. Corrección de la hipoglucemia Calorías. Se deben aportar calorías durante un período de descompensación, con el fin de mantener el anabolismo, que debe ser al menos un 20% superior al aporte necesario para los requerimientos habituales. Puede lograrse una provisión adecuada de calorías por vía parenteral con glucosa y lípidos intravenosos, y por vía enteral mediante la administración de una fórmula sin proteínas u otra especial apropiada para el error congénito del metabolismo. Hay que recordar que la supresión de las proteínas naturales de la dieta también elimina esta fuente de calorías, que deben ser sustituidas con otras fuentes dietéticas o nutricionales (no nitrogenadas). Lípidos. Para aportar calorías adicionales se pueden administrar lípidos al recién nacido en forma de triglicéridos de cadena media por vía oral o parenteral. Sin embargo, antes de iniciar la alimentación con triglicéridos de cadena media, es muy importante asegurarse de que el niño no tiene un trastorno en la acilcoenzima A ( acil-CoA ) deshidrogenasa de cadena media; de lo contrario, se podría provocar una reacción metabólica muy grave.

20. Proteínas. Todas las fuentes naturales de proteínas deben suspenderse durante 48-72 horas mientras el paciente se encuentra en fase aguda. Posteriormente, los complementos de aminoácidos pueden ser beneficiosos para facilitar la mejoría clínica al favorecer el anabolismo, pero deben administrarse solo bajo estricta supervisión por parte del médico/nutricionista especializado en errores congénitos del metabolismo. Para muchos de estos trastornos se dispone de soluciones especiales de aminoácidos parenteral y fórmulas especializadas cuando los pacientes requieren nutrición parenteral prolongada. L-Carnitina. La concentración de carnitina libre está reducida en las acidemias orgánicas debido al aumento en la esterificación con metabolitos de los ácidos orgánicos. Los suplementos de carnitina (100-300 mg/kg/día) pueden favorecer la excreción de dichos metabolitos. La diarrea es el principal efecto adverso de la administración de carnitina por vía oral. Antibióticos. En algunas acidemias orgánicas (como la propiónica y la metilmalónica ), la flora intestinal es una fuente importante para la síntesis de ácidos orgánicos (ácido propiónico). La erradicación de la flora intestinal mediante un ciclo corto de un antibiótico de amplio espectro (p. ej., neomicina, metronidazol) puede acelerar la recuperación de una crisis metabólica aguda.

21. Suplementos de cofactores. La administración de dosis farmacológicas de cofactores adecuados puede ser útil en las deficiencias enzimáticas que responden a vitaminas, como la tiamina en la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce. Tratamiento de los factores desencadenantes. Cualquier infección debe tratarse según los protocolos habituales. Debe evitarse la ingestión excesiva de proteínas. Vigilancia del paciente . Los neonatos con errores congénitos del metabolismo deben ser vigilados de manera estrecha para identificar cualquier alteración en el estado de conciencia, el equilibrio hídrico, signos de sangrado (si existe trombocitopenia) y síntomas de infección (en caso de neutropenia). Deben controlarse los parámetros bioquímicos (electrolitos, glucosa, amonio, gasometría, hemograma completo, determinación de cetonas en orina y densidad urinaria).

22. RECUPERACIÓN E INICIO DE LA ALIMENTACIÓN. 1 El paciente debe mantenerse en ayunas hasta que su estado neurológico sea más estable. La anorexia, las náuseas y los vómitos durante el período agudo hacen improbable una ingesta adecuada por vía oral. 2 Si el neonato no presenta una alteración neurológica significativa, debe valorarse la administración (oral, nasogástrica o gástrica) de una fórmula modificada que contenga todos los aminoácidos, excepto los que causan la enfermedad. Cuando el recién nacido sea capaz de tolerar la alimentación oral, debe indicarse una dieta específica, que deberá ser individualizada para cada niño y para su trastorno metabólico (p. ej., en la galactosemia el lactante debe recibir alimentación con fórmula sin lactosa). F Tratamiento a largo plazo . Diversos errores congénitos del metabolismo precisan restricciones dietéticas (p. ej., dieta limitada en leucina en la acidemia isovalérica). Si se desarrolla hipoglucemia, se recomienda la alimentación frecuente y el uso de almidón de maíz crudo. Se recurre a cofactores en los errores congénitos del metabolismo sensibles a vitaminas (p. ej., piridoxina en la epilepsia dependiente de piridoxina). Ejemplos de otros fármacos orales para el manejo crónico de los errores congénitos del metabolismo son la carnitina en las acidemias orgánicas, el benzoato de sodio en los defectos del ciclo de la urea y la nitisinona en la tirosinemia de tipo I.

23. ERRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO CON ACIDOSIS METABOLICA LA ACIDOSIS METABOLICA CON AUMENTO DEL HIATO ANIONICO ES UN IMPORTANTE HALLAZGO EN MUCHOS ERRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO, INCLUIDOS: ENFERMEDAD DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE ACIDURIAS ORGANICAS TRANSTORNOS EN LA OXIDACION DE ACIDOS GRASOS TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DEL PIRUVATO TRANSTORNOS POR DEPOSITO DE GLUCOGENO ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

24. A Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce. 1 Enfermedad autosómica recesiva causada por una deficiencia de deshidrogenasa de α -cetoácidos de cadena ramificada (fig. 60-2). 2 Manifestaciones. La forma grave que aparece durante la primera semana de vida se caracteriza por dificultades para la alimentación, vómitos, irritabilidad, cetosis, letargo, convulsiones, hipertonía, opistótonos, coma y un olor característico de la orina parecido al del jarabe de arce. 3 Diagnóstico. Puede establecerse mediante análisis bioquímicos, con identificación de un aumento en la concentración plasmática de los aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina, aloisoleucina y valina, con alteración de la relación normal 1:2:3 entre isoleucina:leucina : valina) y la presencia de cetoácidos e hidroxiácidos de cadena ramificada en el análisis de ácidos orgánicos en orina. La leucina es el metabolito neurotóxico principal. La mayoría de los programas de detección de enfermedades metabólicas en el recién nacido incluyen la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce. Se dispone de pruebas enzimáticas y de genética molecular para su diagnóstico.

