Lectureเธ—เธตเนˆ30เนเธฅเธฐ31 Drugs for Psychiatric Disorder-depress4-2-63 wth lithium.pdf

Psychiatric Disorder-depress4-2-63 wth lithium

1. Drugs for Psychiatric Disorder & Drugs for affective Disorder
1
วัตถุประสงค์:
•อธิบายกลไกการเกิดโรคได้
•บอกชื่อกลุ่มยา ตัวอย่างยา(บัญชี ก) และอธิบายกลไกการออกฤทธิ์ของกลุ่มยาได้
•บอกอาการข้างเคียงและกลไกการเกิดอาการข้างเคียงของยาแต่ละชนิดได้
◼ผศ.ดร.สถาพร พฤฒิพรรลาย
◼คณะวิทยาศาสตร์ PSU
ขีดเส้นใต้เป็นตัวอย่างยาในกลุ่มที่จ าเป็น เป็นยาในกลุ่มบัญชี ก. ยกเว้น
ก ากับไว้ว่าเป็นกลุ่มอื่น

2. 2
Psychosis is a syndrome-a mixture of symptom-
Psychosis means :delusions
: hallucinations
: disorganized speech
: disorganized behavior
: Impaired reality testing
Schizophrenia is a psychosis.
ค าจ ากัดความ และความหมายของโรค

3. Theories of schizophrenia and dopaminergicneuron
3
Mesolimbic pathway (cell bodies in ventral tegmental area in midbrain project to
nucleus accumbens)
•DA สูงผิดปกติที่ส่วนนี้ท ำให้เกิด positive symptom

4. Mesocorticaltract : cell bodies in ventral tegmental area and supply fiber to
medial surface of the frontal lobe and to the parahippocampusand cingulate
cortex
Role : regulation behavior
•DA ที่ต ่าผิดปกติท ำให้เกิด negative symptoms
และไม่สำมำรถยับยั้งกำรท ำงำนของmesolimbic path way
4

5. 5
DLPFC: Dorsolateral prefrontal cortex VMPFC: Ventromedial prefrontal cortex

6. Other theories
NMDA receptor hypofunction in cortico-brainstem projection
•hyperactivity of mesolimbic dopamine pathway
Glutamatergic pathways
6

7. NMDA receptor hypofunction in cortico-brainstem projection
•hypoactivityof mesocorticaldopamine pathway
Glutamatergic pathways
7

8. 8
Localization of symptom domains.
1.Positive symptoms เกิดจากความผิดปกติที่ mesolimbic circuits
2.Negative symptoms เกิดจากความผิดปกติที่ mesocorticalcircuits
and may involve nucleus accumbens
3.Affective symptoms เกิดจากความผิดปกติที่ ventromedial prefrontal
cortex
4.Aggressive symptoms abnormal information process in
orbitofrontal cortex amygdala
5.Cognitive symptoms เกิดจากความผิดปกติที่ dorsolateral prefrontal
cortex

9. Positive symptoms
1. Psychotic dimension
oDelusions อำกำรหลงผิดเป็นควำมเชื่อที่ผิดไปจำกควำมจริง
oHallucinations: กำรรับรู้ทำงประสำทสัมผัสโดยไม่มีสิ่งกระตุ้นเช่นหูแว่ว
2. Disorganized dimension
oDisorganized speech:thoughtdisorder(มีควำมคิดผิดปกติ),
comprising wild trains of thought and irrational conclusion
oDisorganized behavior: Agitation (กระวนกระวำยอยู่นิ่งไม่ได้)
oInsomnia (นอนไม่หลับ)
9
The Nature of Schizophrenia

10. •Asociality(แยกตัว)
•Apathy
•Avolition(นิ่งเฉย)
•Flattening of emotional responses (อำรมณ์นิ่งไม่มีกำรแสดงอำรมณ์)
•Lack of motivation (ไม่มีแรงบันดำลใจ)
•Poverty of speech, alogia(พูดน้อย)
•Lack of pleasure, anhedonia(ไม่มีควำมเพลิดเพลิน)
10
Negative symptoms

