Farmacos antidiabeticos

1. Hormonas pancreáticas y fármacos antidiabéticos Laura Gabriela Dguez Dguez 2020

2. Componente endocrino del páncreas 1 millón de islotes de Langerhans, intercalados en toda la glándula. Insulina Hormona anabólica y de almacenamiento del cuerpo Polipeptido amiloide insular Modula el apetito, el vaciamiento del estomago y la secreción de glucagon e insulina Glucagon Hormona hiperglucemica que moviliza las reservas de glucógeno Somatostatina Inhibidora universal de células secretoras Péptido pancreático Proteína pequeña que facilita los fenómenos digestivos por un mecanismo no esclarecido Gastrina Estimula la secreción de acido por el estomago

3. Diabetes mellitus glucemia que surge por secreción ausente o inadecuada de insulina por el páncreas. Diabetes mellitus tipo 1 Diabetes mellitus tipo 2 Diabetes mellitus tipo 3 Diabetes mellitus tipo 4

4. Diabetes mellitus tipo 1 Signo característico: destrucción selectiva de células beta (células B) la deficiencia intensa o absoluta de insulina Se subdivide: Causas inmunitarias Causas idiopáticas Se ha diagnosticado en pacientes jóvenes Se identifica en todos los grupos étnicos Se necesita tratamiento de sustitución con insulina Interrumpir la sustitución de insulina puede ser letal y culminar en cetoacidosis diabética o la muerte Cetoacidosis es causada: Insuficiencia o ausencia de insulina

5. Diabetes mellitus tipo 2 Se caracteriza: Resistencia de los tejidos a la acción de insulina Deficiencia relativa de la secreción de la hormona Se produce insulina pero no es adecuada para superar la resistencia a ella, y de este modo aumenta la glucemia La menor acción insulinica también afecta el metabolismo de grasas: el flujo de ácidos grasos libres los niveles de triglicéridos las concentraciones de HDL La deshidratación en diabetes tipo 2 no tratados y control deficiente de la enfermedad puede culminar: Coma hiperosmolar no cetosico La glucemia Alteraciones del estado psíquico inconsciencia No necesita insulina para vivir

6. Diabetes mellitus tipo 3 Hiperglucemia Pancreatectomia Pancreatitis Enfermedades extrapancreaticas Farmacoterapia

7. Diabetes mellitus tipo 4 Diabetes gestacional Se define: Cualquier anomalía de las concentraciones de la glucosa que se detectan por primera vez durante el embarazo En la gestación, la placenta y las hormonas placentarias generan resistencia a la insulina

8. Insulina

9. Aspectos químicos La insulina es una proteína pequeña con un peso molecular de 5808 Contiene 51 aminoácidos dispuestos en 2 cadenas (A y B) unidos por enlaces de disulfuro La proinsulina que es una proteína larga de una sola cadena E s procesada dentro del aparato de Golgi de las células beta A lmacenada en gránulos, sitio en que es hidrolizada en insulina y también un segmento conector residual llamado péptido C, que se forma por la eliminación de cuatro aminoácidos El páncreas del ser humano contiene Incluso 8mg de insulina, que representa en promedio 200 unidades biológicas

10. Secreción de insulina La hormona es liberada de las células beta del páncreas con un ritmo basal pequeño, y con una mayor velocidad después de que actúan diversos estímulos, en particular la glucosa. Estimulantes como azucares de diversos tipos (manosa) Inhibidores Aminoácidos (leucina, arginina) Somatostatina Hormonas como el peptido-1 glucagonoide (GLP-1) Leptina Péptido insulinotropico dependiente de glucosa Incremento de la concentración de glucosa Glucagon Ácidos grasos Colecistocinina De larga evolución Actividad vagal

11. Degradación de insulina Capta 60% de la insulina liberada en la sangre por el páncreas Eliminan 35 a 40% de la hormona endógena Los diabéticos tratados con insulina, la proporción se invierte : 60% de la insulina exógena es eliminada por vía renal el hígado desdobla no mas de 30-40% La vida media de la insulina: 3-5 min

12. Insulina circulante Cifra basal 5-15 ϻ U/ml 30-90 pmol/L Incremento máximo durante el consumo de alimentos 60-90 ϻ U/ml 360-540 pmol/L

13. Receptor de insulina

14. Receptor de insulina La red de fosforilaciones dentro de la célula constituye un segundo mensajero insulinico y desencadena múltiples efectos, incluida la translocacion de los transportadores de glucosa a la membrana, como consecuencia : aumenta la captación de dicho carbohidrato Aumenta la actividad de sintasa de glucógeno Mayor formación de glucógeno Efectos múltiples en la síntesis de proteínas, lipolisis y lipogenesis Intensifica la síntesis de DNA