25. Manejo. En el cuadro agudo se suspende el consumo de proteínas y el catabolismo mediante la infusión de glucosa e insulina. La administración de suplementos de isoleucina y valina (20-120 mg/kg/día) y un aporte calórico apropiado también son necesarios. Se debe considerar la hemofiltración/hemodiálisis para la corrección rápida de la hiperleucinemia . Se puede recurrir a la administración de tiamina (10 mg/kg/día) durante 4 semanas. El tratamiento a largo plazo requiere una dieta que excluya los aminoácidos de cadena ramificada. leucina para la acidemia isovalérica. La vitamina B 12 (adenosilcobalamina) es un cofactor de la metilmalonil-CoA mutasa , y puede aplicarse una inyección de hidroxicobalamina (1 mg/día) como prueba terapéutica en la acidemia metilmalónica . La glicina (150-250 mg/kg/día) promueve la excreción de ácido isovalérico en la orina y debe emplearse en la acidemia isovalérica.

26. B ACIDEMIAS ORGÁNICAS. 1 Las acidemias orgánicas son trastornos autosómicos recesivos que se caracterizan por la excreción de ácidos orgánicos en la orina. Las que se identifican con más frecuencia en el período neonatal (acidemias isovalérica, propiónica y metilmalónica ) derivan de defectos enzimáticos en el metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada (fig. 60-2). 2 Manifestaciones. Pueden iniciarse en el período neonatal con letargo, dificultades para la alimentación, vómitos, hipotonía troncular con hipertonía de las extremidades, sacudidas mioclónicas, hipotermia, edema cerebral, coma, fallo multiorgánico y olor inusual 3 Diagnóstico. En las pruebas de laboratorio suele encontrarse una acidosis metabólica con hiato aniónico elevado y, en ocasiones, hiperamonemia, hiperglicinemia , hipoglucemia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia e incremento de las transaminasas. El diagnóstico específico puede establecerse mediante un análisis de ácidos orgánicos en la orina y un perfil de acilcarnitina en suero. Se dispone de ensayos enzimáticos y pruebas de genética molecular para su confirmación. Los programas de detección neonatal que han ampliado su perfil de trastornos metabólicos permiten detectar las acidemias isovalérica, propiónica y metilmalónica . 4 Manejo. El tratamiento de la descompensación aguda incluye suspender el aporte de proteínas y el catabolismo con la infusión de glucosa e insulina, corregir la acidosis con infusión de bicarbonato de sodio y administrar carnitina (100-300 mg/kg/día por vía intravenosa) para fomentar la excreción de ácidos orgánicos en la orina. Puede considerarse la hemodiálisis si estas medidas fallan.

27. El tratamiento crónico incluye la administración oral de carnitina y restricciones dietéticas. Se recurre a una dieta baja en aminoácidos productores de ácido propiónico (isoleucina, valina, metionina y treonina) en la acidemia propiónica y la metilmalónica , y a una dieta restringida en leucina para la acidemia isovalérica. La vitamina B12 (adenosilcobalamina) es un cofactor de la metilmalonil-CoA mutasa , y puede aplicarse una inyección de hidroxicobalamina (1 mg/día) como prueba terapéutica en la acidemia metilmalónica . La glicina (150-250 mg/kg/día) promueve la excreción de ácido isovalérico en la orina y debe emplearse en la acidemia isovalérica.

28. C LOS DEFECTOS EN EL METABOLISMO DEL PIRUVATO. Los defectos en el metabolismo del piruvato pueden presentarse como acidosis metabólica neonatal grave acompañada de aumento de lactato e incluyen deficiencias de piruvato deshidrogenasa, piruvato carboxilasa y holocarboxilasa sintetasa. 1 DEFICIENCIA DE PIRUVATO DESHIDROGENASA. a La deficiencia de piruvato deshidrogenasa suele heredarse ligada al cromosoma X, de manera que la enfermedad es más grave en los recién nacidos de sexo masculino. b Manifestaciones. Al nacimiento se observa acidosis láctica grave , hipotonía, dificultades en la alimentación, apnea, convulsiones, letargo, coma, alteraciones cerebrales (atrofia cerebral, hidrocefalia, agenesia del cuerpo calloso, lesiones quísticas, gliosis e hipomielinización ) y rasgos faciales dismórficos. c Diagnóstico. La gran elevación del lactato en distintos líquidos corporales sugiere el diagnóstico, que se confirma mediante estudios enzimáticos y pruebas de genética molecular. d Manejo. El tratamiento no suele ser efectivo y el pronóstico es malo. Hay que corregir la acidosis con bicarbonato y asegurar la hidratación mediante infusión de glucosa durante el cuadro agudo. Sin embargo, el exceso de glucosa puede empeorar la acidosis, por lo que se puede administrar una dieta cetogénica (con un 80% de la ingesta de calorías procedentes de grasa) para reducir la acidosis láctica. Se puede administrar tiamina (10 mg/kg/día), un cofactor para la piruvato deshidrogenasa.

29. 2 DEFICIENCIA DE PIRUVATO CARBOXILASA. a La deficiencia de piruvato carboxilasa es una enfermedad autosómica recesiva. b Manifestaciones. Los neonatos con la forma grave presentan acidosis láctica importante en el período neonatal, letargo, coma, convulsiones e hipotonía. c Diagnóstico. La acidosis láctica, la cetosis, la hiperamonemia, la hipercirtulinemia y cifras bajas de aspartato sugieren el diagnóstico, que se confirma mediante estudios enzimáticos y pruebas de genética molecular. d Manejo. El tratamiento no suele ser efectivo y el pronóstico es malo. En las crisis agudas es necesaria la corrección de la acidosis con bicarbonato e hidratación mediante perfusiones de glucosa. Se puede administrar biotina (5-20 mg/día), un cofactor enzimático de la piruvato carboxilasa.

