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1. FISIOPATOLOGÍA INFLAMACIÓN Dr. Marcelo W. Cordero

2. FISIOPATOLOGÍA La Fisiopatología es una ciencia que estudia los mecanismos patogénicos, es decir, los mecanismos generadores de alteración funcional, que imposibilitan el adecuado  funcionamiento de los sistemas y órganos que forman nuestro organismo, apartándolos de la homeostasis, de manera que con el estudio de la Fisiopatología vamos a estudiar como aparecen y se desarrollan las enfermedades.  

3. Fisiopatología también abarca otros aspectos de las enfermedades como son: su origen o etiología, su evolución a lo largo del tiempo o patocronia , toda la sintomatología y los signos clínicos que cada enfermedad tiene o Semiología. 

4. INFLAMACIÓN Metchnikoff : «Mecanismo de defensa del organismo a través de sus tejidos vivos vascularizados contra una injuria o agresión local». Es característica que la reacción vascular conduzca al acumulo de líquidos y células sanguíneas.

5. INFLAMACIÓN Es la respuesta del organismo ante una agresión o injuria que daña a los tejidos. Primero se produce una respuesta vascular seguida de una respuesta celular. Estas respuestas están controladas por mediadores. La Inflamación y la reparación están ligadas y sobrepuestas.

6. EFECTOS ADVERSOS Escape de sustancias o mediadores que en su labor de destruir a los agentes agresores, lesionen tejidos sanos. La reparación puede originar cicatrices deformantes por fibrosis o bandas fibrosas.

7. COMPONENTES DEL MODELO Agresión: física, química, térmica, microbiana que altere la célula. La lesión tisular inicia la reacción vascular – mastocitos . El flujo sanguíneo capilar es intermitente – controlado por musculatura lisa. Dilatación arteriolar que causa un flujo incrementado en el área afectada.

8. Contracción del endotelio para que salgan proteínas plasmáticas al espacio intersticial. Inicia la respuesta celular. Mediadores químicos modifican y sostienen la respuesta inflamatoria. La reparación tisular requiere matriz del tejido conectivo. Esta comienza al momento de producirse la lesión. El tejido de granulación es adaptado a la reparación.

9. INFLAMACIÓN AGUDA Duración relativamente corta, desde unos minutos u horas hasta uno o varios días. Sus características son similares sin importar la etiología.

10. INFLAMACIÓN CRÓNICA Se produce cuando la infección es persistente, los tiempos van de semanas a meses. Es menos uniforme y se asocia a la presencia de linfocitos y macrófagos, proliferación de vasos sanguíneos y tejido conectivo.

11. TEJIDO CONECTIVO O CONJUNTIVO El tejido conectivo brinda conexión, soporte y separación entre los otros tipos de tejido en el cuerpo. Como todos los tipos de tejido, está formado por células rodeadas por un compartimento fluido denominado matriz extracelular (MEC). Sin embargo, es diferente a otros, ya que en este sus células se encuentran más separadas entre sí en relación a otros tipos tisulares.

12. COMPONENTES Los tres componentes del tejido conectivo son las células, la sustancia fundamental, y las fibras. La sustancia fundamental y las fibras constituyen la matriz extracelular.

13. La principal célula del tejido conectivo es el fibroblasto. Su función es la producción y mantención de la matriz extracelular. Además del fibroblasto, existen numerosos otros tipos de células, como células inmunes (macrófagos, linfocitos y mastocitos ) y adipocitos. El tejido conectivo especializado contiene también células especializadas, por ejemplo el cartílago contiene condrocitos y el tejido óseo contiene osteocitos .

14. La sustancia fundamental es un gel viscoso que contiene agua, proteoglicanos, glicoproteínas, y glicosaminoglicanos . Estos le dan su característica viscosa y la capacidad de unir grandes cantidades de agua para hidratación, difusión de nutrientes y nutrición del tejido . Heparán sulfato, condroitinsulfato , acido hialuronico . Fibronectina y laminina .

15. Existen tres tipos de fibras proteicas: colágenas, elásticas y reticulares. Las fibras colágenas y reticulares pertenecen a la familia del colágeno, de la que existen más de 20 tipos diferentes. Las fibras colágenas están formadas predominantemente por colágeno de tipo I. Son el tipo de fibra proteica más abundante, y proporcionan diversos grados de resistencia y rigidez a los tejidos. Las fibras reticulares están formadas por colágeno de tipo III y son fibras finas y delicadas que forman redes de malla en órganos como el bazo, los riñones y los ganglios linfáticos. Las fibras elásticas están formadas por la proteína elastina, que confiere a los tejidos propiedades de estiramiento y flexión. Se encuentran principalmente en las paredes de los grandes vasos sanguíneos, el cartílago elástico, los ligamentos amarillos, los pulmones y la piel. La variación de las combinaciones de células y fibras proteicas y su disposición da lugar a diferentes tipos de tejido conectivo.