15. Efectos de la insulina en sus tejidos efectores Inhibe la glucogenolisis Inhibe la conversión de ácidos grasos y aminoácidos en cetoacidos Inhibe la conversión de aminoácidos en glucosa Estimula el almacenamiento de glucosa en la forma de glucógeno Induce la acción de la glucocinasa y la sintasa de glucógeno Inhibe la fosforilasa Intensifica la síntesis de triglicéridos y la formación de VLDL

16. Efectos de la insulina en sus tejidos efectores Incrementa la síntesis de proteínas Incrementa el transporte de aminoácidos Incrementa la síntesis de proteínas ribosómicas Incrementa la síntesis de glucógeno Incrementa el transporte de glucosa Induce la acción de la sintasa de glucógeno e inhibe la fosforilasa

17. Efectos de la insulina en sus tejidos efectores Mayor almacenamiento de triglicéridos Induce la acción de la lipoproteinlipasa y es activada por la insulina para hidrolizar triglicéridos a partir de lipoproteínas La penetración de glucosa en la célula hace que el fosfato de glicerol permita la esterificación de ácidos grasos aportadores por el transporte de lipoproteínas La insulina inhibe la lipasa intracelular

18. Características de los preparados de insulina disponibles en el comercio Los preparados de insulina en el comercio difieren en diversas formas Secuencia de aminoácidos Concentración Solubilidad Comienzo y duración de su acción biológica Las diferencias en las técnicas de producción con ADN recombinante

19. A.-Tipos principales y duración de acción de los preparados de insulina Insulinas inyectables Acción rápida Acción breve Acción intermedia Acción larga

20. Insulina de acción rápida

21. Insulina de acción rápida Insulina inyectable de acción rápida Insulinas lispro Aspartato Glulisina Permiten la reposición prandial mas fisiológica de la hormona

22. Insulina de acción rápida Puede ser aplicada inmediatamente antes de la comida Su acción dura rara vez mas de 4-5 hrs Aminora el peligro de hipoglucemia posprandial tardía Tienen la mas baja variabilidad en su absorción (5% en promedio)de todos los productos comerciales Son las hormonas preferidas para utilizar en aparatos de goteo continuo por vía subcutánea

23. insulina lispro Primer análogo manomérico que se distribuyo en el mercado. Se produce por tecnología de bioingeniería Para prolongar la vida útil (caducidad) de la insulina en ampolletas, la variante lipro se estabiliza en hexámero, con el empleo de criosol como conservador. Se disocia con rapidez Se absorbe en un periodo corto Acción comienza en termino de 5-15 min Actividad máxima se alcanza en termino de 1hr

24. insulina aspartato Fue elaborada por la sustitución de la prolina B28 por un acido aspartico de carga negativa Su perfil de absorción y actividad es semejante al de insulina lispro Sus características son similares a las de la insulina simple

25. insulina glulisina Ha sido preparada para sustituir la lisina B3 por asparagina, y la lisina en B29 por acido glutamico Sus características son similares a las de otras insulinas inyectables de acción rápida

26. Insulina de acción breve

27. Insulina de acción breve Cristalina Soluble Acción breve Con cinc Elaborada por técnicas de ADN de bioingeniería Insulina regular Su efecto se manifiesta en termino de 30 min Su efecto máximo se alcanza entre 2-3 hrs después de la inyección subcutánea y por lo regular dura 5-8 hrs

28. La consecuencia clínica es cuando se aplica insulina regular a la hora de la comida La glucosa sanguínea aumenta con mayor rapidez Y como consecuencia: Hiperglucemia posprandial temprana Con mayor riesgo de que surja:Hipoglucemia posprandrial tardía Hay que inyectar la insulina regular 30-45 min (o mas) antes de la comida Insulina soluble ordinaria de acción breve es el único tipo que debe administrarse por vía endovenosa Útil para el tratamiento intravenoso, para corregir la cetoacidosis diabética y cuando las necesidades de insulina cambian con rapidez, como el posoperatorio o durante infecciones agudas

29. Insulinas de acciones intermedia y larga

30. Insulinas de acción intermedia y larga NPH (protamina neutra de Hagedorn o isofanica) Insulina glargina Insulina detemir

