iNTRODUÇÃO A TOXICOLOGIA VETERINARIA, AULA 1

TOXICOLOGIA VETERRINARIA. INTRODUÇÃO. TOXICOCINETICA. TOXICODINAMICA

1. PROJETO INTEGRADOR TOXICOLOGIA Profa . Dra. Brenda Carla Luquetti FEV/2022

2. EMENTA   : Fundamentos da Toxicologia. Estudo dos acidentes tóxicos em animais domésticos envolvendo mecanismos de ação, vias de exposição e manifestações clínicas das substâncias tóxicas capazes de causar agravos à saúde animal, de vários agentes tóxicos de origem química e de origem natural. Identificação das principais plantas tóxicas. Fatores que influenciam na intoxicação por plantas, alterações provocadas no organismo animal. Fontes de intoxicação, mecanismo de lesão toxicológica, sinais clínicos, lesões patológicas e tratamento nas intoxicações por: metais pesados, minerais, micotoxinas , zootoxinas , inseticidas e rodenticidas . Estudo das toxinas de origem natural através da sua identificação, classificação e diagnóstico das principais agentes envolvidos (famílias de ofídios, aracnídeos e de outros animais venenosos) de interesse na Medicina Veterinária envolvendo a toxicidade, os sinais clínicos e o tratamento

3. As atividades avaliativas a serem desenvolvidas a critério do professor , no valor de 10 pontos , em cada fase do Projeto Integrador no semestre letivo, são:   1ª Fase: AT1 (individual) sob a forma de Discussão de artigo (10,0). Data: 28/03.   2ª Fase:  AT2 : Revisão de literatura sobre intoxicações alimentares e apresentação de um caso clínico de intoxicação alimentar (em grupo: 25 e 27/04), valor 10,0.   3ª Fase:  PROVA Diagnostica: Valor: 10,0 Entrega de AT3 (em grupo) sob a forma de “Trabalho prático sobre Fluidoterapia em um caso de intoxicação em uma clínica veterinária” e apresentação no dia 25 e 30/05 (10,0). 4ª Fase:  AT4 : Trabalho sobre Toxicologia forense, individual (10,0). 22 e 27/06. Apresentação final do projeto (50,0). 29/06.

4. a)Bibliografia Básica GFELLER, R.W.; MESSONNIER, S.P. Manual de Toxicologia e Envenenamentos em Pequenos Animais. 2. ed. São Paulo: Roca, 2006. 376 p. MENDEZ, M.C.; RIET-CORREA, F. Plantas Tóxicas e Micotoxicoses . Pelotas: Editora e Gráfica Universitária UFPel , 2000. 112p. OSWEILER, G.D. Toxicologia Veterinária. Porto Alegre: Artes Médicas, 1998. 526p Periodico : https://www.revistaclinicaveterinaria.com.br/   b) Bibliografia Complementar :   SPINOSA, H.S. et al. Toxicologia Aplicada à Medicina Veterinária. Barueri: Manole, 2008. 942 p. TOKARNIA, C.H.; BRITO, M.F.; BARBOSA, J.D.; PEIXOTO, P.V.; DÖBEREINER, J. Plantas Tóxicas do Brasil, 2a edição. Rio de Janeiro: Helianthus , 2012. 586p. CARDOSO, J.L.C.; FRANÇA, F.O.S.; WEN, F.H.; MÁLAQUE, C.M.S.; HADDAD JR, V. Animais Peçonhentos no Brasil: biologia, clínica e terapêutica dos acidentes. São Paulo: Savier , 2003.468p.

5. Conceitos Básicos A ciência que tem como objeto de estudo o efeito adverso de substâncias químicas sobre os organismos vivos, com a finalidade principal de prevenir o aparecimento deste efeito, ou seja, estabelecer o uso seguro destas substâncias químicas .

