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Identification of G-quadruplex structures in MALAT1 lncRNA that interact with nucleolin and nucleophosmin

1. UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE GUERRERO Facultad de Ciencias Químico-Biológicas Maestría en Ciencias Biomédicas Identification of G-quadruplex structures in MALAT1 lncRNA that interact with nucleolin and nucleophosmin KEVIN JOSE IBARRA PANCHO Chilpancingo Gro, 11 de diciembre de 2023 1 Identificación de estructuras G- quadruplex en MALAT1 lncRNA que interactúan con nucleolina y nucleofosmina Biología molecular

2. Nucleic Acids Research (NAR) publica los resultados de investigaciones de vanguardia sobre los aspectos físicos, químicos, bioquímicos y biológicos de los ácidos nucleicos y las proteínas implicadas en el metabolismo y/o las interacciones de los ácidos nucleicos. Permite la publicación rápida de artículos en las siguientes categorías: Química y biología sintética; Biología Computacional; Regulación genética, cromatina y epigenética; Integridad, reparación y replicación del genoma; Genómica; Biología Molecular; Enzimas de ácidos nucleicos; ARN y biología estructural. Reino Unido 2 19.16

3. Estructuras G- quadruplex Diagnóstico: Sistema CRISPR RNAs no codificantes 3 El Dr. Debojyoti Chakraborty dirige el Laboratorio de Biología de ARN en CSIR - Instituto de Genómica y Biología Integrativa . Maestría en Biología Molecular en la Universidad Tecnológica de Bengala Occidental, Calcuta.  Doctorado en el Instituto Max Planck de Biología y Genética Celular Molecular en Dresde con Frank Buchholz.  Posdoctorado en la Facultad de Medicina de la Universidad Técnica de Dresde, regresó a la India para montar su propio laboratorio en el IGIB. El Dr. Chakraborty recibió el premio CSIR Young Scientist Award (2020) y se convirtió en uno de los 30 jóvenes investigadores de EMBO (2020).

4. Autor de correspondencia Oficina de Souvik Maiti : Sala No. 108, CSIR-IGIB, Sukhdev Vihar , Mathura Road, Nueva Delhi, India - 110 025 Tel: [phone] correo electrónico: [email protected] Está interesado en estructuras inusuales de ácidos nucleicos, sus funciones biológicas en el RNA no codificante,  su grupo de trabajo estudia: Cuádruplex G de RNA y su influencia en la regulación de la expresión génica. Identificación de moléculas pequeñas moduladoras de la función de miRNA como posibles blancos terapéuticos. 4

5. Autor principal Cuenta con diversos artículos que hacen referencia a la regulación génica. Sus principales artículos hablan de RNA no codificantes. Lugar de afiliación: CSIR-Instituto de Genómica y Biología Integrativa, Mathura Road, Delhi 110025, India. Academia de Investigación Científica e Innovadora, Campus CSIR-Centro de Desarrollo de Recursos Humanos (CSIR-HRDC), Sector 19, Kamla Nehru Nagar, Ghaziabad 201 002, Uttar Pradesh, India. 5

6. 6 Andamios para complejos de proteínas Actividades traslacionales y postraduccionales Señuelos para la unión de proteínas y en el secuestro de miRNA Nivel celular y fisiológico: Crecimiento Desarrollo Progresión del ciclo celular Inflamación Diferenciación Incluso eventos relacionados con la formación, invasión y migración de tumores Cáncer Desregulación 6 Introducción Núcleo Guiando proteínas a loci específicos o estableciendo interacciones con reguladores epigenéticos Citoplasmáticos

7. 7 Regulan diversos procesos: Transcripción Traducción Procesamiento del extremo 3’ Empalme alternativo Localización del ARNm Unión de proteínas Organización del ARN de los telómeros Estabilidad del ARN Menos abundantes Estructuras altamente conservadas MALAT1 Transcripción 1 del adenocarcinoma de pulmón asociado a metástasis Regulación del empalme alternativo y la expresión genética Speckles nucleares Factores de empalme: SRSF1, SRSF2 (SC35) y SRSF3 7 Introducción

8. 8 P roteínas de unión a ARN (RBP)  Reconocer estructuras de ARN: rG4 Estabilizar o desestabilizar las rG4 Interactuar con otras moléculas dentro de un complejo NCL (nucleolina) modula la expresión de MYC y la proliferación de células de cáncer colorrectal uniéndose a la estructura rG4 presente en el ARN de LUCAT1Empalme alternativo. Informan la presencia de tres estructuras rG4 estables dentro de la región 3 'del lncRNA de MALAT1 Y demostran que interactúan con las proteínas nucleolina (NCL) y nucleofosmina (NPM) en células HeLa. Estas estructuras rG4 facilitan la translocación de NCL y NPM en motas nucleares, y su interrupción elimina la localización de NCL y NPM en motas. Las interacciones dinámicas entre la proteína rG4 identificadas en nuestro estudio proporcionan una base para una mayor investigación sobre las funciones multifacéticas de MALAT1. 8 Introducción hnRNP F promueve el empalme alternativo mediante la unión a un rG4 dentro del intrón CD44. DHX36 facilita la maduración del ARN de la telomerasa humana ( hTR ) y mejora la función de la telomerasa al unirse a una estructura rG4 ubicada en el extremo 5 'de la hTR .

9. 9 Objetivo Identificar nuevos rG4 dentro de MALAT1, estableció que son reconocidos específicamente por NCL y NPM, 9

10. Figura 1. El ARN no codificante largo de MALAT1 alberga tres supuestos dominios formadores de rG4 hacia su extremo 3' 10

11. Figura 2. Las estructuras rG4 en MALAT1 no afectan su abundancia ni localización dentro de las células. 11

12. Figura 3. MALAT1 lncRNA se une a proteínas específicas a través de sus estructuras rG4 12

13. Figura 4. MALAT1 rG4 ayuda a la localización de las proteínas asociadas que interactúan. 13

14. Figura 4. MALAT1 rG4 ayuda a la localización de las proteínas asociadas que interactúan 14

15. Figura 5. NCL se une directamente a estructuras G- quadruplex in vitro y es un socio genuino 15

16. Figura 5. NCL se une directamente a estructuras G- quadruplex in vitro y es un socio genuino 16

17. Conclusiones 17 identifica por primera vez tres estructuras rG4 dentro de MALAT1, las cuales interactúan con proteínas NCL y NPM, sugiriendo que estos cuadruplexos G sirven como un motivo estructural para tales interacciones. Aunque la eliminación de MALAT1 no afecta la formación de las estructuras rG4, se encontró que las proteínas NCL y NPM se asocian específicamente con estos motivos estructurales de MALAT1. Los rG4 de MALAT1 tienen un papel en la localización de proteínas como NCL y NPM a los speckles nucleares. Esto indica una función estructural y reguladora de estos cuadruplexos en la organización espacial de ciertas proteínas en la célula.

18. 18 Resistencia a la insulina ncRNAs lncRNAs miRNAs circRNAs Genes asociados al metabolismo Gluconeogénesis Lipogénesis Factores de transcripción MALAT1 H19   m iR-337-3p   m iR-133b Hsa_circ_0003489