Inflamación tipo 2. Prof. Dr. José A. Ortega Martell

Inflamación tipo 2. Prof. Dr. José A. Ortega Martell

1. Inflamación tipo 2 Dr. José Antonio Ortega Martell Organización Mundial de Alergia (WAO) Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo Colegio Mexicano de Inmunología Clínica y Alergia Colegio Mexicano de Pediatras Especialistas en Inmunología Clínica y Alergia [email protected] Asma DA IL-4 IL-13

2. Vía respiratoria Vía digestiva Piel Respuesta tipo 2 g inflamación tipo 2

3. Genoma Genoma Epigenoma Metaboloma Cel. Epitelio Cel. Dendrítica Célula Cebada Th2 ILC2 Th2A B Eos Eos Eos Eos Eos Bas ILC2 Th2 Th2A B Eos Eos Eos IL-33 IL-9 IL-9 IL-25 TSLP PGD2 IL-4 IL-13 IL-5 IL-4 IL-13 IL-5 Histamina Triptasa PAF PGD2 PGD2 IgE IgE MBP MBP ECP ECP EPO EPO ROS ROS ROS ROS ROS Árbol de la inflamación tipo 2 LTC4

4. TSLP IL-4 IL-13 IL-5 IgE IgE IgE IgE IgE Histamina Triptasa Histamina PGD2 Histamina PGD2 Histamina Inflamación Inflamación Inflamación Inflamación Cuadro Clínico Cuadro Clínico Cuadro Clínico Cuadro Clínico Cuadro Clínico Células epiteliales Células Th2 / ILC2 Linfocitos B Células cebadas Tejidos Efecto en cascada Inflamación tipo 2 ECP MBP MBP MBP EPO LTC 4 LTC 4 Eosinófilos Basófilos IL-25 IL-33 Células dendríticas Linfocitos NKT IL-4 gggg IL-13 ggggg IL-5 ggggg IL-25 gggg IL-33 ggggg TSLP ggggg Histamina gggg PGD2 ggggg LTC4 ggggg Histamina gggg PGD2 ggggg LTC4 ggggg T reg B reg DC reg ILC reg IL-35 PDL-1 CTLA-4 IL-10 TGF- b Células reguladoras

5. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318

6. Piel Vía aérea Vía digestiva Exposoma Epitelio Ganglios Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318

7. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 Exposición a estímulos ambientales Barreras: piel, vías aéreas, mucosa intestinal

8. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 Alarminas g activación de células vigilantes

9. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 Ganglios g activación de células efectoras

10. Respuesta inflamatoria tipo 2: Piel g dermatitis atópica Vías aéreas g asma Dermatitis atópica Asma

11. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 Estímulos: hereditario, inofensivo, nocivo Epitelio g alarminas g receptores

12. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318

13. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 Respuesta tipo 2 Falla en la barrera Alarminas (TSLP, IL-25, IL-33) ILC2, DC g Th2 Citocinas T2 (IL-4, IL-13, IL-5, IL-9) B g IgE g Cel. Ceb, Eos Treg, Breg g control

14. Inflamación tipo 2 Dermatitis atópica Asma alérgica Rinitis alérgica Alergia alimentos ILC2 Th2 TSLP, IL-25, IL-33 IL-4, IL-13, IL-5 Inflamación tipo I Inflamación tipo 3 Urticaria Reacciones a medicamentos Enfermedades frecuentemente mediadas por inflamación tipo 2 pero también por otras formas de inflamación ILC 1 , Th 1 IFN- g , TNF- a ILC 3 , Th 17 IL-17, IL-22

15. Dermatitis Atópica Allergology International 66 (2017) 230 - 247 y/o predisposición para producir exageradamente anticuerpos IgE Historia personal o familiar de asma, rinitis y conjuntivitis alérgica, y/o dermatitis atópica Factores ambientales, sudor, irritantes (incluyendo rascado), bacterias/hongos, estrés, y alergenos (ácaros, alimentos) Expresión disminuida de filagrina y ceramida (primaria o secundaria), aumento de la pérdida transepidérmica de agua, umbral disminuido para prurito Th 2 Th 1 Th 17

16. Alteraciones en la barrera Alteraciones inmunológicas Progresión multisistémica

17. J Allergy Clin Immunol 2020;145:1485-97 Alteraciones en la barrera lipídica Estructuras lamelares periódicas bien organizadas Ac. Grasos hidrofóbicos de cadena ultralarga prevalentes en ceramidas Estructuras mal organizadas Cambios en ceramidas Ac. Grasos cadenas cortas Fosfolípidos bipolares

18. Ann Allergy Asthma Immunol 124 (2020) 36-43 Filagrina Fil ament aggr egating prote in Células del estrato córneo Profilagrina en gránulos i Fosfato y h Caspasas Profilagrina g monómeros Unión a filamentos queratina