6. Toxicologista       É o profissional treinado ou capacitado a estudar os efeitos nocivos produzidos pelos agentes químicos e avaliar a probabilidade do aparecimento destes efeitos. As tarefas principais do toxicologista são :        a) Avaliar o risco no uso de substâncias químicas .       b) Estabelecer os limites de segurança para o uso das mesmas .    c ) Realizar análises toxicológicas que permitam a monitorização e o controle dos limites   de segurança estabelecidos

7. Agente Tóxico (AT ) Qualquer substância química (ou agente físico) que, interagindo com um organismo vivo, é capaz de produzir um efeito tóxico seja este uma alteração funcional ou a morte. Todas as substâncias são venenos, não há uma que não seja. A dose correta é que diferencia um veneno de um remédio ( PARACELSUS-1493-1541).      

8. Classificação dos Agentes Tóxicos Quanto à natureza: naturais (mineral, vegetal, animal). sintéticos Quanto ao órgão ou sistema onde atuam: nefrotóxicos neurotóxicos hepatotóxicos genotóxicos

9. Classificação dos Agentes Tóxicos Quanto às características físicas : Gases: fluídos , sem forma, que permanecem no estado gasoso em condições normais ( CO, NO e NO 2 , O 3 ) Vapores: formas gasosas de substâncias normalmente sólidas ou líquidas em condições ambientais (vapores resultantes da volatilização de solventes orgânicos como benzeno, tolueno ) Partículas: formas de tamanho microscópico, em estado sólido ou líquido ( poeiras e fumos; neblinas e névoas)

10. Toxicidade É a capacidade inerente a um agente químico, de produzir maior ou menor efeito nocivo sobre os organismos vivos, em condições padronizadas de uso.

11. Toxicidade

12. Fatores que influenciam a toxicidade Propriedade físico-química (solubilidade, grau de ionização , pKa , tamanho molecular, estado físico) Fatores envolvidos na formulação (veículo , adjuvantes). Via de introdução; Dose ou concentração. Espécie , linhagem, fatores genéticos; F atores imunológicos, estado nutricional, dieta ; Sexo , estado hormonal, idade, peso corpóreo;

13. Risco Tóxico Probabilidade de uma substância produzir um efeito adverso, um dano, em condições específicas de uso. Um problema sério, no entanto, é estabelecer o que é um Risco aceitável no uso de substância química. Altos riscos podem ser aceitáveis no uso das chamadas Life Saving Drugs , ou seja, os fármacos essenciais à vida e não serem aceitáveis no uso de aditivos de alimentos.       

14. Intoxicação Conjunto de efeitos adversos produzidos por um agente químico (ou físico), em decorrência de sua interação com o sistema biológico . É o estado patológico provocado pela interação entre o agente químico e o organismo, sendo revelados clinicamente por um conjunto de sinais e sintomas tóxicos.     

15. Intoxicação A intoxicação acontece em 4 fases distintas: Fase de Exposição : corresponde ao contato do agente tóxico com o organismo. Fase Toxicocinética : consiste no movimento do AT dentro do organismo. Formada pelos processos de Absorção, Distribuição e Eliminação ( Biotransformação e Excreção). Fase Toxicodinâmica : corresponde à ação do AT no organismo. Fase Clínica : corresponde à manifestação clínica dos efeitos resultantes da ação tóxica.

16. Efeito Imediato, Crônico e retardado Imediatos ou agudos: aparecem imediatamente após uma exposição aguda, ou seja, exposição única ou que ocorre em 24 horas. Efeitos crônicos: resultantes de uma exposição crônica (pequenas doses, durante vários meses ou anos). Efeitos retardados: só ocorrem após um período de latência, mesmo quando já não mais existe a exposição. Ex. efeito carcinogênico, sendo que alguns deles podem ter um período de latência entre 20-30 anos.

17. Classificação dos Efeitos Tóxicos Efeitos Reversíveis e Irreversíveis       A manifestação de um ou outro efeito vai depender, via de regra, da capacidade do tecido lesado em se recuperar. Efeitos Locais e Sistêmicos       O efeito local refere-se àquele que ocorre no local do primeiro contato entre o AT e o organismo. Já o sistêmico exige uma absorção e distribuição da substância, de modo a atingir o receptor biológico.