31. NPH (protamina neutra de Hagedorn o isofanica) Es un preparado de acción intermedia duración de absorción y comienzo de actividad son mas largos, porque combinan cantidades apropiadas de la hormona y protamina Comienzo de la acción: 2-5hrs Duración de la acción: 4-12 hrs Se mezcla con insulinas regular, lispro , aspartato o glulisina Se aplica 2-4 veces al día por reposición insulinica La acción de la NPH es en gran medida impredecible y su variabilidad de absorción rebasa 50% Cada vez es menor su empleo en humanos

32. b ) Insulina glargina Es un análogo soluble de larga duración Comienzo de la acción es lento 1- 1.5 hrs Efecto máximo después de 4-6 hrs Actividad máxima persiste durante 11-24 hrs Se aplica una vez al día Para conservar la solubilidad, la presentación es extraordinariamente acida (pH de 4.0) y por esta razón es indispensable no mezclar este tipo de insulina con otras formas de la hormona

33. c) Insulina detemir Análogo insulinico de la relación de obtención mas reciente Se ha eliminado la treonina terminal de la posición B30 y se ha unido el acido místico a la lisina B29 terminal Prolongan la disponibilidad del análogo inyectado, al intensificar la autoagregación en tejido subcutáneo y también la fijación reversible a albumina Produce el efecto mas duplicable de todas las insulinas de acción intermedia y larga, y su empleo se ha vinculado con un numero menor de casos de hipoglucemia Comienzo de la acción: 1-2 hrs Duración de la acción: 24 hrs Se aplica dos veces al día

34. Mezclas de insulina Insulinas NPH * Es posible mezclar inmediatamente las insulinas lispro , aspartato y glulisina con insulina NPH, sin que disminuya su absorción rápida Los preparados premezclados han sido muy inestables Se han creado insulinas intermedias, compuestas de complejos isofanicos de protamina con las insulinas lispro y aspartato NPA , NPL = NPH Las insulinas glargina y detemir deben aplicarse en inyecciones dependientes

35. B.- Producción de insulina Insulinas humanas La producción masiva de insulina humana y sus análogos por técnicas de ADN obtenidas por bioingeniería Se realiza al introducir el gen proinsulina humana modificado o humano en Escherichia coli o levaduras y tratar la proinsulina extraída para elaborar las moléculas de insulina o análogos de la misma

36. C.- Concentración En Estados Unidos y Canadá se distribuyen todas las insulinas en concentración de 100 U/ml (U/100) Se cuenta también con una dotación escasa de insulina humana regular U500, para casos ocasionales de resistencia grave a la hormona, en que se necesitan dosis mayores de ellas

37. Sistemas de administración de insulina Inyecciones portátiles “cilíndricos” Tamaño de un bolígrafo Contienen cartuchos de la hormona Agujas desechables Incluyen: Insulinas regular Lispro Aspartato Glulisina Glargina Detemir Mezclas de NPH Eliminan las necesidades de transportar jeringas y ampollas Para facilitar las múltiples inyecciones subcutáneas de insulina

38. Sistemas de administración de insulina Aparatos de goteo continuo subcutáneo de insulina (CSII, bombas de insulina) Son bombas externas para la aplicación de la hormona Se prefiere en el abdomen para colocar el equipo de goteo Los bolos se utilizan para corregir los niveles altos de glucemia y protege y satisface las necesidades de insulina a la hora de consumir alimentos Las insulinas preferidas para el uso de bombas son: Aspartato Lispro Glulisina Permiten el control de la glucemia sin incrementar el riesgo de hipoglucemia

39. Tratamiento con insulina No secretan insulina (insulinodependiente) tipo 1 Diabéticos tipo 2 Dependen de la administración de la hormona exógena No necesitan la hormona exógena para sobrevivir, pero algunas veces la requieren para obtener un estado optimo

40. Beneficio del control de la glucemia en la diabetes mellitus American Diabetes Association Tx estándar en pacientes diabéticos incluye el control intensivo de la glucemia con capacitación amplia para el control por el propio paciente Excepciones: Sujetos con nefropatía avanzada Ancianos Niños menores de 7 años

41. Regímenes de insulinoterapia A.- insulinoterapia intensiva Diabetes tipo 1 La necesidad diaria total en unidades de insulina es igual: Al peso de la persona en libras dividida entre cuatro En el caso de kilogramos, el peso del individuo multiplicado por 0.55 La mitad de la dosis total diaria cubre las necesidades basales de la hormona el resto abarca las necesidades durante comidas y bocadillos y las correcciones de la hiperglucemia