30. 3 Deficiencia de holocarboxilasa sintetasa (deficiencia de carboxilasa múltiple). a Es una enfermedad autosómica recesiva que se debe a que la deficiencia de la enzima holocarboxilasa sintetasa que cataliza la unión de la biotina con las apocarboxilasas inactivas activa la carboxilasa. La deficiencia de esta enzima causa un mal funcionamiento de todas las carboxilasas, incluida la propionil-CoA , la acetil- CoA , la 3-metilcrotonil-CoA y la piruvato carboxilasa. b Manifestaciones. Los recién nacidos afectados presentan síntomas en las primeras semanas de vida, con dificultad respiratoria, hipotonía, convulsiones, vómitos y retraso del crecimiento. Entre las manifestaciones cutáneas está el exantema generalizado con exfoliación y alopecia total. Estos casos también presentan inmunodeficiencia caracterizada por una disminución en el número de linfocitos T. c Diagnóstico. El perfil bioquímico de la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa incluye acidosis láctica, cetosis, hiperamonemia y ácidos orgánicos en la orina, como metilcrotonilglicina y ácidos 3-hidroxiisovalérico, 3-hidroxipropiónico y metilcítrico . Se dispone de estudios enzimáticos y de genética molecular para su diagnóstico. Muchos individuos se identifican con el perfil neonatal por la elevación de la hidroxipentanoilcarnitina , la propionilcarnitina o ambas. d Manejo. Casi todos los recién nacidos responden al tratamiento con dosis muy elevadas de biotina (10-40 mg/día), aunque en algunos la respuesta puede ser únicamente parcial.

31. V ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO CON HIPERAMONEMIA. Es esencial medir el amonio en todo recién nacido en el que se sospeche un error congénito del metabolismo o una afección séptica. El reconocimiento temprano de la hiperamonemia neonatal grave es crucial, ya que puede presentarse daño irreversible en el transcurso de horas. La hiperamonemia puede derivar de errores congénitos del metabolismo o de trastornos adquiridos (tabla 60-9). La hiperamonemia es la manifestación principal de la mayoría de los trastornos del ciclo de la urea. Sin embargo, coexistir con cetoacidosis sugiere una acidemia orgánica subyacente. Además, la presencia de alcalosis respiratoria o acidosis metabólica puede ayudar a distinguir los trastornos en el ciclo de la urea de las acidemias orgánicas (fig. 60-4). Puede presentarse hiperamonemia transitoria del recién nacido en prematuros con dificultad respiratoria; de forma característica, la glutamina plasmática es normal en la hiperamonemia transitoria del recién nacido, al contrario que los trastornos del ciclo de la urea, en los que la concentración de glutamina es elevada. A Enfermedades del ciclo de la urea. 1 Los trastornos del ciclo de la urea se encuentran entre los errores congénitos del metabolismo más comunes. La mayoría se heredan de forma autosómica recesiva, con excepción de la deficiencia de ornitina transcarbamilasa , ligada al cromosoma X. Estos trastornos son el resultado de deficiencias enzimáticas del ciclo que pueden producir la acumulación de mediadores del ciclo del amonio y de la urea (fig. 60-3). 2 Manifestaciones. Los trastornos del ciclo de la urea pueden presentarse a cualquier edad. En los recién nacidos con formas graves, después de un breve período asintomáticos, en las primeras 48-72 horas de vida aparecen síntomas rápidamente progresivos, que incluyen dificultades para la alimentación, vómitos, letargo, hipotonía, hipotermia e hiperventilación. Pueden aparecer crisis convulsivas, apnea, coma y aumento de la presión intracraneal, a menos que se diagnostique y se trate rápidamente la hiperamonemia.

32. TABLA 60-9 Diagnóstico diferencial de la hiperamonemia Errores congénitos del metabolismo Defectos de las enzimas del ciclo de la urea Deficiencia de N - acetilglutamato sintetasa Deficiencia de carbamilfosfato sintetasa de tipo 1 Deficiencia de ornitina transcarbamilasa Deficiencia argininosuccinato sintetasa ( citrulinemia ) Deficiencia de argininosuccinato liasa (aciduria argininosuccínica ) Deficiencia de arginasa Defectos del transporte de los productos intermedios del ciclo de la urea Deficiencia del transportador mitocondrial de la ornitina (síndrome HHH) Deficiencia del transportador de aspartato-glutamato (citrina) Lisinuria con intolerancia a las proteínas Acidemias orgánicas Acidemia propiónica Acidemia metilmalónica Acidemia isovalérica Deficiencia de piruvato carboxilasa

33. Trastornos de la oxidación de los ácidos grasos Deficiencia de acilcoenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga Defecto del transporte de carnitina Tirosinemia de tipo I Galactosemia Deficiencia de ornitina aminotransferasa Síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia Defectos de la cadena respiratoria mitocondrial Trastornos adquiridos Hiperamonemia transitoria del neonato Trastornos del hígado y de las vías biliares Infección por virus del herpes simple Atresia biliar Insuficiencia hepática Bypass vascular hepático (derivación portosistémica) Trastorno neonatal sistémico grave Sepsis neonatal Infección con bacterias positivas a ureasa (con estasis en vías urinarias) Síndrome de Reye Fármacos (ácido valproico, ciclofosfamida, ácido 5-pentanoico, asparaginasa ) Técnica Muestra inapropiada (p. ej., sangre capilar) Análisis tardío de la muestra HHH, hiperornitinemia -hiperamonemia- homocitrulinuria .