18. Fase de Exposição Duração e freqüência da exposição        -  exposição aguda : exposição única ou múltipla que ocorra em um período máximo de 24 horas exposição sub-aguda : aquela que ocorre durante algumas semanas (1 mês ou mais) exposição sub-crônica : aquela que ocorre durante alguns meses (geralmente por 3 meses)   exposição crônica : ocorre durante toda a vida.       

19. Fase  Toxicocinética   A ção do organismo sobre o agente tóxico, procurando diminuir ou impedir a ação nociva da substância sobre ele. Resulta a quantidade de AT disponível para reagir com o receptor biológico e, consequentemente, exercer a ação tóxica.     A fase toxicocinética é constituída dos seguintes processos:       - A bsorção       - Distribuição       - Eliminação :  biotransformação e  excreção     

20. Absorção Passagem do AT do meio externo (estômago, alvéolos, intestino) para o meio interno (sangue), atravessando membranas biológicas . Absorção pelo trato gastrintestinal (TGI) ou Oral Poucas substâncias sofrem a absorção na mucosa bucal (tempo de contato pequeno no local)   * Absorção acontecerá na parte do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma não-ionizada (lipossolúvel).    Existem algumas substâncias que serão absorvidas por transporte ativo ( o chumbo utiliza o sistema que transporta o cálcio; o tálio é transportado pelo sistema carregador responsável pela absorção de Fe ).    

21. Fatores que influenciam a absorção pelo TGI conteúdo estomacal : absorção favorecida se o estômago estiver vazio, devido ao maior contato do AT com a mucosa. secreções gastrintestinais: seja por sua acidez iônica ou por ação enzimática, podem haver mudanças na atividade ou na estrutura química do agente, alterando a velocidade de absorção. mobilidade intestinal : o aumento da mobilidade intestinal diminuirá o tempo de contato do agente tóxico com a mucosa e a absorção neste local .

22. E feito de primeira passagem pelo fígado As substâncias absorvidas no TGI entram na circulação porta e passam pelo fígado, podendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa . Através da secreção biliar serão excretadas no intestino, onde serão reabsorvidas ou excretadas pelas fezes .       

23. Absorção Cutânea A pele íntegra é uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas. Algumas substancias podem sofrer absorção cutânea (anatomia e as propriedades fisiológicas da pele e propriedades físico-químicas dos agente) Na derme, que é formada por tecido conjuntivo, pode-se observar a presença de vasos sangüíneos , nervos, folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas.

24. Fatores que influenciam a absorção cutânea        Fatores ligados ao organismo: Volume total de água corpórea : Quanto maior o volume aquoso corpóreo, maior a hidratação da pele e a absorção. Abrasão da pele : cortes, a penetração torna-se fácil; Fluxo sangüíneo : estudos demonstram que, em média, 5% do sangue bombeado pelo coração passa pela pele , Inflamação ou fatores que levam à hiperemia aumentarão a absorção cutânea. Queimaduras químicas e/ou térmicas : apenas as leves ou moderadas, já que as severas destroem totalmente o tecido, formando uma crosta de difícil penetração; Pilosidade : nas áreas em que existem pêlos, a absorção cutânea pode ser 3,5 a 13 vezes maior.

25. Ação dos agentes tóxicos sobre a pele        Efeito nocivo local sem ocorrer absorção cutânea (ácidos e bases fortes). Efeito nocivo local e sistêmico ( arsênio, benzeno). Efeito nocivo sistêmico, sem causar danos no local de absorção ( carbamatos ).

26. Distribuição   Após a entrada do AT na corrente sangüínea , seja através da absorção ou por administração direta, ele estará disponível para ser distribuído pelo organismo. Processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona a corrente circulatória e passa para o interstício (líquido extracelular) e/ou as células dos tecidos. 1. Fluxo sanguíneo 2. Permeabilidade capilar Estrutura do capilar: Cérebro: estrutura contínua (sem fendas) Fígado e Baço: grandes porções da membrana basal ficam expostas

27. Alguns agentes tóxicos não atravessam facilmente as membranas celulares: distribuição restrita Outros, por atravessá-las rapidamente, se distribuem através de todo organismo. Durante a distribuição o agente alcançará o seu sítio alvo, que é o órgão ou tecido onde exercerá sua ação tóxica, mas poderá, também, se ligar a outros constituintes do organismo, concentrando-se em algumas partes do corpo.