19. Ann Allergy Asthma Immunol 124 (2020) 36-43 Aplanamiento de células en 10 – 20 capas Factor de humectación natural Hidratación pH Protección Matriz lipídica

20. Ann Allergy Asthma Immunol 124 (2020) 36-43 Cromosoma 1 q23.3

21. J Allergy Clin Immunol 2020;145:1485-97 Expresión iii de Filagrina

22. Estímulos : virus, bacterias, hongos, irritantes, alergenos Alarminas : TSLP, IL-25, IL-33 Citocinas T2 : IL-4, IL-13, IL-5, IL-9 ILC2 Th2

23. https://www.understandingtype2inflammation.ca/science-cytokines IL-4: Promueve la diferenciación de linfocitos a Th2 IL-4 e IL-13: Favorecen la síntesis de IgE IL-13: Favorece la remodelación de los tejidos

24. Estado de reposo : tolerancia J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74 Contacto con Ag sin que haya daño en la piel Lintocitos T reguladores Lintocitos T reguladores

25. J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74 Estado de reposo : tolerancia J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74 Lintocitos T reguladores Lintocitos T reguladores

26. Contacto con Ag: respuesta inflamatoria J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74

27. Estado inflamatorio J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74

28. Células dendríticas : Maduras ( h MHC -II, h B7) ( + ) Linfocitos Migran hacia epidermis Migran a ganglios linfáticos J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74

29. Linfocitos T efectores : Th1 g IFN- g Th2 g IL-4, 5, 13 Th17 g IL-17, 26, 29 Th22 g IL-22 J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74

30. Macrófagos : Inflamatorios (M 1 ) Granulocitos : Neutrófilos Eosinófilos J Allergy Clin Immunol 2019;144:362-74

31. Microinflamación Expansión respuesta Th 2 Inflamación crónica Allergology International 69 (2020) 204 - 214

32. Desarrollo de enfermedades alérgicas

33. J Allergy Clin Immunol 2019;143:46-55 Marcha alérgica Factores locales específicos Multimorbilidad alérgica Genómica Epigenómica Respuesta T2 Respuesta inmunológica local Disfunción de la barrera Microbioma (Disbiosis) Estrés ambiental Factores multisistémicos

34. Dermatitis atópica : resumen TSLP , IL-25 , IL-33 Alarminas g polarización T2 IL-4 , IL-5 , IL-13 T2 g h IgE, i FLG, h Eos IL-9 CC, Bas g h Fc e R, h Histam CRTH2 PGD2 g h Th2, ILC2, Eos, Ba Histam , IL-31 , NK Neurona sensorial g h Prurito OX40 , JAK , PDE4 Activación g polarización T2 IL-12 , IL-23 Polarización Th17 IL-17 , IL-22 Hiperplasia epidérmica IFN g , TNF a Eccema, espongiosis

35. Dermatitis atópica : blancos Tx Dupilumab Pitakinra Lebrikizumab Tralokinumab Mepolizumab Reslizumab Benralizumab Fevipiprant OC000459 Tezepelumab MK-8226 GBR830 KHK4083 Omalizumab Ligelizumab Tofacitinib Baricitinib ASN002 Crisaborole Roflumilast Apremilast Ustekinumab Nemolizumab BMS-981164 Fezakinumab Secukinumab MOR106 J Allergy Clin Immunol 2019;143:1-11

36. Inflamación no tipo 2 Inflamación alérgica ( T2 ) Tipos de Asma IgE Eos Neu Factores físicos F. emocionales Infecciones Irritantes Alergenos Inflamación eosinofílica ( T2 )

37. Tipo 2 No Tipo 2

38. J Allergy Clin Immunol 2020;145:1499-509 Epitelio en vías aéreas Células ciliadas Transporte Células caliciformes Mucina Células club (clara) Reserva Células neuroendócrinas CGRP g h ILC2, Th2 Células quimiosensoriales TRP, b -defensina, IL-25 Ionocitos: Cftr g h uniones estrechas

39. Agresores ambientales Alergenos, patógenos, contaminantes Cambios epigenéticos h permeabilidad Inflamación tipo 2 J Allergy Clin Immunol 2020;145:1499-509 h sensibilización h riesgo infección h remodelado h cronicidad

40. Allergy. 2020;75:1902–1917 Cambios estructurales Alergeno Hipersecreción de moco Uniones estrechas Membrana basal Fibrosis Hiperplasia m. liso Matriz extracelular

41. Allergy. 2020;75:1902–1917 Alergenos Proteasas, PAMPs PRR g i Ca++ (-) Cadherinas h paso alergenos h quimiotaxis DC, Th2, Eos