34. 3 Diagnóstico. En el trastorno del ciclo de la urea de inicio neonatal, la concentración de amonio suele ser superior a 300 µmol/l (con frecuencia de 500-1.500 µmol/l). La alcalosis respiratoria secundaria a hiperventilación (el amonio estimula el centro respiratorio) es un importante hallazgo inicial que orienta el diagnóstico. Otras alteraciones en las pruebas de laboratorio pueden incluir una baja concentración de nitrógeno úrico en sangre, una leve modificación de las transaminasas hepáticas y coagulopatía. El análisis de aminoácidos en plasma y la determinación de ácido orótico en orina pueden apoyarlo (v. fig. 60-4). El diagnóstico se confirma mediante análisis enzimático, con o sin pruebas de genética molecular. Los programas de detección neonatal que han ampliado su perfil de trastornos metabólicos detectan la citrulinemia , la aciduria argininosuccínica y la argininemia , pero no deficiencias de ornitina transcarbamilasa o carbamilfosfato sintetasa. 4 Manejo del trastorno agudo. La corrección rápida de la hiperamonemia es crítica para minimizar la lesión neurológica. a Disminución de la síntesis de amoníaco por consumo y degradación de proteínas. Se puede suprimir el estado catabólico mediante la perfusión de glucosa e insulina y la administración parenteral de lípidos. El aporte de proteínas puede restringirse por completo durante 24-48 horas, y a continuación iniciar la administración de una fórmula con aminoácidos esenciales para mantener las concentraciones apropiadas de estos, lo que permitirá revertir el estado catabólico.

35. b Eliminación del amonio. Deben administrarse quelantes del amonio por vía intravenosa ( fenilacetato sódico y benzoato sódico) cuando la concentración de amonio sea de unos 300 µmol/l. Se administra una combinación de 100 mg/ml de benzoato de sodio y 100 mg/ml de fenilacetato de sodio, con una dosis de carga de 2,5 ml/kg diluida en 25 ml/kg de suero glucosado al 10% en un período de 60-120 min seguido de perfusión de mantenimiento con la misma dosis administrada en 24 horas. El clorhidrato de L-arginina se utiliza junto con el quelante para la dosis de carga y de mantenimiento. La dosis de carga y de mantenimiento de L-arginina son de 200 mg/kg en casos de deficiencias de carbamilfosfato sintetasa I y de ornitina transcarbamilasa ; y de 600 mg/kg en caso de deficiencias de argininosuccinato sintetasa y argininosuccinato liasa. El clorhidrato de L-arginina no se utiliza para la deficiencia de arginasa . Puede repetirse la dosis de carga de quelante en recién nacidos con afectación grave cuando han transcurrido 24 horas después de la dosis inicial. Puede presentarse hipernatremia yatrogénica por la alta concentración de sodio que contiene el quelante. En las deficiencias de ornitina transcarbamilasa y carbamilfosfato sintetasa debe administrarse citrulina oral (170 mg/kg/día). La única técnica para la eliminación rápida del amoníaco de la sangre es la hemodiálisis/hemofiltración, y debe evaluarse si la concentración de aquel es muy alta (superior a 500 mmol/l). No obstante, mientras se prepara la diálisis, debe mantenerse la administración de glucosa e insulina y el tratamiento quelante de amonio. Se prefiere la hemodiálisis a la diálisis peritoneal porque es mucho más efectiva para eliminar el amoníaco.

36. c Reducir el riesgo de afectación neurológica evitando la sobrecarga hídrica y tratando las crisis convulsivas, que pueden ser subclínicas. 5 TRATAMIENTO A LARGO PLAZO. El tratamiento de mantenimiento incluye las siguientes intervenciones: a Restricción de proteínas de la dieta. Una vez estabilizado el paciente, se inicia la alimentación conjuntamente con un nutricionista especializado en el manejo de los trastornos del ciclo de la urea. En general, los neonatos requieren 1-2 g/kg de proteínas, de las que la mitad se aporta con una fórmula con aminoácidos esenciales y el resto con una fórmula infantil ordinaria. b Los fármacos orales utilizados para el tratamiento de reducción del amonio a largo plazo incluyen los quelantes de amonio benzoato de sodio (250-400 mg/kg/día), fenilbutirato sódico (250-500 mg/kg/día) y fenilbutirato glicerol (4,5-11,2 ml/m$^{2}$/día repartidos en tres dosis). c Administración de arginina (200-600 mg/kg/día en las deficiencias de argininosuccinato sintetasa y argininosuccinato liasa) y citrulina (100-200 mg/kg/día para las deficiencias de ornitina transcarbamilasa y carbamilfosfato sintetasa I). d El carbamilglutamato es un análogo sintético del N - acetilglutamato , activador natural de la carbamilfosfato sintetasa, por lo que puede ser efectivo en la deficiencia de N - acetilglutamato sintetasa y probarse en individuos con deficiencia de carbamilfosfato sintetasa. e En los niños con trastornos del ciclo de la urea graves puede considerarse el trasplante hepático.

37. V ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO CON HIPOGLUCEMIA. La hipoglucemia es un hallazgo frecuente en los recién nacidos, y debe sospecharse un error congénito del metabolismo si es grave y persistente sin una etiología clara. La presencia o la ausencia de cetosis puede ayudar al diagnóstico.

38. b Manejo. La hipoglucemia debe tratarse con la infusión de glucosa, y prevenirse con alimentación frecuente. Las restricciones dietéticas con fórmula baja en grasas y la administración de suplementos de triglicéridos de cadena media deben iniciarse de forma temprana. La disfunción cardíaca puede revertirse con tratamiento de sostén intensivo temprano y modificación de la dieta. 2 Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media. a Manifestaciones. Suelen presentarse a los 3-24 meses de edad, con hipoglucemia hipocetósica , vómito, hepatomegalia, elevación de transaminasas, letargo y crisis convulsivas. La muerte súbita e inexplicable puede ser la primera manifestación de esta deficiencia. b Manejo. La hipoglucemia debe resolverse mediante infusión de glucosa y prevenirse con alimentación frecuente (también puede recurrirse al almidón de maíz crudo). A Defectos en la oxidación de ácidos grasos. Se presentan en el período neonatal como hipoglucemia hipocetósica . El diagnóstico se basa en las anomalías identificadas en el perfil de la acilcarnitina (tabla 60-10), los análisis enzimáticos y las pruebas de genética molecular. Los programas ampliados para la detección neonatal identifican la mayoría de los defectos de la oxidación de los ácidos grasos. 1 Entre estas carencias se encuentran las deficiencias de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga, hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga, proteínas trifuncionales y carnitina palmitoiltransferasa II. a Manifestaciones. Los neonatos con formas graves presentan en los primeros meses de vida miocardiopatía, arritmias, hipotonía, hepatomegalia e hipoglucemia.