11. 5 symptoms dimensions of schizophrenia
11

12. Match symptom to brain
12

13. Classification of antipsychotic drugs
Main categories are
-ยำต้ำนโรคจิตกลุ่มดั้งเดิม (Typical antipsychotics drugs (e.g.chlorpromazine,
haloperidol, fluphenazine, thioridazine, flupenthixol, clopenthixol)
-ยำต้ำนโรคจิตกลุ่มใหม่ (Atypical antipsychotics drugs (e.g.clozapine,
risperidone, sulpiride, olanzapine, quetiapine, sertindole, ziprasidone)
13

14. Typical antipsychotic drugs
1.Phenothiazines(azine)
14
1.3.
Aliphatic seriesPiperazineseries Piperidineseries
Chlorpromazine
(Thorazine®)
Trifluoperazine
(Stelazine®)
Thioridazine
(Melleril®)
Triflupromazine
(Vesprin®)
Prochlorperazine
(Stemetil®)
Pericyazine
(Neulactil®)
Perphenazine
(Trilafon®)
Fluphenazine
(Permitil®), Perphenazine
(Trilafon®)
Mepazine
(Pacatal®)

15. 15
2.Thioxanthenes: analog ของphenothiazine
Chlorprothixene
(Taractan
®
)
Thiothixine
(Navane® )
Flupentixol
3.Butyrophenones: Haloperidol(Hadol®), Droperidol
4. Diphenylbutylpiperidines
Pimozide PenfluridolFluspirilene
5. Dihydroindolones: Molindone
6. Dibenzoxazepines:Loxapine
.

16. Typical neuroleptic drugs :กลไกการออกฤทธิ์ของยา
1.Act as D
2dopamine receptor antagonist
ในสมองส่วนlimbic forebrain ท าให้ระงับอาการpositive symptom
16
Drug Model

17. ผลของยา: ระงับอาการ positive symptom
17

18. 18
D
2antagonist produced
•secondary negative
symptoms
•worsening of cognitive
symptoms
•worsening of affective
symptom
Typical antipsychotic drugs

19. Adverse of antipsychotic drugs
1.Extrapyramidal Symptoms (EPS) เกิดจำกกำรปิดกั้น D2 receptor ที่
Nigrostriatal pathway
19

20. Adverse of antipsychotic drugs
Extrapyramidal Symptoms
ประกอบด้วย:
Acute dystonia(ภำวะที่กล้ำมเนื้อบำงส่วนใน
ร่ำงกำยบิดเกร็งอยู่ในท่ำใดท่ำหนึ่ง)
Neuroleptic malignant syndrome (severe muscle rigidity and
elevated temperature)
Parkinsonism
Akathisia (motor restlessness)
Tardive dyskinesia(กำรเคลื่อนไหวแบบบิดไปมำ) 20

21. 21
Tardive dyskinesia
เกิดจากการปิดกั้น D2receptor เป็นระยะเวลานานจนเกิดภาวะ up
regulation เกิด hyperkinetic motor condition

22. 22
•Galactorrhea
•Amenorrhea
•Infertility
•Impotence
2. Tuberoinfundibularside effect

23. 23
-block dopamine receptor reduced nausea vomiting
3. Chemoreceptortrigger zone (CTZ) side effect

24. 24
4. ปิดกั้น receptor อื่น ๆ
4.1 Alpha-1 receptor
4.2 Muscarinic1 receptor
4.3 Histamine1 receptor

25. Summaryผลการใช้ยา
TypicalNeuroleptics
25

26. Atypical neurolepticdrugs :กลไกการออกฤทธิ์ของยา
1. ปิดกั้นdopamine receptor type2 (D
2) ในสมองได้เหนียวแน่น
น้อยและระยะเวลาสั้นกว่ากลุ่มtypical neurolepticdrugs
2.ปิดกั้นdopamine receptor type4 (D
4)ในสมอง
3.ปิดกั้นserotonin receptor type ชนิด2A (5HT
2A)ในสมอง
3.ปิดกั้นตัวรับhistamine, muscarinic, alpha 1 adrenergic
receptor (produced side effect)
26

