Journal Reading Lung cancer immunotherapy_ progress, pitfalls, and promises.pptx

Journal Reading Lung cancer immunotherapy_ progress, pitfalls, and promises.pptx

1. Lung cancer immunotherapy: progress, pitfalls, and promises Journal Reading

2. Latar Belakang & Tantangan pada Kanker Langka Kanker langka didefinisikan sebagai kanker dengan prevalensi <6 kasus per 100.000 orang/tahun. Meskipun menyumbang sekitar 20% dari semua kanker , kanker langka sering luput dari perhatian dalam penelitian dan pengembangan terapi baru. Tantangan utama: Kurangnya data molekuler yang bisa diandalkan untuk mendukung terapi bertarget. Minimnya uji klinis karena jumlah pasien yang rendah dan heterogenitas jenis kanker. Ketidaksetaraan akses terhadap pengobatan inovatif. Akibatnya, pasien sering didiagnosis terlambat dan memiliki prognosis yang lebih buruk dibanding pasien dengan kanker umum seperti paru atau payudara.

3. Potensi & Hambatan Imunoterapi dalam Kanker Langka Potensi imunoterapi dalam kanker langka: Kemampuannya mengaktifkan sistem imun tubuh sendiri untuk mengenali dan menghancurkan sel kanker. Tidak tergantung sepenuhnya pada mutasi spesifik, sehingga dapat lebih fleksibel. Hambatan: Banyak kanker langka memiliki microenvironment imun yang cold (non-inflamasi), membuatnya kurang responsif terhadap imunoterapi. Kurangnya biomarker prediktif untuk mengidentifikasi pasien yang akan merespons. Kurangnya investasi dalam riset kanker langka dibandingkan kanker umum.

4. Inhibitor Pos Pemeriksaan Imun ( Checkpoint Inhibitors ) Inhibitor seperti anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) dan anti-CTLA-4 (ipilimumab) telah mengubah lanskap terapi kanker. Pada kanker langka, beberapa studi kasus dan uji fase awal menunjukkan: Respon yang positif pada melanoma mucosal, kanker merkel, dan tumor sel germinal. Namun, tidak semua pasien meresponsn→ indikasi bahwa resistensi primer atau sekunder adalah masalah nyata. Imunoterapi ini bekerja paling baik pada tumor dengan beban mutasi tinggi atau ekspresi PD-L1 tinggi → kondisi yang jarang pada sebagian besar kanker langka.

5. Aspek Imunoterapi Kanker Paru-Paru

6. Terapi Sel CAR-T & Vaksin Neoantigen Terapi CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell): Efektif pada kanker hematologis (mis. leukemia limfoblastik akut). Pada kanker langka tipe padat, tantangan utamanya: Kesulitan mengakses tumor padat. Kurangnya antigen spesifik tumor yang tidak terdapat di jaringan normal. Vaksin berbasis neoantigen: Menggunakan mutasi unik dari tumor pasien untuk merangsang respons imun yang spesifik. Sangat menjanjikan tetapi memerlukan pendekatan yang sangat personal dan infrastruktur laboratorium canggih.

7. Aspek Imunoterapi Kanker Paru-Paru

8. Terapi Berbasis Makrofag & Modifikasi Microenvironment Tumor Tumor sering mengatur ulang sistem imun lokal untuk mendukung pertumbuhannya—ini disebut imunoevasion . Makrofag Terkait Tumor (TAMs): Mendominasi microenvironment dan sering bersifat pro-tumor (fenotipe M2). Terapi bertujuan untuk: Menghambat rekrutmen TAMs (melalui inhibitor CSF1R). Reprogramming TAMs menjadi fenotipe anti-tumor (M1). Terapi ini masih eksperimental tapi menjanjikan terutama untuk kanker langka dengan infiltrasi imun rendah.