42. Immunity 2015 Jul 21;43(1):29-40 Respuesta Tipo 2 Céls. epiteliales ILC2 iDC g cDC2 Th2 n B g IgE CelCeb, Eos

43. Immunity 2015 Jul 21;43(1):29-40 Estímulos : Proteasas, PAMPs PARs, TLR, Inflam f Alarminas : TSLP, IL-33, IL-25 DAMPs : Ac. Úrico, S100… iDC, ILC2

44. Allergy. 2020;75:2794–2804 Redes de citocinas h Respuesta T2: IL-25 IL-33 TSLP i Respuesta T2: IL-17A, IL- 1 b , IFN- g , TGF- b Respuesta tipo 2 : Daño epitelial h moco Fibrosis Hiperrespuesta

45. Alarminas IL-25, IL-33, TSLP Activación de células: ILC2, DC / Th2 Cel Ceb, m. Liso Consecuencias: IL-4 IL-5 IL-13 Allergy. 2020;75:2794–2804 h IgE específica h Eosinófilos h moco, m. basal

46. Allergy. 2020;75:2794–2804

47. Allergy. 2020;75:2794–2804

48. Nat Immunol 2015; 16(1):45-56 Th2 e ILC2 Quimiotaxis: CCR4, CCR8, CRTH2 Activación: IL-25R, IL-33R, TSLPR Factor GATA3 g genes IL-4 IL-13 IL-5 h síntesis IgE h secreción h eosinófilos h quimiocinas h hiperreactividad h ICAM-1, VLA-1

49. Nat Immunol 2015; 16(1):45-56 Inflamación tipo 2: Asma eosinofílica: Alérgica No alérgica C. cebada Basófilo Eosinófilo Ag m -org, irritantes Th2 B IgE ILC2

50. Nat Immunol 2015; 16(1):45-56 Sensibilización Re-exposición

51. Nat Immunol 2015; 16(1):45-56 Respuesta normal a virus Respuesta anormal en asma

52. Clinical & Experimental Allergy, 2017 (47) 161–175

53. IL-4 / IL-13 : Promueven síntesis IgE IL-4 / IL-13 , e IL-5 : Promueven inflamación eosinofílica https://www.understandingtype2inflammation.ca/science-cytokines

54. Cambios progresivos en la inflamación T2 en el Asma Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318

55. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 Eosinófilos en la inflamación tipo 2 en el Asma

56. Biomarcadores en inflamación tipo 2 https://www.understandingtype2inflammation.ca/science-cytokines

57. Omalizumab Mepolizumab Reslizumab Benralizumab Dupilumab IgE IL-5 IL-5R IL-4R Eos Eos Eos Eos Eos Asma alérgica eosinofílica (IgE) Asma eosinofílica no alérgica (no IgE) Tipo 2

58. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 Uso de Agentes Biológicos en el Asma IgE Omalizumab IL-5/IL-5R Mepolizumab Reslizumab Benralizumab IL-4Ra (IL-13) Dupilumab

59. Vía respiratoria Vía digestiva Piel Respuesta tipo 2 g inflamación tipo 2

60. Immunity 2015 Jul 21;43(1):29-40 Pulmón , intestino : Proteasas Uniones estrechas Claudina, Ocludina Cadherinas Piel , esófago : Polimorfismos Filagrina, SPINK5, CAPN14 Pulmón, intestino Piel, esófago Defecto inducido Defecto intrínseco

61. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 Inflamación tipo 2 Señales pro-inflamatorias : Virus, alergeno a dosis i , helmintos, venenos, alarminas, disbiosis Señales tolerogénicas : Alergeno a dosis h , eubiosis, neurotransmisores, flavonoides, adenosina, Vit D3, RA, manano, SCFAs

62. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318

63. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318

64. Allergy. 2020;00:1–24. https://doi.org/10.1111/all.14318 Inmunodeficiencias Primarias

65. Inflamación tipo 2 Dermatitis atópica Asma alérgica Rinitis alérgica Alergia alimentos ILC2 Th2 TSLP, IL-25, IL-33 IL-4, IL-13, IL-5 Inflamación tipo I Urticaria Reacciones a medicamentos Enfermedades frecuentemente mediadas por inflamación tipo 2 pero también por otras formas de inflamación Inflamación tipo 3 ILC 1 , Th 1 IFN- g , TNF- a ILC 3 , Th 17 IL-17, IL-22

66. N Engl J Med. 2017 Sep 7;377(10):965-976 Inflamación no tipo 2 Linfocitos Th 1 : IFN- g , TNF- a Linfocitos Th 17 : IL-6, IL-17, IL-8 Neutrófilos: LTB4 Lipoxina

67. Conclusiones La respuesta inmunológica tipo 2 es una respuesta fisiológica útil hacia diferentes estímulos patogénicos La inflamación tipo 2 , cuando no es regulada en forma adecuada, puede causar daño tisular progresivo Asma DA IL-4 IL-13 IL-25 IL-33 TSLP IL-5 IL-9 Areg MBP EPO

68. [email protected] Gracias