27. 27

28. 28

29. Atypical neuroleptic drugs
29
1
Drugs DA
receptor
subtype
5HT
receptor
subtype
อื่น ๆ
Clozapine1,2,3,41A, 2A, 2C, 3,
6, 7
2
Risperidone2 2A, 7 2
Olanzapine1, 2,3,42A, 2C, 3, 6,
Quetiapine2 2A, 6, 72 without M1
Ziprasidone2,3 1A,2A,1D,
2C,7
Serotonin and NE
Reuptake Inhibitor
with out M1,H1

30. ผลของAtypical
neuroleptic drugs
30

31. Drugs: Atypical or New antipsychotic drugs
31
DibenzodiazepineBenzamideBenzisoxazole
Clozapine SulpirideRisperidone
QuetiapineSeroquel Aripiprazole
Olanzapine Ziprasidone

32. Atypical Side effect
Clozapinefatal neutropenia, hypersalivation, sedation, weight gain, tachycardia,
hypotension, hyperglycemia
Olanzapineweight gain , sedation, hyperglycemia
Quetiapinesomnolence, postural hypotension
Risperidoneextrapyramidal side effect of tremor, rigidity, restlessness
Ziprasidoneheadache, somnolence, mild weigh gain, hyperlipidemia, hyperglycemia
32
Agranulocytosis
fatal neutropenia= neutrophil น้อยกว่า 500 cell/uL

33. กลไกการเกิด hyperglycemia
•H1 histamine receptor antagonist
•5HT
2Creceptor antagonist
•Weight gain
•กำรลดกำรตอบสนองต่อตัวเร้ำของตับอ่อน
•กำรท ำลำยเซลล์ตับอ่อน
•กำรเพิ่มควำมต้ำนทำนต่ออินซูลิน
33

34. Pharmacokinetics•Absorption
•Oral route: ดูดซึมได้ค่อนข้ำงดี
•ยำถูกท ำลำยเมื่อแรกผ่ำน (first pass metabolism)
•Distribution
•ละลำยในไขมันได้ดี (highly lipid-soluble) จับกับโปรตีนได้สูง(protein bound) ประมำณ
92-99%
•ปริมำตรกำรกระจำยสูง (Large volume of distributionusually > 7 L/kg) Metabolism
•ยำส่วนใหญ่ถูกท ำลำยที่ตับโดย CYP 2D6 ,มีฤทธิ์เหนี่ยวน ำกำรท ำงำน enzyme
cytochrome P 450
•Some metabolites retain activity : 7-hydroxychlorpromazine, reduced haloperidol.
•Excretion
•Almost completely metabolized to more polar substance
34

35. 35
ยาที่ถูกเปลี่ยนแปลงEnzyme InhibitorEnzyme Inducer
CYP1A2
Clozapine
Olanzapine
Haloperidol
CYP 1A2
Fluvoxamine
Ciprofloxacin
CYP 1A2
Rifampicin
Barbiturates
Phenytoin
Carbamazepine
Cigarette

36. 36
ยาที่ถูกเปลี่ยนแปลงEnzymeInhibitorEnzyme Inducer
CYP2D6
Thioridazine
Perphenazine
Fluphenazine
Haloperidol
Risperidone
Clozapine
Olanzapine
Sertindole
CYP2D6
Quinidine
Sertraline
Fluoxetine
Norfluoxetine
Fluvoxamine
Paroxetine
Thioridazine
Perphenazine
CYP2D6
ไม่พบ

37. 37
ยาที่ถูกเปลี่ยนแปลงEnzyme InhibitorEnzyme Inducer
CYP3A4
Haloperidol
Clozapine
Risperidone
Ziprasidone
Sertindole
Quetiapine
CYP3A4
Ketoconazole
Itraconazole
Fluconazole
Erythromycin
Norfloxetine
Fluvoxamine
Ritronavir
Grapefruit juice
CYP3A4
Rifampicin
Phenytoin
Carbamazepine
Barbiturates