42. Cantidades menores de la hormona Sujetos recién diagnosticados Sujetos que tienen producción contante de insulina endógena Diabetes de larga evolución con conservación de la sensibilidad a la insulina Insuficiencia renal grave

43. Cantidades mayores de la hormona Obesidad Durante la adolescencia En el ultimo trimestre del embarazo Diabetes tipo 2

44. Regímenes de insulinoterapia La formula para las dosis directa (bolo) corresponde a la comida o al bocadillo Se expresa en proporción de insulina/carbohidrato Incluye el numero el numero de gramos de carbohidrato que cubrirá o metabolizara una unidad de insulina de acción rápida La formula de corrección de hiperglucemia se expresa como: La disminución anticipada en la hipoglucemia (en mg/ 100ml) después de administrar una unidad de insulina de acción rápida La forma mas compleja y fisiológica de reposición de insulina se logra por los aparatos de goteo continuo subcutáneo

45. B.- insulinoterapia ordinaria Personas con diabetes tipo 2 El régimen insulinico varia desde una inyección al día o varias de ellas en 24 hrs Los regímenes de insulina ordinarios, también conocidos como regímenes de escala móvil, por costumbre “fijan” las dosis de insulina de acción intermedia o larga, pero varían las de insulina de acción breve o rápida, con base en la glucemia antes de la inyección

46. Utilización de insulina en circunstancias especiales Cetoacidosis diabética Es una urgencia medica letal causada por la reposición inadecuada o nula de insulina Se observa en individuos con diabetes tipo 1

47. Signos y síntomas Cetoacidosis diabética Nauseas Vómitos Dolor abdominal Respiración lenta y profusa ( de Kussmaul) Cambios en el estado psíquico Concentraciones mas elevadas de cetonas Glucosa en sangre y orina pH en sangre arterial mayor de 7.3 Menor nivel de bicarbonato (< 15 mmol/ L)

48. Tratamiento Cetoacidosis diabética Hidratación endovenosa Insulinoterapia intensiva Conservación de las concentraciones de potasio y otros electrolitos La fluidoterapia y la insulinoterapia se basan en las necesidades del enfermo

49. Hay que prestar atención: Hidratación Función renal Concentración de sodio y potasio Rapidez de corrección de la glucemia Osmolalidad del plasma

50. Utilización de insulina en circunstancias especiales Síndrome hiperglucemico hiperosmolar Se diagnostica en personas con diabetes tipo 2 Hiperglucemia Deshidratación grave Ancianos Uso de fármacos Bloqueadores beta Fenilhidantoina Corticoesteroides Diuréticos

51. Utilización de insulina en circunstancias especiales Signo diagnostico Deterioro del estado psíquico Convulsiones Glucemia mayor de 600 mg/ 100 ml Osmolalidad sérica mayor a 320 mmol/L

52. Utilización de insulina en circunstancias especiales Tratamiento HHS Rehidratación Restauración de las concentraciones de glucosa Homeostasia de electrolitos Se necesitan a veces dosis pequeñas de insulina

53. Complicaciones de la insulinoterapia A.- hipoglucemia B.- inmunopatologia de la insulinoterapia C.- Lipodistrofia en sitios de inyección

54. A.- Hipoglucemia Complicaciones mas frecuentes de la insulinoterapia Reacciones hipoglicemicas Consumo inadecuado de carbohidratos Ejercicio físico desacostumbrado Dosis demasiado grandes de insulina

55. Hipoglucemia Hiperactividad del sistema autónomo (simpáticos) Taquicardia Palpitaciones Diaforesis Temblores Parasimpáticos como nauseas, apetito

56. Tratamiento de la hipoglucemia Administración de glucosa Administrar azúcar o glucosa sencillas Tabletas o gel de glucosa Cualquier bebida o alimento azucarado Administrar 20-50 ml de solución glucosada al 50% por goteo endovenoso en un lapso de 2-3 min

57. B.- inmunopatologia de la insulinoterapia Cinco clases moleculares de anticuerpos contra insulina IgA IgD IgE IgG IgM

58. Complicaciones de la insulinoterapia Alergia a la insulina Hipersensibilidad inmediata Urticaria local o sistémica por liberación de histamina de las células cebadas de tejidos sensibilizadas por anticuerpos de tipo IgE contra insulina Resistencia inmunitaria a la insulina

59. C.- Lipodistrofia en sitios de inyección Ocasiona atrofia No se observa hoy en día La hipertrofia de tejido graso subcutáneo sigue siendo un problema si se aplica la inyección repetidas veces en el mismo sitio