39. B Trastornos del metabolismo de los cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos (acetoacetato e hidroxibutirato ) son un combustible importante para muchos tejidos durante el ayuno. Se sintetizan por la acción de las enzimas 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG- CoA ) sintetasa y liasa, en tanto la succinilcoenzima A oxoácido-coenzima A transferasa (SCOT) y la beta- cetotiolasa catabolizan los cuerpos cetónicos (fig. 60-6). Los trastornos de la síntesis de los cuerpos cetónicos (cetogénesis) se caracterizan por hipoglucemia hipocetósica , y los trastornos de la degradación de estos ( cetólisis ) por episodios recurrentes de cetoacidosis intensa. 1 Deficiencia de HMG- CoA sintetasa. a Manifestaciones. Pueden aparecer durante la infancia, con hipoglucemia hipocetósica precipitada por alguna enfermedad aguda. Las concentraciones de lactato y amoníaco en sangre son normales, y la orina es negativa para cuerpos cetónicos. b Diagnóstico. El análisis de ácidos orgánicos en la orina revela aciduria dicarboxílica sin cetosis. El diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas de genética molecular.

40. c Manejo. La hipoglucemia debe tratarse con la infusión de glucosa y prevenirse con alimentación frecuente. 2 Deficiencia de HMG- CoA liasa. a Manifestaciones. Algunos lactantes presentan vómitos, hipotonía, letargo, hepatomegalia, hipoglucemia hipocetósica , anomalías en las pruebas de función hepática, elevación de lactato, acidosis e hiperamonemia en la primera semana de vida extrauterina. b Diagnóstico. El análisis de ácidos orgánicos en la orina identifica 3-hidroxi-3-metilglutarato y metilglutaconato . El diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas de genética molecular. Los perfiles neonatales ampliados permiten detectar el trastorno. c Manejo. La hipoglucemia debe tratarse con infusión de glucosa, y la acidosis con infusión de bicarbonato de sodio. También se utiliza carnitina. El tratamiento a largo plazo incluye evitar el ayuno, así como la administración de carnitina y una dieta baja en grasas con restricción de proteínas.

41. C Deficiencia de fructosa-1,6-bifosfatasa. La fructosa-1,6-bifosfatasa es una enzima clave para la gluconeogénesis, por lo que su deficiencia compromete la síntesis de glucosa. 1 Manifestaciones. Durante la primera semana de la vida puede presentarse acidosis láctica, hipoglucemia, cetosis, hepatomegalia, crisis convulsivas, irritabilidad, letargo, hipotonía, apnea y coma. 2 Diagnóstico. Se confirma con análisis enzimáticos y pruebas de genética molecular. 3 Manejo. El cuadro agudo puede tratarse con infusión de glucosa y bicarbonato para controlar la hipoglucemia y la acidosis. La terapia de mantenimiento tiene por objeto evitar el ayuno mediante la alimentación frecuente y el uso de almidón crudo. También se recomienda la restricción de fructosa y sacarosa. D Enfermedad por depósito de glucógeno de tipo I (glucogenosis de tipo I). Se debe a la actividad deficiente de la glucosa-6-fosfatasa. 1 Manifestaciones. Algunos neonatos presentan hipoglucemia intensa, pero, las manifestaciones aparecen con más frecuencia a los 3-4 meses de edad, con hipoglucemia, acidosis láctica, hepatomegalia, hiperuricemia, hiperlipidemia, detención del crecimiento y crisis convulsivas hipoglucémicas. La hipoglucemia y la acidosis pueden desarrollarse tras un ayuno breve (2-4 horas). 2 Diagnóstico. Puede confirmarse con análisis enzimáticos y pruebas de genética molecular. 3 Manejo. El cuadro agudo debe tratarse con infusión de glucosa y bicarbonato para controlar la hipoglucemia y la acidosis. La terapia de sostén busca mantener concentraciones normales de glucosa mediante la ingesta frecuente, el uso de almidón crudo y la alimentación intragástrica continua, de ser necesaria. La dieta debe ser baja en grasas, sacarosa y fructosa, y rica en carbohidratos complejos.

42. 7 Proteínas. Todas las fuentes naturales de proteínas deben suspenderse durante 48-72 horas mientras el paciente se encuentra en fase aguda. Posteriormente, los complementos de aminoácidos pueden ser beneficiosos para facilitar la mejoría clínica al favorecer el anabolismo, pero deben administrarse solo bajo estricta supervisión por parte del médico/nutricionista especializado en errores congénitos del metabolismo. Para muchos de estos trastornos se dispone de soluciones especiales de aminoácidos parenteral y fórmulas especializadas cuando los pacientes requieren nutrición parenteral prolongada. 8 L-Carnitina. La concentración de carnitina libre está reducida en las acidemias orgánicas debido al aumento en la esterificación con metabolitos de los ácidos orgánicos. Los suplementos de carnitina (100-300 mg/kg/día) pueden favorecer la excreción de dichos metabolitos. La diarrea es el principal efecto adverso de la administración de carnitina por vía oral. 9 Antibióticos. En algunas acidemias orgánicas (como la propiónica y la metilmalónica ), la flora intestinal es una fuente importante para la síntesis de ácidos orgánicos (ácido propiónico). La erradicación de la flora intestinal mediante un ciclo corto de un antibiótico de amplio espectro (p. ej., neomicina, metronidazol) puede acelerar la recuperación de una crisis metabólica aguda.

43. 10 Suplementos de cofactores. La administración de dosis farmacológicas de cofactores adecuados puede ser útil en las deficiencias enzimáticas que responden a vitaminas, como la tiamina en la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce. 11 Tratamiento de los factores desencadenantes. Cualquier infección debe tratarse según los protocolos habituales. Debe evitarse la ingestión excesiva de proteínas. D Vigilancia del paciente. Los neonatos con errores congénitos del metabolismo deben ser vigilados de manera estrecha para identificar cualquier alteración en el estado de conciencia, el equilibrio hídrico, signos de sangrado (si existe trombocitopenia) y síntomas de infección (en caso de neutropenia). Deben controlarse los parámetros bioquímicos (electrolitos, glucosa, amonio, gasometría, hemograma completo, determinación de cetonas en orina y densidad urinaria).