38. 38
2
Withdrawn from market pending clearification of cardiotoxic potential
3
Pending FDA approval with respect to degree of QTc prolongation
Summary potency and toxicities

39. Antidepressant Agents
Depression is a heterogeneous disorder
Classification:
•Major depression : depression: ซึมเศร้ำไม่มีควำมคิดริเริ่ม ขำดควำมสนใจ
น ้ำหนักลดนอนไม่หลับหรือหลับมำกกว่ำปกติสมำธิไม่ค่อยมี
•Manic episode (ระยะคลั่ง)
•Bipolar disorder
•สำเหตุ–serotonine, norepinephrine ในสมองลดต ่ำ
39

40. Antidepressant Agents
การรักษา: เพิ่มระดับ serotonin, norepinephrine
40

41. Antidepressant Agents
1.Monoamine oxidase inhibitors (MAOI)
2.Tricyclic agents (TCA): imipramine, amitriptyline, nortriptyline
3.Atypical or Second generation
3.1 Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) : fluoxetine, fluoxamine,
paroxetine, sertraline, citalopram
3.2 Presynaptic alpha2 autoreceptorblocking, serotonin (5HT2A and 5HT
2C) antagonist (noradrenergic and specific serotonergic antidepressant :NaSSA)
: mianserin(บัญชี ข), mirtazapine
41

42. Antidepressant Agents
3.3Serotonin reuptake enhancer(SSRE): tianeptine
3.4 Norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor(NDRI) :bupropion
3.5 Serotonin-Norepinephrine reuptake inhibitor(SNRI) (5HT>NE)
:venlafaxine
3.6 Partial serotonin 5HT1A receptor agonist :buspirone, gepirone
3.7 serotonin reuptake inhibitor and 5HT2 antagonist(SARIs):trazodone,
nefazodone
42

43. 43

44. 1. Monoamine oxidase inhibitors
44
Moclobemide
Side effect
•Insomnia
•Irritability
•Motor restlessness
•Tremor
•Agitation
•Orthostatic
hypotension
ข้อควรระวังcheese effect จำกฤทธิ์ MAOI แบบ irreversible
1.1. ชนิด Irreversible inhibitor of MAO
1.2.ชนิด reversible inhibitor of MAO subtype A

45. 45
2. Tricyclic antidepressant agents
Tertiary amineSecondary amine
Imipramine
Amitriptyline
Doxepin
Clomipramine
Lofepramine
Desipramine
Nortriptyline
Protriptyline
Maprotiline
Amoxapine

46. Tricyclic antidepressant agents
กลไกกำรออกฤทธิ์
1. ยับยั้งกำร reuptake-norepinephrine และserotoninกลับเข้ำสู่ presynaptic neuron ท ำให้
neurotransmitter ระหว่ำง neuron เพิ่มขึ้น
-ปิดกั้น muscarinic(M1), histamine(H1), alpha adrenoreceptor, ท ำให้เกิดอำกำร ข้ำงเคียง
Side Effect
1.Antimuscariniceffect
2.Antiadrenergic effect
3.Antihistamine effect
4.Delirium, weight gain
46

47. Clinical used of TCA
ข้อบ่งใช้ที่เป็นที่ยอมรับ ข้อบ่งใช้ที่ยังไม่แพร่หลาย
ภำวะซึมเศร้ำแบบเฉียบพลัน
ป้องกันกำรกลับมำเป็นซ ้ำ
ภำวะซึมเศร้ำแบบทุติยภูมิจำกโรคจิต
ภำวะแตกตื่นตกใจ
ภำวะย ้ำคิดย ้ำท ำ
ภำวะปัสสำวะไหลไม่รู้ตัว
ภำวะไร้สมำธิในเด็ก
ภำวะหิวผิดปกติ
อำกำรปวดเรื้อรัง
กลุ่มอำกำรปวดไมเกรน
โรคกระเพำะ
ภำวะประสำทส่วนปลำยเสื่อมจำก
เบำหวำน
อำกำรไม่หำยใจระหว่ำงนอน
47