16. SIGNOS CARDINALES DE CELCIUS GALENO DE PERGAMO VIRCHOW

17. CAMBIOS EN EL FLUJO Y CALIBRE VASCULAR Vasoconstricción inicial, desaparece en segundos (inconstante), por un arco reflejo del SN Autónomo o por lesión directa al musculo liso del vaso. Vasodilatación: primero en las arteriolas, se produce un incremento del volumen sanguineo y salida de liquido al intersticio.

18. CAMBIOS EN LA PERMEABILIDAD VASCULAR Por lesión al endotelio: citocinas , derivados tóxicos del O2, proteasas, cininas y leucotrienos producidos por los PMN. También toxinas y derivados del sistema de complemento. Enlentecimiento en la circulación. Extravasación de proteínas plasmáticas, inmunoglobulinas, componentes del complemento, fibrinogeno y leucocitos.

19. EXUDADO Liquido inflamatorio extravascular con un alto contenido de proteinas , celulas y una densidad especifica superior a 1020.

20. TRASUDADO: Bajo en contenido proteico y una densidad inferior a 1012. PUS: Exudado purulento rico en leucocitos (neutrófilos) y detritus de las células parenquimatosas, enzimas lisosomicas y el grado de proteólisis determina la viscosidad del material.

21. REACCION VASCULAR MEDIADA POR MASTOCITOS Células cebadas o mast cells – centinelas disparan primero y preguntan después – HISTAMINA. Esta es una célula inmune inespecífica que también procede de la médula ósea, aunque los mecanismos de su diferenciación no son bien conocidos. El mastocito contiene en el citoplasma gránulos con mediadores de la inflamación preformados. Cuando se activa, libera estos factores, junto con otros de carácter lipídico que son sintetizados de novo . El mastocito se detecta en casi todos los tejidos, siendo localizado principalmente alrededor de los pequeños vasos, sobre los que actuarán los mediadores una vez liberados. La liberación de mediadores ocurre por distintas causas, pero quizás la más frecuente sea la lesión directa de la célula por le agente agresivo.

22. HISTAMINA Sustancia que produce muchos efectos en el cuerpo. Algunos tipos de glóbulos blancos la liberan durante las reacciones alérgicas. Hace que los vasos sanguíneos pequeños se dilaten (ensanchen) y tengan fugas; esto puede causar que los tejidos se hinchen. También hace que los músculos lisos se contraigan, que se elabore ácido gástrico y que aumente la frecuencia cardíaca. La histamina se usa en las pruebas para diagnosticar alergias, asma y secreción ácida. Es un tipo de neurotransmisor.

23. Una de las principales funciones de la histamina en el sistema inmune es  crear inflamación . Este mecanismo  ayuda a alertar y poner en marcha un mecanismo defensivo  que ayuda a aislar y combatir problemas. Para que se dé es necesario que los mastocitos y los basófilos (almacenan histamina) reconozcan un anticuerpo específico, la inmunoglobulina E ( IgE ). Estos, producidos por los linfocitos B, se unirán a elementos extraños al cuerpo, denominados antígenos. Cuando un mastocito o basófilo detecta inmunoglobulina E unida a un antígeno, desencadena una respuesta liberando su contenido, incluida la histamina. La misión de la histamina es aumentar el flujo sanguíneo mediante la vasodilatación y permitir la salida de líquido hacia la zona afectada. También tiene un efecto quimiotáctico sobre otros leucocitos, atrayéndolos al lugar. Todos estos procesos tienen como objetivo provocar inflamación y advertir que algo no funciona bien o que hay algún problema. 

24. ENDOTELIO Mantenimiento del balance entre los factores procoagulantes y anticoagulantes. Regulación del tono del musculo liso vascular. Control de la permeabilidad vascular. Regulación de la adhesión leucocitaria y emigración hacia el intersticio.

25. Mantenimiento del balance entre los factores procoagulantes y anticoagulantes . Anticoagulantes: Trombomodulina , Proteinas C y S, Antitrombina III (ATIII), Activador tisular del plasminogeno ( Tpa ), Prostaciclina (PGI2) y óxido nítrico. Procoagulantes : Factor tisular, factor de von Willebrand ( FvW ), inhibidor del activador del plasminogeno (PAI), factor activador de las plaquetas (FAP).