9. Pendekatan Kombinasi Imunoterapi pada Kanker Paru Terapi kombinasi terbukti lebih efektif dibandingkan monoterapi pada banyak kasus kanker paru. Agen yang dikombinasikan dengan imunoterapi: Agen antiangiogenik (Bevacizumab) dengan Kemoterapi Radioterapi Agen yang memodulasi sel T ( checkpoint inhibitors ) Tantangan dalam penerapan: Penentuan kombinasi optimal, dosis, dan urutan pemberian Efek samping terkait imun (irAEs) Resistensi terhadap imunoterapi Pemilihan biomarker yang tepat untuk seleksi pasien Kecerdasan buatan (AI) memiliki potensi untuk: Menganalisis interaksi molekuler Memprediksi efikasi kombinasi Mengidentifikasi profil genetik risiko tinggi dan non-responder

10. Kombinasi Imunoterapi + Antiangiogenik pada NSCLC Angiogenesis memainkan peran kunci dalam pertumbuhan dan metastasis tumor. VEGF sebagai mediator utama: Menghambat infiltrasi limfosit T ke dalam tumor Memicu ekspansi sel-sel imun supresif (Tregs, MDSC) Menyebabkan tekanan cairan interstisial tinggi, menghambat penetrasi obat Agen antiangiogenik seperti Bevacizumab: Menormalkan vaskularisasi tumor Menurunkan tekanan interstisial Memperbaiki distribusi obat kemoterapi dan imunoterapi Bukti klinis: Studi menunjukkan bahwa kombinasi Bevacizumab + imunoterapi memperlambat pertumbuhan tumor dan meningkatkan survival Model praklinis dan uji klinis sedang berjalan untuk validasi pendekatan ini

11. Chemo-Immunotherapy pada Kanker Paru Kombinasi imunoterapi dengan kemoterapi digunakan untuk meningkatkan respons terapi, khususnya pada pasien dengan ekspresi PD-L1 rendah atau mutasi negatif. Agen utama imunoterapi: Pembrolizumab, Atezolizumab, Nivolumab, Durvalumab, Ipilimumab Contoh uji klinis penting: IMpower010, 132, 110, 130, 150 – kombinasi Atezolizumab + kemoterapi Studi dengan kombinasi lain seperti: Cobimetinib (inhibitor MEK) Cabozantinib (TKI) Bevacizumab (anti-VEGF) Tujuan kombinasi: Meningkatkan efektivitas pada pasien non-responder Mengurangi resistensi Menyasar lebih banyak jalur pertumbuhan tumor

12. Strategi Imunoterapi di NSCLC – Fokus pada Pembrolizumab Mekanisme → Pembrolizumab adalah anti PD-1 yang meningkatkan respons imun terhadap tumor. Tes yang diperlukan sebelum terapi: Ekspresi PD-L1 Mutasi driver: EGFR, ALK, ROS-1, BRAF Lini pertama: PD-L1 ≥50% dan tanpa mutasi: monoterapi Pembrolizumab PD-L1 1–49%: kombinasi Pembrolizumab + kemoterapi Skema kombinasi: Non-skuamosa: Pemetrexed + Cisplatin/Carboplatin Skuamosa: Paclitaxel (konvensional atau albumin-bound) + Carboplatin Bukti klinis: KEYNOTE-024: Pembrolizumab monoterapi lebih baik daripada kemoterapi (30,0 vs. 14,2 bulan OS) KEYNOTE-189 & 407: Kombinasi Pembrolizumab + kemo → peningkatan OS signifikan

13. Imunoterapi Lain: Atezolizumab, Durvalumab, Nivolumab, Ipilimumab Atezolizumab: Lini pertama: regimen ABCP (Atezolizumab + Bevacizumab + Carboplatin + Paclitaxel) Studi IMpower150 menunjukkan OS lebih baik (19,2 vs. 14,7 bulan) Lini lanjutan: hasil baik dibandingkan Docetaxel (trial OAK) Durvalumab: Terapi konsolidasi pasca kemo-radiasi pada NSCLC stadium III Studi PACIFIC: meningkatkan OS dan PFS (17,2 vs. 5,6 bulan) Nivolumab + Ipilimumab: Kombinasi dual checkpoint blockade (PD-1 + CTLA-4) Studi CheckMate 227: efektif pada TMB tinggi Studi lanjutan (CheckMate 057 & 017): efektivitas sebagai lini kedua pada NSCLC

14. Imunoterapi pada Kanker Paru SCLC Imunoterapi hanya direkomendasikan untuk extensive-stage SCLC (ED-SCLC) Lini pertama: Atezolizumab + platinum + etoposide → OS lebih baik (IMpower133) Durvalumab + platinum + etoposide → hasil signifikan (CASPIAN trial) Efek positif independen dari PD-L1 dan TMB Lini lanjutan: Pembrolizumab → berdasarkan KEYNOTE-028 & 158 Nivolumab ± Ipilimumab → CheckMate 331 & 032 Pasien yang progresi setelah Atezolizumab → tidak direkomendasikan imunoterapi lain

