LE CELLULE E LE PLASMACELLULE (Amiloidosi Laini Flavia Vittoria)

SPERO SIA DI AIUTO ANCHE AD ALTRI.
Cordialità.
Laini Flavia Vittoria

1. LE CELLULE LE PLASMACELLULE

2. Biopsia aspirato midollare L'aspirato midollare ha mostrato un infiltrato plasmacellulare del 2%   l'analisi immunofenotipica della componente plasmacellulare ,VALUTATA effettuando un gate immunologico sulle cellule CD38 bright e valutando la coespressione CD138/CD38 ha evidenziato lo 0,5% di plasmacellule a fenotipo CD19+/CD56- con restrinzione clonale delle Cigkappa . segnalando che il fenotipo di queste plasmacellule è:   CD30+++Bright, CD19+,CD20-,CD27+,CD28-,CD117-  

3. I LINFOCITI B Le difese immunitarie sono mediate da numerosi sistemi cellulari: linfociti (T e B), fagociti e cellule presentanti l'antigene, cellule tissutali, ecc

4. IL SISTEMA IMMUNITARIO

5. ATTIVAZIONE LINFOCITI B

6. ONTOGENESI

7. Da dove derivano i linfociti B? I linfociti B derivano da cellule progenitrici midollari. In seguito alla secrezione di numerose citochine prodotte dalle cellule dello stroma midollare, essi maturano e cioè producono ed espongono in membrana il recettore per l’antigene. In seguito a maturazione entrano nel circolo sanguino e nei tessuti linfoidi periferici, quali linfonodi, milza, tessuto linfatico associato alle mucose (MALT), ai bronchi (BALT) e all’intestino (GALT). Ogni giorno un individuo adulto produce circa 10 milioni di linfociti maturi B vergini, cioè linfociti che non hanno ancora incontrato l’antigene e che per questo non si sono ancora attivati. L’interazione con l’antigene e la conseguente attivazione del linfocita B, avviene negli organi linfatici secondari, dove i linfociti B si trasformano in plasmacellule e cominciano a produrre gli anticorpi specifici per quell’antigene. Inoltre, i linfociti B, una volta legato l’antigene presentano i peptidi derivati da quest’ultimo Ai linfociti T che quindi vengono attivati

8. MIDOLLO OSSEO cellule emopoietiche vasi cellule stromali adipociti fibroblasti macrofagi mastociti matrice extracellulare Il midollo osseo è un tessuto complesso OSSO: matrice ossea (trabecole) osteoclasti osteoblasti

9. 2. 177-189, 2002

10. B linfocita CG MGUS smoldering myeloma symptomatic myeloma intramedullary symptomatic myeloma extramedullary Long-lived PC Adapted from Nature Reviews - Cancer 2. 177-189, 2002 alterazioni genetiche instabilita’ genetica microambiente homing delle PC nel midollo paracrinia sopravvivenza differenziazione proliferazione angiogenesi osteoclastogenesi inibizione osteogenesi sistema immunitario interazione diretta interazione indiretta

11. Mechanisms of disease progression: ROLE OF MICROENVIRONMENT ECM

12. T cells VEGF IL-6  2M stromal cell MHC class I + cells endothelial cell PTX3 immune system

13. Causes of death in multiple myeloma Progressive myeloma 45% Sepsis 25% Renal failure 10% Other (old age) 20%

14. AMILIOIDOSI CARDIACA IN CORSO DI MM AMILOIDOSI = termine generico per un gruppo di patologie causate dall’accumulo di depositi di proteine fibrillari in diversi tessuti, identificate con la colorazione rosso-Congo . Sono conosciute più di 25 proteine con potenziale amiloidogenico AMILOIDOSI AL è IL SOTTOTIPO PIU’ FREQUENTE IL 94% DEI PZ CON AMILOIDOSI AL PRESENTA UNA DISCRASIA PLASMACELLULARE SOTTOSTANTE 10-20% dei pz con amiloidosi AL soddisfa i criteri diagnostici per MM 31% dei pz con MM presenta depositi di amiloide AL anche senza manifestazioni cliniche

15. AMILIOIDOSI CARDIACA È la più frequente tra le cardiomiopatie infiltrative I depositi di sostanza amiloide nello spazio extracellulare provocano una RESTRIZIONE FUNZIONALE I miociti rimangono “strutturalmente normali” e mantengono la loro capacità contrattile, ma quando i depositi di amiloide diventano cospicui perdono lo spazio extracellulare, necessario al rilasciamento diastolico Danno nell’architettura del tessuto Danno ischemico per coinvolgimento dei vasi epicardici ed intramurali Danno citotossico (costituenti non amiloide: SAP, proteoglicani , GAG)

16. Caratteristiche macroscopiche: aumento volume e massa del cuore

17. Possibile interessamento degli apparati valvolari

18. Caratteristiche microscopiche: rosso-Congo + birefrangenza rosso-verde al microscopio a luce polarizzata

19. Manifestazioni cliniche: Dipendono dall'estensione dei depositi Inizialmente disfunzione diastolica (CARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA) Successivamente può venir meno anche la funzione sistolica (CARDIOMIOPATIA DILATATIVA) Andamento ingravescente , talvolta rapidamente progressivo Angina Morte cardiaca improvvisa Aritmie Sincope

20. OPZIONI TERAPEUTICHE Chemioterapia sistemica: scelta più appropriata nella maggior parte dei pz ASCT: RR > terapia standard MA ristretti criteri di elegibilità a tale procedura “ GOLD STANDARD” TERAPEUTICO Ma la diagnosi precoce è fondamentale per maggiori chance terapeutiche .

21. DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI

22. TESSUTO CONNETTIVO Gruppo di tessuti con caratteristiche comuni: Origine embrionale (mesoderma mesenchima) Organizzazione strutturale Funzioni: connessione di altri tessuti, fz. meccanica (sostegno), fz. trofica (nutritiva) fz. difensiva N.B.: in ogni tipo di tessuto connettivo sono più rappresentate alcune delle funzioni indicate

23. TESSUTO CONNETTIVO Funzioni: connessione di altri tessuti, fz. meccanica, fz. trofica, fz. difensiva ghiandola derma connessione di altri tessuti fz. meccanica fz. trofica capillare fz. meccanica fz. trofica (vasi) fz. difensiva (cellule del sistema immunitario)

24. TESSUTO CONNETTIVO tessuto connettivo I tessuti connettivi sono costituiti da cellule Separate da una notevole quantità di matrice extracellulare ECM fibrosa amorfa

25. Tessuti connettivi PROPRIAMENTE DETTI Popolazione cellulare eterogenea Vari tipi di fibre Sostanza fondamentale amorfa DI SOSTEGNO Pochi tipi cellulari Fibre e sostanza fondamentale formano matrice compatta LASSO Poche fibre, molte cellule DENSO Molte fibre, poche cellule LIQUIDI Popolazione cellulare tipica Fibre assenti Sostanza fondamentale acquosa SANGUE Contenuto nell’apparato circolatorio LINFA Contenuta nel sistema linfatico CARTILAGINE Matrice fibrosa gelatinosa OSSO Matrice fibrosa e mineralizzata

26. Connettivo propriamente detto Fibre più o meno organizzate Sostanza fondamentale viscosa Cellule Fisse Omeostasi, riparazione, difesa, immagazzinamento di energia Migranti Numero variabile in relazione alla situazione ambientale Matrice extracellulare

27. Cellule del connettivo propr. detto Fisse Fibroblasti Macrofagi fissi Adipociti Melanociti Migranti Macrofagi liberi Mastociti Granulociti Linfociti Plasmacellule Cellule pluripotenti : capaci di originare altre cellule del connettivo

28. Cellule del connettivo propr. detto (fisse) Fibroblasti Macrofagi fissi Adipociti isolati o a gruppi Melanociti (derma) Cellule fusate o stellate che sono deputate alla sintesi della matrice extracellulare accrescimento riparazione Cellule fusate o stellate (anche dette istiociti), nascono per differenziazione dai monociti circolanti (da cellule staminali del midollo osseo) Fagocitano cellule danneggiate e particelle estranee, inclusi batteri patogeni Reagiscono a stimoli rilasciando sostanze attivanti del sistema immunitario

29. Cellule del connettivo propr. detto ( mobili ) Macrofagi liberi Mastociti Stessa funzione dei macrofagi fissi , ma sono molto mobili Migrano nel connettivo attratti da un focolaio d’infezione Derivano da cellule staminali del midollo osseo Cellule mobili situate spesso vicine ai vasi sanguigni Producono istamina ( dilata i vasi favorendo l’afflusso di sangue ) eparina ( previene la coagulazione del sangue )

30. Cellule del connettivo propr. detto (mobili) Plasmacellule (producono anticorpi, derivano da linfociti B) Linfociti Granulociti neutrofili Rare nel connettivo, si accumulano in alcune sedi o durante fenomeni infiammatori

31. Fibre dei tessuti connettivi funzione meccanica Fibre collagene Fibre reticolari Fibre elastiche Costituite dalle proteine del collagene Formate da elastina e fibrillina

32. ALCUNI TIPI DI COLLAGENE

33. TROPOCOLLAGENE È una proteina fibrosa Costituita da tre catene polipeptidiche (a) Le molecole di tropocollagene si aggregano tra loro, e formano le fibrille (microfibrille) collagene (b) MF

34. tropocollagene

35. La sovrapposizione scalare del tropocollagene dà origine ad una bandeggiatura di 64 nm Le fibrille si associano a formare fibre (collagene o reticolari) Le fibre di associano a formare fasci … solo per le fibre collagene (spessi nastri) e non per le reticolari (fine reticolo)