28. Distribuição   1. Armazenamento: podem ser armazenados no organismo, especialmente em dois tecidos distintos: Tecido Adiposo (agentes lipossolúveis) Tecido Ósseo ( agentes químicos inorgânicos, tais como flúor, chumbo )  

29. Distribuição Barreira Hematoencefálica        A chamada barreira hematoencefálica , que protege o cérebro da entrada de substâncias químicas, é um local menos permeável do que a maioria de outras áreas do corpo:    as células endoteliais dos capilares são muito finas com nenhum ou poucos poros entre elas; os capilares do sistema nervoso central (SNC) são largamente circundados pelos astrócitos (tecido conectivo glial );

30. Distribuição PASSA: Drogas apolares, lipossolúveis, pequeno peso molecular NÃO PASSA: Drogas polares, ionizadas e de grande peso molecular “Barreira ” Placentária       Barreira Placentária: Substâncias químicas de baixo peso molecular através de simples difusão, difusão facilitada, transporte ativo.

31. Eliminação Composta de dois processos: biotransformação e excreção . 1 – Biotransformação Conjunto de alterações maiores ou menores que um agente químico sofre no organismo, visando aumentar sua polaridade e facilitar sua excreção . Reações de Fase I e Fase II Oxidações, reduções, hidrólises e de conjugação.

32. Eliminação 2 – Excreção    E liminação através das secreções, tais como a biliar, sudorípara, lacrimal, gástrica, salivar, láctea. E liminação através das excreções, tais como urina, fezes e catarro. E liminação pelo ar expirado.    

33. Eliminação     O processo mais importante para a Toxicologia é a excreção urinária . 1 - Excreção Urinária        Medicamentos polares ou pouco lipossolúveis em pH fisiológico Hábitos alimentares Carnívoros (cães e gatos) → pH urinário: 5 e 7 (características ácidas) Herbívoros (bovinos, eqüinos e ovinos) → pH urinário 7 a 8 (alcalino) Alcalinização da urina → excreção de ácidos orgânicos fracos Acidificação da urina → excreção de medicamentos com caráter básico.      

34. Eliminação Excreção pelo ar expirado    Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo são parcialmente eliminados pelo ar expirado. O processo envolvido é a difusão pelas membranas e dependerá da solubilidade no sangue e da pressão de vapor.

35. Eliminação Fatores que influenciam a velocidade e via de excreção Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos: geralmente o agente tóxico na sua forma livre está disponível à eliminação. Facilidade de ser biotransformada: com o aumento da polaridade a secreção urinária está facilitada. Freqüência respiratória: em se tratando de excreção pulmonar, uma vez que, aumentando-se a freqüência respiratória, as trocas gasosas ocorrerão mais rapidamente.       Função renal: sendo a via renal a principal via de excreção dos ATs , quaisquer disfunção destes órgãos interferirá na velocidade e proporção de excreção.

36. Fase Toxicodinâmica Terceira fase da intoxicação e envolve a ação do AT sobre o organismo. AT + receptores biológicos efeito tóxico. O órgão onde se efetua a interação agente tóxico-receptor não é, necessariamente, o órgão onde se manifestará o efeito. AT se concentram no fígado, rins e tecido adiposo (local de armazenamento), sem que haja uma ação ou efeito tóxico detectável.