15. Kombinasi Radiasi dan Imunoterapi Saat ini belum ada standar pasti untuk penggunaan imunoterapi bersamaan dengan radiasi. Studi-studi awal sedang berlangsung untuk mengevaluasi: Efektivitas kombinasi pada NSCLC stadium awal/menengah Potensi sinergi peningkatan respons imun Studi PACIFIC menjadi bukti awal: Durvalumab pasca kemo-radiasi meningkatkan OS dan PFS Memberikan dasar penggunaan imunoterapi sebagai terapi konsolidasi

16. Peran Nanomedisin dalam Imunoterapi Kanker Paru Nanomedisin adalah aplikasi teknologi nano untuk pengantaran obat, vaksin, dan agen imunoterapi. Karakteristik penting: Ukuran <200 nm → dapat menembus jaringan tumor Dapat dimodifikasi secara kimia untuk pengantaran spesifik Mengurangi degradasi obat dalam sirkulasi Keuntungan utama: Targeted delivery ke sel tumor dan sel imun (dendritik, makrofag) Mengurangi efek samping sistemik Dapat membawa kombinasi: antigen tumor, adjuvan, dan inhibitor checkpoint Contoh: nanopartikel lipid pembawa PD-L1 siRNA untuk menekan ekspresi PD-L1 dan meningkatkan aktivasi sel T.

17. Nutraceuticals Sebagai Imunomodulator Alami Nutraceuticals : senyawa bioaktif alami dari makanan yang memiliki manfaat terapeutik, termasuk efek imunomodulasi dan anti-kanker. Contoh nutraceuticals yang telah diteliti: Kurkumin (kunyit): menekan NF-κB dan STAT3, menghambat inflamasi kronis Resveratrol (anggur merah): meningkatkan aktivitas sel NK, menekan pertumbuhan tumor Epigallocatechin gallate (EGCG) dari teh hijau: antioksidan kuat, modulasi Tregs dan makrofag Mekanisme imunomodulasi: Mengurangi sitokin pro-inflamasi (IL-6, TNF-α) Meningkatkan fungsi sel T sitotoksik dan NK Tantangan utama: bioavailabilitas rendah → perlu strategi peningkatan, seperti enkapsulasi dalam nanopartikel.

18. Sinergi Nanomedisin & Nutraceuticals Kombinasi nanoteknologi dan nutraceuticals → potensi sinergistik: Nanoformulasi nutraceuticals meningkatkan stabilitas, kelarutan, dan penyerapan Dapat diarahkan ke mikrolingkungan tumor (TME) untuk mengubah status imun supresif menjadi imun aktif Contoh aplikasi: Nano-kurkumin: formulasi liposomal atau polimerik, efektif menghambat pertumbuhan tumor paru dan merangsang respons imun Kombinasi nano-nutraceuticals dengan ICIs → meningkatkan ekspresi antigen tumor dan infiltrasi sel T Pendekatan ini mendorong terapi kombinasi yang dipersonalisasi dan lebih tolerabel.

19. Prospek Masa Depan Nanomedisin dan nutraceuticals menawarkan pendekatan inovatif untuk meningkatkan efektivitas dan keamanan imunoterapi kanker paru. Keunggulan: Targeted delivery Efek samping minimal Potensi penggunaan jangka panjang dan preventif Tantangan: Validasi melalui uji praklinis dan klinis berskala besar Regulasi dan standarisasi produk Ketersediaan teknologi produksi nano di negara berkembang Masa depan terapi kanker paru → kombinasi terapi konvensional + imunoterapi + nano-nutraceuticals sebagai pendekatan multimodal yang berkelanjutan.

20. Kesimpulan Imunoterapi membuka harapan baru bagi pasien kanker langka, namun belum menjadi terapi standar. Diperlukan: Riset pre-klinis dan klinis yang lebih banyak dan terfokus pada kanker langka. Identifikasi biomarker prediktif untuk memilih pasien yang akan merespons. Kolaborasi global antara pusat kanker, industri, dan pembuat kebijakan untuk mempercepat uji coba. Teknologi baru (AI, bioinformatika, organoid) dapat mempercepat penemuan target imunoterapi baru. Tujuan jangka panjang → memastikan bahwa semua pasien kanker memiliki akses ke terapi imun yang efektif dan aman.

21. Critical Appraisal

22. Terima Kasih !!!