26. Regulación del tono del musculo liso vascular. Vasodilatación: Prostaglandinas – Prostaciclina Oxido nitrico . Vasoconstricción: Endotelinas 1, 2 y 3, por: hipoxia, trombina, norepinefrina, estrés y lesión endotelial.

27. REPUESTA INFLAMATORIA A LOS MICROORGANISMOS Aparecen «defensores» células y proteínas del sistema inmune. Sistema de defensa: Primario: Respuesta vascular y celular (leucocitos). Secundario: Humoral o inmunidad mediada por anticuerpos. Terciario: Inmunidad mediada por células (linfocitos).

28. Modelo inflamación - microorganismos La invasión microbiana complica la respuesta infamatoria. La barrera epitelial es la primera linea de defensa del organismo. Antigenos extraños son encargados de activar el sistema inmune. Los linfocitos B son los fabricantes de anticuerpos.

29. Los anticuerpos agrandan las defensas no inmunes. Las células «NATURAL KILLER» son vigilantes del organismo. Los macrófagos son los que buscan y capturan a los antígenos. Se produce destrucción microbiana por mecanismos dependientes del O2. Se produce destrucción celular por mecanismos independientes del O2.

30. Respuesta de fase aguda Cambios en la concentración de proteínas plasmáticas (proteínas de fase aguda) Cambios fisiológicos, bioquímicos y nutricionales.

31. Cambios en la concentración de proteínas plasmáticas (proteínas de fase aguda ) CITOCINAS ( glucoproteinas transmisoras de información/ macrófagos y monocitos)= factor de necrosis tumoral alfa (TNF – α )y la Interleucina 1 beta (IL – 1 – β ) producen: fiebre, taquicardia, taquipnea, mialgias, escalofríos, somnolencia). IL – 6, es el mayor inductor de producción de proteínas de fase aguda. Estimula hígado descargue: haptoglobulinas (estimulan la angiogénesis, ayudan reparación tisular, antioxidante), proteasas (globulina y fibrinogeno – estimula adhesión endotelial y cicatrización), ceruloplasmina , proteína C3 y alfa 1 antitripsina .

32. Aumento de la Velocidad de Eritrosedimentación (H < 50 A: 0-15mm/h, M: 0-20mm/h). Proteína C Reactiva (PCR) <1.20 mg/dl. Globulina + carbohidrato tipo C, permite el reconocimiento de fosfolipidos de membranas celulares dañadas o destruidas. Proteína sérica amieloide A (SAA), apolipoproteina , incrementa adhesión y quimiotaxis de fagocitos y linfocitos.

33. LEUCOCITOS

34. Marginación o Deslizamiento ( rolling ). Adherencia. Quimiotaxis . Reconocimiento y Englobamiento . Fagocitosis y Destrucción o Degradación. Liberación de productos leucocitarios.

35. I. Marginación o Deslizamiento Disminución de la velocidad y el estancamiento del flujo sanguineo en la región inflamatoria. Tiene un pico de 20 a 40 minutos y permanece constante por mas de 2 horas. Mediado por selectinas .

36. II. Adherencia Moléculas de adhesión. Leucocitos y células endoteliales. Aposición célula a célula o su adherencia a componentes de la matriz extracelular. Facilitan la migración a través del endotelio: Integrinas. Selectinas . Superfamilia de Inmunoglobulinas.

37. Integrinas Son glucoproteinas que tienen la capacidad de conectar el medio extracelular con el intracelular generando señales en ambos sentidos. Tienen doble cadena alfa y beta (CD11/CD18). LFA 1 (Función de asociación del linfocito con antígeno 1) o CD11a/CD18 que se une a la molécula de adherencia intracelular ICAM 1,2 y 3. Mac 1 (macrófago antígeno 1) o CD11b/CD18 ICAM 1. Leucocitos están en sus vesículas citoplasmicas .

38. Selectinas Glucoproteinas de adherencia que incluyen a las moléculas de adherencia endotelial y leucocitaria: Selectina E (endotelio) – CD62E – ELAM 1 (molécula de adherencia endotelial a los leucocitos) solo en células endoteliales. Selectina P – CD62P – GMP 140 (proteína membrana granular), células endoteliales (cuerpos de Weibel Palade ) y en la membrana de las plaquetas (gránulos α ). Selectina L – CD62L – MEL 14, LAM 1, LECAM 1, se encuentra en linfocitos, eosinofilos , neutrófilos y monocitos.