44. VII ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO CON CONVULSIONES NEONATALES. La posibilidad de un error congénito del metabolismo debe considerarse en todo neonato con crisis convulsivas inexplicables y refractarias al tratamiento (tabla 60-1). A Deficiencia de biotinidasa . 1 La biotinidasa es esencial para el reciclamiento de la vitamina biotina, cofactor de diversas carboxilasas esenciales. 2 Manifestaciones. Sin tratamiento, la deficiencia intensa de biotinidasa puede presentarse entre la primera semana de vida y los 10 años de edad, con crisis convulsivas, hipotonía, acidosis metabólica, cifras altas de lactato, hiperamonemia, síntomas cutáneos (exantema, alopecia) e infecciones víricas o fúngicas recurrentes. 3 Diagnóstico. Se establece por la cuantificación de la actividad de la biotinidasa en sangre. También pueden realizarse pruebas de genética molecular. El perfil metabólico neonatal permite detectar la deficiencia de biotinidasa . 4 Manejo. La descompensación metabólica aguda puede tratarse con infusiones de glucosa y bicarbonato de sodio. Los síntomas mejoran con la administración de biotina (5-10 mg/día por vía oral). Los niños en los que la deficiencia de biotinidasa se diagnostica antes de que aparezcan síntomas (p. ej., mediante perfil metabólico neonatal) y reciben tratamiento con biotina no desarrollan manifestaciones.

45. B Epilepsia dependiente de piridoxina. Trastorno autosómico recesivo causado por la deficiencia de la enzima antiquitina . Manifestaciones: Irritabilidad, letargo, hipotonía, problemas para la alimentación y crisis convulsivas que pueden progresar a estado epiléptico. Diagnóstico: Se establece por la respuesta clínica a la administración de piridoxina. El diagnóstico se confirma con estudios bioquímicos y pruebas genéticas que demuestran altas concentraciones de ácido pipecolíco , piperideína-6-carboxilato y semialdehído α - aminoadípico . Manejo: Las crisis se controlan con 50-100 mg/día de piridoxina.

46. C Epilepsia que responde al piridoxal fosfato Es un trastorno autosómico recesivo provocado por la deficiencia de piridox (am) inafosfato oxidasa, una enzima que intercambia las formas fosforiladas de piridoxina y piridoxamina en el piridoxal fosfato con actividad biológica. Manifestaciones. Los neonatos con epilepsia que responden al piridoxal fosfato suelen desarrollar manifestaciones clínicas el primer día de vida, con letargo, hipotonía y crisis convulsivas refractarias que no responden a la piridoxina. Diagnóstico. Se establece por la supresión de las crisis convulsivas con la administración de piridoxal fosfato (50 mg por vía oral), con cambios en el electroencefalograma, normalmente en 1 hora. Las cifras de glicina y la treonina se elevan en el plasma y el líquido cefalorraquídeo (LCR), mientras que los metabolitos de las monoaminas y el piridoxal fosfato muestran concentraciones bajas. Se dispone de pruebas de genética molecular. Manejo. Las crisis convulsivas suele controlarse con la administración de piridoxal fosfato (30-50 mg/kg/día divididos en cuatro dosis). C Encefalopatía por glicina ( hiperglicinemia no cetósica ) La encefalopatía por glicina es un trastorno autosómico recesivo producido por una deficiencia del complejo de clivado de la glicina caracterizada por un defecto en la degradación de esta y su depósito en los tejidos. Manifestaciones. Los niños con la variante neonatal de encefalopatía por glicina presentan letargo, hipotonía y dificultades para la alimentación, convulsiones y apnea en los primeros días de vida. En el electroencefalograma se observa un patrón característico de paroxismo-supresión. Muchos de estos neonatos mueren pocas semanas después del nacimiento, generalmente por apnea; los supervivientes desarrollan retraso psicomotor profundo. En la encefalopatía por glicina transitoria secundaria a inmadurez de las enzimas de desdoblamiento de la glicina, las alteraciones clínicas y de laboratorio desaparecen a las 2-8 semanas de vida.

47. 3 Diagnóstico. El diagnóstico bioquímico se basa en la demostración de la elevación de las concentraciones de glicina en plasma y del índice LCR/plasma (deben tomarse muestras de plasma y LCR con poco tiempo de diferencia para obtener un cálculo preciso). Puede recurrirse al análisis enzimático y a las pruebas de genética molecular para confirmar el diagnóstico. 4 Manejo. No se conoce un tratamiento eficaz de la encefalopatía por glicina. El benzoato de sodio (250-750 mg/kg/día) es útil para reducir la concentración de glicina. Los antagonistas de los receptores de N- metil -D-aspartato (NMDA) dextrometorfano, memantina, ketamina y felbamato pueden emplearse para bloquear los efectos neuroexcitadores de la glicina sobre los receptores NMDA y, posiblemente, mejorar el control de las crisis convulsivas. Sin embargo, estos tratamientos han proporcionado un beneficio limitado sobre el desarrollo neurológico. Deficiencia de sulfitooxidasa y del cofactor molibdeno 1 La deficiencia de sulfitooxidasa es un trastorno autosómico recesivo por deficiencia de la enzima sulfitooxidasa . El molibdeno es un cofactor tanto para la sulfitooxidasa como para la xantinooxidasa . 2 Manifestaciones. Las deficiencias de sulfitooxidasa y del cofactor molibdeno pueden iniciarse con crisis convulsivas neonatales, letargo, microcefalia y retraso psicomotor progresivo. 3 Diagnóstico. El análisis bioquímico permite demostrar un aumento de sulfocisteína en orina y la disminución de homocisteína y cisteína en plasma. Se dispone de análisis enzimáticos y pruebas de genética molecular para la confirmación diagnóstica. 4 Manejo. No se conoce un tratamiento eficaz.