37. Fase Toxicodinâmica RECEPTORES LIGAÇOES QUIMICAS AGONISTA ANTAGONISTA

38. Toxicodinâmica MECANISMOS DE AÇÃO Interferência com o funcionamento de sistemas biológicos 1 - Inibição irreversível de enzimas        Organosfosforados e ach 2 - Inibição reversível de enzimas I nseticidas carbamatos

39. Toxicodinâmica 3 - Síntese letal O AT é incorporado à enzima e sofre transformações metabólicas resultando em um produto anormal, não funcional e tóxico (síntese de substâncias anormais que dependendo da concentração pode levar a morte celular, tecidual ou de sistemas biológicos). 4 - Seqüestro de metais essenciais AT atuam como quelantes , ou seja, se ligam ou seqüestram os metais (Fe, Cu, Zn, Mn e Co) impedindo que eles atuem como cofatores enzimáticos. Processo biológico, no qual estas enzimas atuam ficará prejudicado ou mesmo interrompido.

40. Toxicodinâmica Interferência com o transporte de oxigênio       1- AT altera a hemoglobina e impede o transporte de oxigênio . Carboxemoglobina ( HbCO ) que pode ser causada pelo CO Metemoglobina ( MeHb ) exposição a  acetaminofeno , nitritos      2- Agentes que provocam a lise das hemácias Com a hemólise, a hemoglobina é extravasada para o meio extracelular, onde é desnaturada. Haverá assim menor quantidade de Hb e menor transporte de O2 para os tecidos.       

41. Toxicodinâmica 1 - Ação mutagênica  AT podem produzir um erro no código genético. Se esta alteração ocorrer nos genes de células germinativas pode ocorrer um efeito mutagênico Este efeito possui um período de latência relativamente grande, se manifestando apenas algumas gerações após a ação.       

42. Toxicodinâmica 2 - Ação Carcinogênica AT provocam alterações cromossômicas que fazem com que as células se reproduzam de maneira acelerada. Na fase de iniciação, um AT ou produto de biotransformação promove a alteração a nível do DNA, sofrendo processo de crescimento, originando o neoplasma e a neoplasia.      

43. Toxicodinâmica Interferência com a neurotransmissão Bloqueio dos receptores de diferentes sinapses (curare); Bloqueio na síntese ou metabolismo de neurotransmissores (mercúrio); Inibição da liberação da liberação pré-sináptica dos neurotransmissores (toxina botulínica - Clostridium botulinum ); Estimulação da liberação de neurotransmissores (anfetamina) Bloqueio da recaptura dos neurotransmissores para as células pré-sinápticas ( imipramina , anfetamina).

44. Toxicodinâmica Irritação direta dos tecidos  AT reage quimicamente, no local de contato, com componentes destes tecidos (efeitos cáusticos ou necrosantes ). Gases irritantes e lacrimogênicos ( acroleína , Br , Cl). Dermatite química (agentes queratolíticos : fenol), lesam a pele e facilitam a penetração de outras substâncias químicas.

45. Toxicodinâmica Reações de hipersuscetibilidade  Corresponde ao aumento na suscetibilidade do organismo após exposição única ou após meses/anos de exposição:

46. Toxicodinâmica 1 - Alergia química Desenvolve-se após absorção do AT pelo organismo e ligação com a proteína formando o antígeno (AT funciona como hapteno = ( substância antigênica ) . Formação do complexo antígeno/anticorpo. Este complexo se liga às células teciduais ou basófilos circulantes: histamina. Em uma segunda exposição: Liberação de histamina e bradicinina (responsáveis pela sintomatologia alérgica). Orgãos mais afetados: pulmões e pele.

47. Toxicodinâmica 2 - Fotoarlegia (sabões, desodorante) Reação com luz solar (reação fotoquímica), para formar um produto que funciona como hapteno Após a sensibilização, sempre que houver exposição ao sol, na presença do AT, haverá o aparecimento dos sintomas alérgicos. Só aparece após repetidas exposições.

48. Toxicodinâmica 3- Fotossensiblização (agentes branqueadores, furocumarinas ) Quando em contato com a luz solar, formam radicais altamente reativos que produzem lesões na pele, muito semelhante às queimaduras de sol. As lesões resultantes da fotossensibilização podem persistir sempre que houver contato com o sol, mesmo sem nova exposição ao agente químico.

49. DÚVIDAS?