36. Nei fibroblasti si ha la sintesi e la secrezione del procollagene una volta secreto, questo viene convertito in tropocollagene, che si aggrega formando le fibrille I fibroblasti sintetizzano e secernono anche la parte amorfa della ECM (proteoglicani e glicoproteine)

37. FIBRE COLLAGENE Diametro: 1-20 µm Flessibili e molto resistenti alla trazione Si aggregano a formare fasci più o meno spessi Sono quasi sempre presenti nei connettivi propriamente detti Sono componenti essenziali della cartilagine ialina e fibrosa e del tessuto osseo

38. FIBRE RETICOLARI Costituite da collagene (tipo III) Fibre sottili (diametro 0,5-2 µm) Associate a glicoproteine Colorabili con sali d’argento e PAS positive Presenti in gran quantità nel: Endonevrio, endomisio Tessuto periendoteliale Stroma degli organi ghiandolari Stroma di sostegno degli organi linfoidi e del midollo osseo

39. FIBRE ELASTICHE Costituite da fibrillina ed elastina Sotto trazione si allungano, per riprendere poi le dimensioni di partenza Determinano la necessaria deformabilità in molti tess. connettivi (limitate e protette dalle fibre collagene) Abbondanti nella tonaca elastica delle arterie e nei legamenti Prodotte dai fibroblasti

40. Sostanza fondamentale amorfa FUNZIONI trofica : attraverso di essa si compiono gli scambi nutritivi e respiratori tra il sangue e le cellule dei tessuti difensiva :la viscosità è un ostacolo alla diffusione di sostanze estranee (batteri) meccanica : resistenza alla compressione, cementa le fibre

41. MATRICE EXTRACELLULARE Sostanza fondamentale amorfa Soluzione molto viscosa nella quale sono immerse le cellule e le fibre Quantità variabile di acqua legata ai componenti macromolecolari ( proteoglicani ) Diminuisce con l’età Grande accumulo nell’edema e nell’infiammazione Glicoproteine (interazione cellule-matrice, fibronectina) In soluzione sono presenti ioni , enzimi , ormoni

42. Proteoglicani e Glicosaminoglicani

43. TESSUTO CONNETTIVO propriamente detto CONNETTIVO LASSO Poche fibre Abbondante la ECM amorfa (PG e GP) Sono presenti molte cellule, per lo più fibroblasti e macrofagi Lo troviamo: generalmente al di sotto degli epiteli intorno ai vasi sanguigni intorno ai fasci di fibre muscolari ghiandole

44. Tessuto connettivo denso Occupato per la maggior parte da fibre (le cellule sono piuttosto scarse) Si distingue in Regolare Irregolare

45. Connettivo denso regolare Le fibre sono strettamente impacchettate e allineate lungo le linee di trazione La sua grande resistenza lo rende adatto a formare Tendini Legamenti (che mostrano anche abbondanti fibre elastiche) Stroma della cornea

46. Connettivo denso irregolare Le fibre sono intrecciate fra loro senza un disegno preciso Dove lo troviamo? Derma Capsula fibrosa che avvolge gli organi Guaine di tendini e nervi Periostio (strato esterno)

47. TESSUTO CONNETTIVO Organizzazione strutturale Funzioni : connessione di altri tessuti fz. meccanica : fibre collagene, fibre elastiche, proteoglicani fz. trofica : diffusione attraverso la sostanza fondamentale di sostanze nutritive dai vasi ai tessuti fz. difensiva : barriera viscosa (sost. fondamentale); cellule che partecipano ai fenomeni infiammatori

48. TESSUTO ADIPOSO Cellule più rappresentate: adipociti: dimensioni 50-150 µm, accumulano grandi quantità di lipidi (trigliceridi) In base alla morfologia degli adipociti lo si divide in: Uniloculare o bianco (costituisce quasi tutto il tessuto adiposo dell’adulto) Multiloculare o bruno (alla nascita è presente in alcune sedi: interscapolare, ascellare, perirenale)

49. TESSUTO ADIPOSO bianco bruno

50. TESSUTO ADIPOSO Funzioni : uniloculare Funzioni : multiloculare Deposito di energia Produzione di calore (trigliceridi ATP) (trigliceridi calore) Modella la superficie del corpo Ammortizza gli urti (piede e mano) Isolamento termico (modesto conduttore termico) Sostegno di alcuni organi (es. il rene)

51. TESSUTO CONNETTIVO Sindrome di Marfan : alterazione della fibrillina (fibre elastiche) che porta una alterazione di tutti i connettivi in particolare dei vasi Morte a ~ 40 anni per rottura dell’aorta Sindrome di Ehlers-Daulos : anomalie nelle fibre collagene del derma e tendini (muscolo-ossa). Dislocazione delle articolazioni e deformazioni della pelle Scorbuto : carenza di Vit C. Anomala sintesi di collagene; minore resistenza dei tessuti; incapacità di riparare ferite; perdita dei denti