48. Fluoxetine (บัญชี ง) Paroxetine
Sertaline Fluvoxamine
Citalopram
Secondary generation (Atypical)
3.1 Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI)

50. Selective serotonin reuptake inhibitor
•Treat mild to moderate depression, anxiety disorder, obsessive-compulsive
behavior, migraine, neuropathic pain
•Mechanism: inhibit SERT , increase 5HT concentration
•Side effect: stimulating 5HT2, 5HT3 receptor
•Nausea, diarrhea, insomnia, sexual dysfunction
•Galactorrhea: Escitalopram, paroxetine fluoxetine, fluvoxamine, sertraline
•Glaucoma
Late onset in MDD (2 week) solving by add 5HT 1A or 1B blocker

51. SELECTIVE SEROTONIN AND NORADRENALINE RE-UPTAKE INHIBITORS
(SNRIS)Treat:
Major depression
Pain disorder (neuropathies, fibromyalgia,
generalized anxiety, vasomotor symptoms
of menopause, stress urinary incontinence
Do not block histamine H1, muscarinic, or
α-adrenergic receptors.

52. 52

53. Serotonin syndrome
clinical triad
•1)ควำมผิดปกติของกำรระดับควำมรู้สึกตัว (mental-status change)
•2)ควำมผิดปกติของระบบประสำทอัตโนวัติ (autonomic hyperactivity) และ
•3)ผลต่อกล้ำมเนื้อ (neuromuscular abnormalities)
อำกำรที่เกิดขึ้น เช่นอำกำรกำยใจไม่สงบ (agitation) อำกำรสั่น (tremor) สับสน (confusion)
ควำมกระสับกระส่ำย (restlessness) หัวใจเต้นเร็ว เหงื่อออกมำก คลื่นไส้ อำเจียน รูม่ำนตำ
ขยำย ไม่รู้สึกตัว hyperreflexia

54. Lithium **
•Lithium carbonate “antimanic& mood stabilizing agent”
Action: preventing mood swings in patient with bipolar affective (manic-depressive)
disorder
•Mechanism of action
•inhibit second messengers by inhibits enzyme inositol polyphosphate 1-
phosphatase (IPP) and inositol monophosphatase(IMPase)
•ท ำให้ลดกำรสร้ำง PI, DAG, IP3 และลดควำมสำมำรถในกำรเพิ่มกำรท ำงำนของเซลล์
ประสำท
54

55. Ca
2+
IPP
IMPase Protein kinase C
https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2465&sectionid=197944453

56. Lithium: pharmacokinetics
56

57. Clinical Pharmacology of Lithium
•Bipolar affective disorder
•Other application
Schizoaffective disorder (mixture of schizophrenic symptoms
and altered affect in the form of depression or excitement)
57

58. Adverse effects
•Nausea vomiting (first sign of toxicity)
•EPS
•Hypothyroidism
•Leukocytosis
•Renal adverse effects: polyuria, diabetes insipidus (เบำจืด)
•Weight gain
•Cardiac adverse effects :bradycardia, arrythmias
ข้อควรระวัง: Diuretics (reduce renal clearance of lithium)
: pregnancy เกิด teratogenicity
58

59. Reference
Drugs for Psychiatric Disorder Drugs for antidepressant
Stahl, SM. Antipsychotics and mood
stabilizer:Stahl’s essential
psychopharmacology, 3
rd
ed. 2008
Cambridge University Press
Katzung, B.G., Master, S., Trevor, A. Basic and
Clinical Pharmacology.14th ed.
McGraw-Hill, Boston, 2018.
(http://accessmedicine.com/resourceTOC.aspx?res
ourceID=723)
2. Brunton, LL., Lazo, JS., Keith, LP. Goodman &
Gilman: The Pharmacological
Basis of Therapeutics. 13th ed. McGraw-Hill, New
York, 2018.