60. Antidiabéticos orales

61. Antidiabéticos orales Diabetes tipo 2 Secretagogos de insulina Sulfonilureas Meglitinidas Derivados de D- fenilalanina Biguanidas Tiazolidinedionas Inhibidores de glucosidasa α

62. Secretagogos de insulina: sulfonilureas

63. Secretagogos de insulina: sulfonilureas Mecanismo de acción: la liberación de insulina por el páncreas de las concentraciones de glucagon sérico el cierre de los conductos del potasio en tejido extrapancreatico

64. A.- Liberación de insulina de células beta pancreáticas Las sulfonilureas se fijan en un receptor de alta afinidad de 140 kDa Se vincula con un conducto de potasio sensible a ATP con rectificador interogrado en la célula beta La unión de una sulfonilurea inhibe la salida de iones de potasio por el conducto, y con ello surge despolarización, la cual abre un conducto de calcio regulado por el voltaje y penetra este ultimo ion, y hay liberación de insulina preformada

65. B.- Disminución de las concentraciones séricas de glucagon La administración a largo plazo de sulfonilureas a diabéticos de tipo 2 las concentraciones séricas de glucagon, lo cual puede contribuir al efecto hipoglucemiante de los fármacos

66. Eficacia e inocuidad de las sulfonilureas En 1970, en estados unidos el University Group Diabetes Program ( UGDP) Fallecimientos por enfermedades cardiovasculares en diabéticos tolbutamida En el reino unido UKPDS No detecto algún efecto cardiovascular perjudicial sulfonilureas

67. Sulfonilureas de primera generación

68. Sulfonilureas de primera generación Tolbutamida Cloropropamida Tolazamida

69. Tolbutamida Se absorbe y metaboliza con rapidez en el hígado Efecto relativamente breve Vida media de eliminación 4-5 hrs Se administra mejor en fracciones Es mas segura en diabéticos de edad avanzada

70. Cloropropamida Vida media: 32 hrs Metabolizada lentamente en el hígado 20-30% del fármaco se excreta sin cambios por la orina Contraindicada: sujetos con insuficiencia hepática o renal y ancianos Dosis mayores de 500 mg al día agrava el peligro de ictericia Dosis promedio de mantenimiento es de 250mg al día ingeridos una sola vez por la mañana Efectos adversos: hiperemia, hiponatremia

71. Tolazamida Es similar en potencia a la cloropropamida , pero su acción dura menos Se absorbe con mayor lentitud Su efecto en la glucosa sanguínea se manifiesta después de varias horas Su vida media es de 7hrs Si se necesitan mas de 500 mg/ dia habrá que fraccionar la dosis y administrarla dos veces diarias

72. Sulfonilureas de segunda generación

73. Sulfonilureas de segunda generación Glibenclamida Glipizida Glimepirida

74. Glibenclamida Metabolizada en el hígado Dosis inicial usual es de 2.5 mg/ dia o menos La dosis promedio de mantenimiento es de 5-10 mg/ dia en una sola toma por la mañana Presentación: micronizada ,en comprimidos de diversos tamaños Genera pocos efectos adversos Contraindicaciones: disfunción hepática, insuficiencia renal

75. Glipizida Vida media breve 2-4 hrs El fármaco, para lograr el efecto de disminución máxima de la hiperglucemia pospandrial debe ingerirse 30 min antes del desayuno Dosis inicial 5 mg/ dia -- 15 mg/ dia Dosis diaria total máxima 40 mg/ dia Efecto terapéutico máximo se alcanza 15-20 mg del medicamento 90% es metabolizada en el hígado 10% es excretada por la orina Contraindicada en individuos con insuficiencia hepática y renal

76. Glimepirida Una vez al día como fármaco único o en combinación con insulina Efecto hipoglucemiante con la dosis mas pequeña Dosis diaria de 1mg Dosis máxima diaria 8mg Vida media 5 hrs Administración una vez al día Metabolismo en el hígado

77. Secretagogo de insulina: Meglitinida

78. Repaglinida Modulan la liberación de insulina por las células beta al regular la salida de potasio a través de los conductos de este ion Comienzo de acción muy rápido Su concentración y su efecto máximo se manifiestan, una hora después de ingerida Su acción dura 5-8 hrs En el hígado es eliminada por CYP3A4