48. F Trastornos del metabolismo de las purinas. Los nucleótidos son constituyentes celulares esenciales que intervienen en la transferencia de energía, la regulación metabólica y la síntesis de ADN y ARN. Algunos trastornos del metabolismo de las purinas pueden manifestarse con crisis convulsivas neonatales. 1 Deficiencia de adenilsuccinato liasa. La adenilsuccinato liasa cataliza dos pasos en la síntesis de las purinas: la conversión de succinilaminoimidazol carboxamida ribótido (SAICAR) en aminoimidazol carboxamida ribótido (AICAR), y la del adenilsuccinato (S-AMP) en monofosfato de adenosina (AMP). a Manifestaciones. La deficiencia de adenilsuccinato liasa puede manifestarse por crisis convulsivas incoercibles que se inician en los primeros días o semanas de vida. También puede presentarse hipotonía, microcefalia, retraso psicomotor, atrofia e hipomielinización cerebrales, con atrofia cerebelosa en los estudios de imagen. b Diagnóstico. El diagnóstico bioquímico se basa en la presencia de SAICAR y succiniladenosina en LCR y orina. Puede confirmarse mediante análisis enzimático y pruebas de genética molecular. c Manejo. No existe tratamiento efectivo conocido.

49. VIII ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO CON HIPOTONÍA. La hipotonía es un síntoma común en neonatos enfermos. Algunos errores congénitos del metabolismo pueden presentarse con predominio de hipotonía en el período neonatal. A Enfermedades mitocondriales. 1 La función principal de las mitocondrias es producir trifosfato de adenosina (ATP) a partir de la oxidación de ácidos grasos y azúcares a través de la cadena respiratoria. En consecuencia, los tejidos más dependientes del metabolismo aerobio, como cerebro, músculo y corazón, tienen más probabilidades de verse afectados en estas enfermedades. 2 Manifestaciones. Pueden comenzar a cualquier edad. En los neonatos, los trastornos mitocondriales pueden cursar con apnea, letargo, coma, crisis convulsivas, hipotonía, espasticidad, debilidad y atrofia musculares, miocardiopatía, tubulopatía, hepatomegalia, disfunción o insuficiencia hepática, acidosis láctica, hipoglucemia, anemia, neutropenia y pancitopenia. Algunos lactantes muestran características clínicas que integran un síndrome clínico concreto (tabla 60-11); sin embargo, a menudo existe variación clínica considerable, y muchos individuos afectados no desarrollan un síndrome específico.

50. B Síndrome de Zellweger 1 Implica la incapacidad para la biogénesis peroxisómica . Los peroxisomas son organelas celulares que desempeñan funciones anabólicas y catabólicas, como la síntesis de plasmalógenos , constituyentes importantes de las membranas celulares y la mielina, la β -oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga, la oxidación del ácido fitánico y la síntesis de ácidos biliares. 2 Manifestaciones. Al nacimiento se observa de forma característica debilidad e hipotonía graves, dificultad en la alimentación, fontanelas amplias, convulsiones, hepatomegalia, ictericia, incremento de las transaminasas, acortamiento de las extremidades proximales, epífisis punteadas y rasgos faciales dismórficos. 3 Diagnóstico. Las anomalías bioquímicas incluyen elevación del ácido fitánico y de los ácidos grasos de cadena muy larga, así como descenso de las cifras de plasmalógenos . Muchas proteínas están implicadas en la biogénesis del peroxisoma, por lo que los análisis de complementación permiten identificar la proteína defectuosa, y se puede realizar un análisis de genética molecular para confirmar cuál es el gen responsable. 4 Manejo. No existe tratamiento eficaz conocido, y el manejo es ampliamente sintomático.

51. IX ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA. Varios errores congénitos del metabolismo pueden presentarse con manifestaciones hepáticas en el período neonatal (v. tabla 60-2), y la galactosemia es la causa metabólica más frecuente de hepatopatía en neonatos. Algunos trastornos mitocondriales también pueden presentarse con hepatopatía durante el período neonatal (tabla 60-11). A Galactosemia 1 La galactosemia es una enfermedad autosómica recesiva debida a la deficiencia de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT), que funciona en la vía catabólica de la galactosa. 2 Manifestaciones. En el recién nacido se desarrollan después de la ingesta de lactosa (disacárido glucosa-galactosa) a través de fórmulas estándar que contienen lactosa o de la leche materna. Son manifestaciones clínicas habituales los vómitos, la diarrea, dificultades para la alimentación, retraso del desarrollo, hipoglucemia, ictericia, hepatomegalia, incremento de las transaminasas, coagulopatía, ascitis, disfunción hepática, tubulopatía renal, letargo, irritabilidad, convulsiones, cataratas y mayor riesgo de sepsis neonatal por Escherichia coli . 3 Diagnóstico. El perfil bioquímico de la galactosemia incluye el aumento de galactosa en plasma, de galactosa-1-fosfato en los hematíes y de galactitol en orina. El diagnóstico se confirma por análisis enzimático y pruebas de genética molecular. Todos los programas de detección sistemática neonatal incluyen la galactosemia. 4 Manejo. Debe iniciarse la administración de una fórmula sin lactosa en los primeros 3-10 días de vida extrauterina para obtener resultados óptimos.

52. B Intolerancia hereditaria a la fructosa. 1 La intolerancia hereditaria a la fructosa es un trastorno autosómico recesivo debido a la deficiencia de fructosa-1,6-bifosfato aldolasa (aldolasa B), que participa en la vía del catabolismo de la fructosa. 2 Manifestaciones. Las manifestaciones clínicas se desarrollan una vez que el neonato se expone a la fructosa contenida en la sacarosa (disacárido glucosa-fructosa), presente en las fórmulas a base de soja, o en etapas más tardías, cuando se introducen en la dieta alimentos con fructosa, como la contenida en frutas y vegetales. Entre las manifestaciones iniciales están los vómitos, la hipoglucemia, irritabilidad, convulsiones, letargo, coma, hepatomegalia, ictericia, aumento de las transaminasas, coagulopatía, edema, ascitis, disfunción hepática y tubulopatía renal. 3 Diagnóstico. Se establece mediante el análisis enzimático y las pruebas de genética molecular. 4 Manejo. Se basa en la eliminación de la sacarosa, la fructosa y el sorbitol de la dieta.