39. Superfamilia de Inmunoglobulinas Son moléculas de adherencia que forman un grupo de receptores de membrana que poseen regiones estructurales semejantes a las de las inmunoglobulinas. ICAM 1 CD2 ICAM 2 ICAM 3 VCAM 1

40. III. Quimiotaxis Es la migración unidireccional de los leucocitos en forma regulada a lo largo de un gradiente de concentración hacia el sitio de lesión producido por una atracción química. Sustancias producidas por los microorganismos ( formilmetionil - leucil -fenilalanina) FMLP Componentes del sistema del complemento C5a Leucotrienos LTB4 y Tromboxano A2. FAP IL 1, IL 8 ( peptido activador de neutrofilos ) Factores estimulantes de colonias Quimiocinas CXC – CC

41. Estos factores quimiotacticos deben unirse a los receptores de membrana localizados en la superficie de los leucocitos. Estos receptores son proteínas G ( Gc ) y acopladas al guanosintrifosfato (GTP), al unirse a los factores quimiotacticos se activa la fosfolipasa C que da lugar a la hidrolisis de un fosfolípido de membrana PIP2 y lo convierte en IP3 y diacilglicerol (DAG), que son segundos mensajeros

42. IP3 produce liberación de calcio desde los depósitos intracelulares y este en el citosol y produce la unión de los filamentos de actina y miocina en el esqueleto celular produciendo la formación de un pseudopodo

43. IV. RECONOCIMIENTO Es importante para que el leucocito pueda desempeñar su función fagocitaria. Los microorganismos son revestidos por opsoninas (proteínas séricas que se adhieren a la membrana celular microbiana). OPSONINA=Anticuerpos adquiridos o naturales y componentes del complemento. Inmunoglobulinas IgG1 y 3 C3b

44. Neutrófilos 70% de leucocitos en la sangre. Gran movilidad porque no pueden dividirse una vez que abandonan su sitio de origen. Ingresan rápidamente al sitio de infección y fagocitan gran cantidad de bacterias y hongos. Tienen gránulos con enzimas y otros materiales. Ademas de receptores de membrana CR1 (complemento), CR3 (CD11/CD18), Fc .

45. Eosinófilos 1 al 2% de los leucocitos, menor actividad fagocitica . Inmunidad antiparasitaria (helmintos). 300 a 500 veces más en tejidos extravasculares y submucosa del intestino y el tracto respiratorio Gránulos con enzimas capaces de erradicar metazoarios y Peroxidasa eosinofílica (EPO). Parasitosis y reacciones alérgicas.

46. Son atraídos por el factor quiotactico de los mastocitos . Pueden descargar el contenido de sus gránulos al exterior sin necesidad de fagocitar al parasito.

47. Basófilos Son el 0,5% del total de leucocitos y sus gránulos son ricos en histamina y heparina. Poseen una sustancia que favorece la agregación y de granulación de las plaquetas. Son portadores de la porción Fc para la IgE y participan en reacciones de sensibilidad inmediata: se manifiesta como urticaria, asma bronquial, rinitis o shock anafilactico .

48. Mastocitos O células cebadas, derivadas del mesénquima se hallan en el tejido conectivo (glándulas mamarias, tracto respiratorio e intestinal, subdermis y membranas serosas). Gránulos con aminas biogenas como la histamina, proteasas neutras ( triptasa , cimasa y carboxipeptidasa ), proteoglicanos como heparina y condroitina , hidrolasas acidas, peroxidasa . Receptores para IgE ocasionando la liberación de sustancias mencionadas de los gránulos.

49. Macrófagos Médula ósea – sangre – MONOCITOS, pasan a los tejidos (basófilos tisulares). Pueden especializarse (células de Kupffer en el hígado, microglía en SNC). Primera línea de defensa= fagocitosis, cuando sus receptores reconocen: Sustancias emitidas por el MO invasor. Fragmentos del complemento C5a Productos descargados de otras células de defensa ( leucotrieno B4, interferon gamma).

50. Reconocen mediante sus receptores Fc los anticuerpos que cubren al invasor: IgG , C3b. Comienza su «activación» cambios bioquímicos y morfológicos, incrementan su capacidad fagocitaria y su contenido de enzimas hidrolíticas , metabolitos derivados del O2 y mayor número de moléculas clase II de histocompatibilidad (inician la respuesta inmune). Tienen 3 tipos de receptores para endotoxinas: CD14, CD18 y escarbadores o capturadores .

51. CD14, son los mismos que se encuentran en monocitos y neutrófilos. CD18, fagositosis de bacterias Gram negativas y para remover y degradar lipopolisacaridos de la sangre y otros tejidos. Escarbadores, detectan y capturan lipoproteinasa de baja densidad y otras moléculas para internalizarlas y degradarlas con sus lisosomas.