79. Vida media plasmática 1 hr Esta indicado para controlar las oscilaciones de la glucemia posprandial Ingerirla antes de cada comida en dosis de 0.25-4 mg Ulizarse con precaución en personas con insuficiencia hepática o renal Uso como fármaco único o en combinación con biguanidas Ulizarse en diabetes tipo 2 que muestran alergia al azufre o alguna sulfonilurea

80. Secretagogos de insulina: Derivados de D- fenilalanina

81. Netaglinida Estimula la liberación rapidísima y transitoria de insulina desde las células beta, al cerrar los conductos de potasio sensibles a ATP Restaura parcialmente la liberación inicial de insulina en reacción a una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa Puede suprimir la liberación de glucagon en los comienzos de una comida y así disminuir la producción endógena de tal hormona o de glucosa por el hígado Especial utilidad en el tratamiento de personas con hiperglucemia pospondrial aislada, pero ejerce efecto mínimo en las concentraciones de glucosa nocturnas o del ayuno

82. El medicamento es eficaz solo o en combinación con fármacos ingeribles no secretagogos (metformina) Ingerirse poco antes de las comidas Se absorbe en termino de 20 min después de su ingestión Es metabolizada en le hígado por acción de CYP2C9 y CYP3A4 Vida media 1.5 hrs La duración global de su acción es menor de 4 hrs

83. Biguanidas

84. Metformina Mecanismo de acción Disminuir la producción de glucosa por el hígado, por medio de activación de proteína cinasa activada por AMP (AMPK) Disminución de la gluconeogenesis por el riñón Lenificación de la absorción de glucosa en el tubo digestivo Mayor conversión de glucosa en acido láctico por acción de enterocitos Estimulación directa de la glucolisis en tejidos Mayor extracción de glucosa desde la sangre Disminución de las concentraciones de glucagon en plasma

85. Vida media de 1.5- 3 hrs No se fija a las proteínas plasmáticas No es metabolizada Excreción por los riñones En personas con insuficiencia renal se acumulan las biguanidas Tx de primera línea contra la diabetes de tipo 2 Agente ahorrador de insulina

86. No incrementa el peso No desencadena hipoglucemia Disminuye el peligro de afección macrovascular y microvascular Están indicadas para utilizar en combinación con secretagogos de insulina o con las tiazolidinedionas Dosis de 500 mg Dosis máxima 2.55 g al día Dosis diaria a la hora de acostarse o antes de la comida La ingestión de mas de 1000 mg en una sola vez puede desencadenar intensos efectos adversos en el tubo digestivo

87. Efectos tóxicos Anorexia Nauseas Vomito Molestias abdominales Diarrea Disminuye al absorción de vitamina B12

88. Contraindicaciones Nefropatías Alcoholismo Hepatopatía s Anorexia histica

89. Tiazolidinedionas

90. tiazolidinedionas Pioglitazona Rosiglitazona

91. Tiazolidinedionas Disminuyen la resistencia a la insulina Son ligados de proliferador de peroxisoma/receptor gamma activado (PPAR-Y) Se identifica: Musculo Grasa Hígado Los receptores gamma modulan la expresión de genes que: Intervienen en el metabolismo de lípidos De glucosa Transducción de señales de insulina Diferenciación de adipocitos Otros tejidos

92. Actúan preferentemente: Adipocitos Miocitos Hepatocitos Endotelio vascular Sistema inmunitario Ovarios Células tumorales En diabéticos, un sitio importante de acción de las tzd es el tejido adiposo Estimulan la captación y utilización de glucosa Modulan la síntesis de hormonas lipidicas o citocinas Y otras proteínas que intervienen en la regulación de energía

93. Pioglitazona Se absorbe al termino de 2 hrs Es metabolizada por enzimas CYP2C8 y CYP3A4 Ingerir una vez al día Dosis inicial común es de 15-30 mg/ dia hasta llegar a un máximo de 45 mg/ dia Disminuye la mortalidad y los trastornos macrovasculares agudos Su uso como fármaco solo o en combinación con metformina, sulfonilureas e insulina

94. Rosiglitazona Se absorbe a muy breve plazo Se fija ávidamente a proteínas Es modificada en el hígado Incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular Indicado en diabetes tipo 2 Uso como fármaco único o en combinación con biguanida, sulfonilurea e insulina

95. Efectos adversos: Retención de líquidos Anemia leve Edema periférico La administración por largo tiempo se acompaña de: Disminución de las concentraciones de triglicéridos Incremento moderado HDL y LDL Contraindicaciones Embarazo Hepatopatía grave Insuficiencia cardiaca