53. C Tirosinemia de tipo I. 1 La tirosinemia de tipo I es un trastorno autosómico recesivo debido a la deficiencia de fumarilacetoacetato hidrolasa, que interviene en la vía del catabolismo de la tirosina. 2 Manifestaciones. Pueden aparecer en el período neonatal, con vómitos, diarrea, hipoglucemia, septicemia, hepatomegalia, aumento de las transaminasas, ictericia, coagulopatía, ascitis, insuficiencia hepática, tubulopatía renal y olor extraño. 3 Diagnóstico. Las alteraciones bioquímicas incluyen el aumento de succinilacetona y tirosina en orina (p- hidroxifenil piruvato, p- hidroxifenil lactato y p- hidroxifenil acetato), así como de tirosina y metionina en plasma. La α - fetoproteína sérica muestra elevación intensa. El diagnóstico puede confirmarse con análisis enzimáticos y pruebas de genética molecular. Los programas de detección sistemática neonatal pueden incluir la determinación de tirosina y/o succinilacetona en la muestra de sangre en papel para el diagnóstico de tirosinemia ; sin embargo, muchos casos quedan sin diagnosticar cuando el estudio solamente determina las cifras de tirosina. 4 Manejo. La administración de nitisinona (1-2 mg/kg/día repartidos en dos dosis) y la dieta con restricción de tirosina son eficaces para prevenir los síntomas, si se inician de forma precoz.

54. D Colestasis intrahepática neonatal causada por deficiencia de citrina (CIHNDC). 1 Es un trastorno autosómico recesivo debido a la deficiencia de citrina, un transportador mitocondrial de aspartato-glutamato. 2 Manifestaciones. En el período neonatal puede aparecer con colestasis intrahepática transitoria, ictericia prolongada, hepatomegalia, aumento de las transaminasas, hipoproteinemia, coagulopatía, retraso del crecimiento, anemia hemolítica e hipoglucemia. Por lo general el cuadro no es grave, y con tratamiento adecuado la mayoría de los síntomas desaparecen hacia la edad de 1 año. 3 Diagnóstico. Las alteraciones bioquímicas incluyen el aumento de las concentraciones plasmáticas de citrulina, arginina, metionina, tirosina lisina, y del índice treonina/serina. Se dispone de pruebas de genética molecular. El diagnóstico puede establecerse por la confirmación del aumento de citrulina en la prueba de detección sistemática neonatal. 4 Manejo. El tratamiento incluye la administración de suplementos de vitaminas liposolubles y fórmulas sin lactosa y ricas en triglicéridos de cadena media. Posteriormente se recomienda una dieta rica en lípidos y proteínas, y baja en carbohidratos.

55. X ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO CON MIOCARDIOPATÍA. Algunos trastornos metabólicos pueden presentar una miocardiopatía predominante. A Glucogenosis de tipo II (enfermedad de Pompe ). 1 La glucogenosis tipo II deriva de la deficiencia de la enzima lisosómica glucosidasa α ácida (maltasa ácida). El defecto enzimático da origen a el depósito de glucógeno en los lisosomas de distintos órganos. 2 Manifestaciones. La glucogenosis de tipo II clásica de inicio en la niñez se presenta en los primeros 2 meses de la vida con hipotonía, debilidad muscular, hepatomegalia, miocardiopatía hipertrófica, problemas para la alimentación, detención del crecimiento y el desarrollo, macroglosia, sufrimiento respiratorio y pérdida auditiva. 3 Diagnóstico. Entre las pruebas inespecíficas que apoyan el diagnóstico están la elevación de la concentración de creatincinasa en suero y oligosacáridos urinarios, el cual se confirma por análisis enzimático y pruebas de genética molecular. 4 Manejo. La terapia de restitución enzimática con alglucosidasa α debe iniciarse tan pronto como se establezca el diagnóstico. Se obtienen mejores resultados en aquellos individuos en quienes se inicia después de los 6 meses de edad y antes de que requieran ventilación asistida.

56. XI DIAGNÓSTICO POST MORTEM. Si el niño está en fase terminal o fallece por una enfermedad metabólica, es importante establecer el diagnóstico específico para ayudar a los padres con consejo genético para futuros planes reproductivos. En ocasiones, algunas familias que no permiten realizar una autopsia completa pueden autorizar la toma de algunas muestras pre mortem o inmediatamente después de la muerte que ayuden al diagnóstico. Los tipos de muestra y el modo en que deben ser recogidas son los siguientes. A Sangre, tanto coagulada como heparinizada. La muestra debe ser centrifugada y el plasma, congelado. Se pueden aprovechar los linfocitos para cultivo. B Orina congelada. C Líquido cefalorraquídeo congelado. D Biopsia de piel para cultivo de fibroblastos que se utiliza para análisis de ADN o estudio enzimático. Deben tomarse dos muestras de una zona bien vascularizada del torso. La piel debe estar limpia, y se deben aclarar los restos de la solución de limpieza con agua estéril. La piel puede conservarse durante un breve período en suero fisiológico estéril mientras se consigue un medio de transporte adecuado. E Muestras de biopsia de hígado y/o músculo. Deben obtenerse muestras pre mortem y de tejido post mortem (estas últimas del mayor tamaño posible), y congelarse rápidamente para mantener la integridad de las enzimas y la histología tisular. F Otras muestras. Dependiendo de la enfermedad, se tomarán muestras de otros tejidos, como miocardio, cerebro y riñones. Pueden obtenerse fotografías, así como radiografías de todo el esqueleto, en niños con rasgos dismórficos. Debe realizarse una autopsia completa siempre que se obtenga la autorización.