52. Linfocitos Células responsables de las respuestas inmunes específicas. 20 a 30% de leucocitos circulantes, ganglios linfáticos, bazo, submucosa del tracto GI y medula ósea. Inmunidad celular e inmunidad humoral: Linfocitos T y Linfocitos B (anticuerpos). Linfocitos B CD5+ (antígeno de diferenciación), producen AC polirreactivos o autoanticuerpos que reaccionan que reaccionan con autoantigenos o antígenos exógenos.

53. Los linfocitos T pueden ser: CD4 con funciones reguladoras «auxiliadoras» ( helper ). Th1, funciones inflamatorias, factor de necrosis tumoral tipo B, IL 2 e interferon alfa. Th2, producen IL 4, 5 y 10, procesos relacionados con Ig E, infecciones parasitarias. CD8 «NATURAL KILLER» propiedades citotóxicas , también actúan sobre otras células del organismo para evitar una reacción excesiva. Matan células tumorales y otras infectadas por virus mediante PERFORINAS, proteínas citotoxicas .

54. Linfocitos B= Anticuerpos como Ig A (mucosas del intestino y del pulmón). Células plasmáticas= diferenciadas de los linfocitos B, fueron estimuladas por Ag, rara vez se observan en sangre, producen Ig G, Ig M e Ig G.

55. V. 1 FAGOCITOSIS Macrófagos, PMN e histiocitos (tejido subdérmico ). El agente externo es opsonizado por el fragmento Fc este se une al receptor de membrana del leucocito Fc γ R = ENGLOBAMIENTO. La invaginación de la membrana se produce a la unión de la actina y miosina que provocan la contracción de filamentos en los microtúbulos del citoplasma.

56. Los MO son incluidos como vacuolas en el citoplasma = FAGOSOMA, luego entra en contacto con los lisosomas de la célula = FAGOLISOSOMA vierten su contenido los gránulos = DEGRANULACIÓN, por la acción del Diacilglicerol (DAG) sobre la proteína cinasa C lo cual estimula la fosforilación de proteínas. Tambien el DAG activa a la fosfolipasa A2 y provoca la formación de ácido araquidónico este a su vez forma prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos .

57. Cada neutrofilo ingiere de 10 a 20 MO. Las vacuolas al vaciarse acidifican el pH (3 a 4).

58. V.2 Destrucción Mecanismos bactericidas dependientes del oxigeno. Mecanismos bactericidas independientes del oxigeno. PMN consiguen ATP mediante la vía de la glucolisis (2 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa)

59. Por lo tanto para que el PMN pueda cumplir su función antimicrobiana con la producción de radicales libres del O2 y la degranulación = estado de excitación metabólica «EXPLOSIÓN O ESTALLIDO RESPIRATORIO». Incremento del consumo de O2 (50 – 100). Ninguna inhibición por cianuro (no dependencia de respiración mitocondrial). Aceleración de la vía hexosamonofosfato . Activación de electrones que es un complejo enzimatico NADPH oxido reductasa Quimioluminiscencia

60. Mecanismos bactericidas dependientes del oxigeno

61. ERONS: Las especies reactivas de oxígeno, nitrógeno y azufre

62. Mecanismos bactericidas independientes del oxigeno Los lisosomas contienen enzimas hidrolíticas que funcionan en el medio acido de los mismos lisosomas. La degranulación vierte su contenido en el fagolisosoma para destruir MO gracias a sustancias como: PIP PROTEÍNA BACTERICIDA QUE INCREMENTA LA PERMEABILIDAD Eosinofilos : proteína básica principal

63. Después de la muerte de las bacterias, esos son degradadas por hidrolasas acidas, entonces se acumula material necrótico en PMN y macrófagos, además de restos bacterianos y productos inflamatorios = PUS. Aguanoso y delgado (estreptococo). Amarillento y grueso viscoso (estafilococo). Verde ( pseudomona aeruginosa ). Color y consistencia del queso ( mycobacterium tuberculosis). Muy mal oliente (anaerobios).

64. VI. Liberación de productos leucocitarios Gránulos lisosomicos : Grandes, azurófilos o primarios: Mieloperoxidasa , lizosima (hidrolizan pared celular cocos G+), factores bactericidas, proteínas catiónicas (+permeabilidad vascular), hidrolasas acidas, proteasas neutras ( elastasa , catepsina , colagenasa destruyen colágeno, membranas basales, fibrina, elastina y cartílago). Pequeños, específicos o secundarios: lactoferrina , lizosima , fosfatasa alcalina, moléculas de adherencia leucocitaria, proteinas fijadoras de B12.