96. Inhibidores de glucosidasa alfa

97. Inhibidores de la glucosidada alfa Arcabosa y miglitol Pramnlitina Exenatida Sitagliptina

98. Acarbosa y miglitol Son inhibidores competitivos de las glucosidasas α disminuye las oscilaciones y variaciones posprandiales de glucosa al retrasar la digestión y la absorción de almidones y disacáridos El miglitol difiere estructuralmente de la acarbosa y es seis veces mas potente para inhibir la sacarosa La acarbosa y el miglitol ejercen su acción en las glucosidasas α : Sacarosa Maltasa Glucoamilasa Dextranasa Miglitol: Isomaltasa Glucosidasas β Arcabosa: Amilasa α

99. Indicaciones: diabetes tipo 2 Uso solo en combinación con sulfonilureas La dosis de acarbosa y miglitol son de 25-100 mg antes de la comida Se excretan por los riñones Contraindicaciones: Enteropatía inflamatoria Trastornos intestinales Insuficiencia renal Efectos adversos: Flatulencia Diarrea Dolor abdominal

100. Pramlintida Análogo sintético de la amilina Antihiperglucemiante inyectable Modula las concentraciones posprandiales de glucosa Suprime las concentraciones de glucagon Retrasa el vaciamiento gástrico Ejerce efectos anoréxicos mediados por el SNC Indicaciones: diabetes tipo 1 y 2 Individuos que no puedan alcanzar niveles ideales de glucemia posprandial Se absorbe con rapidez después de la administración subcutánea

101. Sus concentraciones máximas se alcanzan en termino de 20 min Su acción no dura mas de 150 min Metabolizado y excretado por los riñones Inyectarse inmediatamente después de la comida Dosis de 15-60 ϻ g en Plano subcutaneo en diabetes tipo 1 Dosis de 60-120 ϻ g por via subcutanea en diabetes tipo 2 Efectos adversos: Hipoglucemia Sintomas gastrointestinales Nauseas Vómitos Anorexia

102. Exenatida Análogo sintético del polipetido 1 glucagonoide (GLP-1) Primer producto incretinico distribuido en el comercio para tratar la diabetes Acciones: Potenciación de la secreción de insulina mediada por glucosa Supresión de la liberación posprandial de glucagon Lentificacion del vaciamiento gástrico Perdida del apetito Se absorbe desde los sitios de inyección: Brazo Abdomen Muslo

103. Alcanza su concentración máxima en 2 hrs Su acción dura 10 hrs Inyectar en plano subcutáneo 60 min antes de la comida Dosis 5 ϻ g 2 veces al día Dosis máxima 10 ϻ g Efectos: Nauseas Vomito Diarrea Adelgazamiento Pancreatitis hemorrágica necrosante

104. Sitagliptina Es un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4) Acción principal: Incrementa las concentraciones circulantes de GLP-1 y de GIP Disminuye las variaciones posprandiales de la glucemia al incrementar las concentraciones del glucagon Biodisponibilidad después de ingerida rebasa 85% Vida media: 12 hrs

105. Dosis: 100 mg ingerida una vez al día Efectos adversos: Nasofaringitis Infecciones de vías respiratorias altas Cefaleas Uso como fármaco único o en combinación con metformina o alguna tiazolidinediona

106. Combinación de antidiabéticos orales y fármacos inyectables

107. Tratamiento combinado de la diabetes mellitus tipo 2 No conservar una respuesta satisfactoria al tratamiento Disminución progresiva en la masa de las células beta Reducción de la actividad física Deterioro de la masa corporal magra Incremento en el deposito de grasa ectópica Problemas en el tx

108. Iniciar tratamiento con biguanida Si hay ineficacia clínica : Segunda línea secretagogos tiazolidinediona producto incretinico análogo de la amilina un inhibidor de glucosidasa Tercera línea: biguanidas fármacos ingeribles de diversos tipos o un producto clínico no insulinico inyectable una biguanida e intensificación de la insulinoterapia Cuarta línea: tratamiento intensivo con insulina con o sin biguanida o una tiazolidinedionas

109. Combinación de antidiabéticos orales y fármacos inyectables A.- combinación con exenatida Se ha aprobado su uso en personas que es imposible alcanzar el control planeado de la glucemia con el uso de biguanidas o a la combinación de esta con sulfonilureas Exenatida+secretagogos/insulina= hipoglucemia Se disminuye la dosis de estos dos últimos al comenzar la administración de exenatida para después hacer ajustes en las dosis

110. Combinación de antidiabéticos orales y fármacos inyectables B.- combinación con pramlintida Administrarlo conjuntamente a la hora de la comida En diabetes tipo 2 tratados con: Insulina Metformina Sulfonilurea La combinación permite una disminución importante en las oscilaciones tempranas de la glucemia posprandial Para evitar la hipoglucemia habrá que disminuir la dosis de insulina o sulfonilureas correspondientes a la hora de la comida

111. Combinación de antidiabéticos orales y fármacos inyectables C.- combinación con insulina Aplicar insulina a la hora de acostarse como un complemento de antidiabéticos orales en diabetes tipo 2 Insulina + Sulfonilureas Meglitinidas Derivados de D- fenilalanina Biguanidas Tiazolidinedionas Inhibidores de glucosidasa α

112. Combinación de antidiabéticos orales y fármacos inyectables Combinaciones en la diabetes mellitus tipo 1 No se ha aprobado el uso de secretagogos de insulina, tiazolidinedionas, biguanidas, inhibidores de glucosidasa o agentes basados en incretina Combinación con pramlintina Administrarlo conjuntamente a la hora de la comida Diabetes tipo 1 cuyo control de la glucemia es inadecuado después de la comida Permite la disminución significativa en las oscilaciones tempranas de la glucemia posprandial Disminuir la dosis que se administra con alimentos para evitar la hipoglucemia

113. Glucagon

114. Glucagon aspectos químicos y metabolismo Es sintetizado en las células alfa de los islotes pancreáticos de Langerhans Péptido compuesto de una sola cadena de 29 aminoácidos con un peso molecular de 3485 Glicentina, péptido de 69 aminoácidos contiene la secuencia de glucagon Degradación de glucagon: Hígado Riñones Sitios de receptores histicos Vida media en el plasma es de 3-6 min

115. Glucagon intestinal Se ha detectado inmunorreactividad a la glicentina en las células del intestino delgado y también en las células alfa del páncreas y en el liquido que sale del páncreas perfundido Las células intersticiales secretan enteroglucagon A diferencia de las células alfa del páncreas, las células intestinales no poseen las enzimas para transformar los precursores de glucagon en el glucógeno verdadero

116. Péptido 1 glucagonoide Los péptidos de menor tamaño se fijan a receptores de dicha hormona en el hígado, en donde se ejerce actividad parcial Un derivado de GLP-1 es un estimulante potente de: Síntesis de proteínas De la masa de células beta Síntesis de proteínas De la masa de células beta Inhibe la secreción de glucagon Lentifica el vaciamiento gástrico Posee un efecto anoréxico Representa la forma predomínate de GLP en el intestino del ser humano llamada insulinotropina Agente terapéutico de la diabetes tipo 2 La exenatida es un análogo de GLP-1

117. Efectos farmacológicos del glucagon Incrementa el AMPc Facilita el desdoblamiento del glucógeno Incrementa la gluconeogenesis y cetogenesis Cantidades fisiológicas de glucagon hacen: Se libere insulina de las células beta pancreáticas normales Catecolaminas en el caso de feocromocitomas Calcitonina de las células de carcinoma medular

118. Originan un efecto muy similar al de los antagonistas de adrenorreceptores β sin necesidad de receptores β funcionales Posee efectos inotrópicos y crono trópicos Efectos farmacológicos del glucagon

119. Efectos farmacológicos del glucagon Las grandes dosis de glucagon producen relajación profunda del intestino

120. Usos clínicos Hipoglucemia grave Diagnostico endocrino Sobredosis de bloqueadores de adrenorreceptores beta Estudios radiológicos del intestino

121. Reacciones adversas Nauseas transitorias Vómitos ocasionales

122. Polipeptido amiloide insular (IAPP, AMILINA)

123. Polipeptido amiloide insular (IAPP, AMILINA) Es un péptido de 37 aminoácidos Es obtenido originalmente de depósitos de amieloide insulares en material pancreático en sujetos con diabetes tipo 2 Es producido por células beta pancreáticas Circula en formas glucosilada (activa) y no glucosilada (inactiva) Concentraciones fisiológicas 4-25 pmol/L Excretado por los riñones Pertenece a la superfamilia de péptidos neurorreguladores

124. Polipeptido amiloide insular (IAPP, AMILINA) Efecto fisiológico: Modula la liberación de insulina al actuar como un elemento de retroalimentación negativo en la secreción de dicha hormona En dosis farmacológicas: Aminora la secreción de glucagon Lentifica el vaciamiento gástrico Aplaca el apetito Análogo: pramlintida