Leucemia Celulas Peludas. Tricoleucemia

Leucemia Celulas Peludas

1. Leucemia de Células Peludas C. Daniel Agüero Velásquez Residente Medicina Interna 2014

2. Generalidades: Fue descrita 1º vez en 1920 y nominada de muchas formas ( reticuloendoteliosis leucémica, leucemia histiocítica , reticulosis maligna y mielofibrosis linfoidea). En 1958 se caracterizó por Bouroncle como una entidad única con características clínicas e histopatológicas distintivas El término célula velluda fue acuñado en 1966 por Schrek y Donnelly basándose en observaciones microscópicas de las proyecciones citoplasmáticas de los linfocitos patológicos

3. Es una enfermedad Linfoproliferativa de curso Indolente. Se ubica dentro del grupo de neoplasias de Células B Maduras . Acumulación de pequeñas células linfoides de células B maduras con citoplasma abundante y proyecciones "peludas" en la sangre periférica, médula ósea, y la pulpa roja esplénica DEFINICIÓN:

4. Representa 2-3% de todas las leucemias. Incidencia estimada en población norteamericana de 0,3 casos por 100.000 habitantes Existe una predominancia masculina 4-5:1 Edad promedio al diagnóstico es de 52 años Epidemiología:

5. , Es en gran parte desconocido. La mayoría de los casos están asociados con una activación de la mutación V600E en la serina / treonina quinasa BRAF Exposiciones a radiaciones ionizantes Virus de Epstein- Barr Productos químicos orgánicos, madera, y la agricultura Un número de casos familiares se han descrito, con miembros de la familia que comparten el mismo haplotipo de HLA Etiología:

6. Clínica:

7. Cuarta Parte (25%) Distensión abdominal o malestar debido a esplenomegalia Rotura esplénica espontánea  E mergencia médica. Cuarta Parte (25%) Síntomas sistémicos, tales como fatiga, debilidad y pérdida de peso. En general  no presentan fiebre o sudoración nocturna. Cuarta Parte (25%) Hematomas y Hemorragia secundaria a la trombocitopenia severa, o infecciones recurrentes por neutropenia Cuarta Parte (25%) Asintomática  hallazgo incidental de Esplenomegalia o citopenias durante la Evaluación Médica por causa no relacionada

8. Algunos pacientes tienen vasculitis, generalmente poliarteritis nodosa o vasculitis leucocitoclástica cutánea, u otras manifestaciones autoinmunes Raras pacientes describen dolor de huesos o tienen lesiones óseas en las imágenes

9. Bazo (Más característico) Esplenomegalia palpable  80 a 90% de los casos. B orde del bazo se extiende más de 8 cm por debajo del reborde costal izquierdo en el 25% Hígado Hepatomegalia 20% Ganglios Linfadenopatías 10% Síntomas B No asociado. Si hay fiebre es más indicativo proceso Infeccioso Muy Infrecuentes Infiltración de tejidos blandos, erupciones vasculíticas en la piel, ascitis y derrame pleural. Examen Físico:

10. PANCITOPENIA 60-80% Hematocrito 20-35% Leucocitos < 4000/ microL Plaquetas 20000-100000/ microL Asociaciones Frecuentes Monocitopenia y Neutropenia Hemograma:

11. Anemia 85% Trombocitopenia 80% neutropenia 80% monocitopenia 80% Azotemia 30% P. Hepáticas alteradas 20% Hipergammaglobulinemia 20% Leucocitosis 10-20% LDH normal

12. . . L Se pueden identificar en los frotis de sangre periférica con tinción de Romanowsky en aproximadamente el 90% Es una célula mononuclear, por lo general una o dos veces el tamaño de un linfocito maduro Los núcleos son a menudo excéntricos, pero también pueden ser centrales Los núcleos son más comúnmente ovoide, pero pueden ser redondas, fusiformes, o en forma de herradura. El patrón de la cromatina es reticular o similar a una red Los nucléolos están ausentes o son indistintos “ Hairy Cell ” Sangre Periférica

13. El citoplasma es variable en cantidad, azul claro a azul-gris en color, a menudo abundante, y en ocasiones se describe como "esponjoso". El contorno citoplasmático es a menudo confusa, con número de proyecciones que varían dando a la célula una apariencia "peluda” Las proyecciones pilosas son fácilmente evidentes en el examen microscópico de electrones y en particular en la microscopía electrónica de barrido

14. Médula Ósea Mielograma: a menudo inaspirable (punción seca) debido a la fibrosis ósea inducida, y el diagnóstico se basa en el análisis de sangre periférica y la biopsia Bp : Hipercelular en la mayoría de los pacientes, y la infiltración de células pilosas puede ser difusa o intersticial A diferencia de otros trastornos linfoproliferativos de células B de bajo grado, los patrones nodulares de infiltración de la médula ocurren rara vez.

15. Los núcleos de las células pilosas están muy separadas unas de otras en virtud de abundante citoplasma de la célula, dando un halo o apariencia "huevo frito” en la biopsia Una minoría de los pacientes, tal vez 10 a 20%, presenta un MO hipocelular. La hipocelularidad puede ser profunda con pequeños números de células peludas infiltrantes alrededor de células grasas

16. BAZO: Demuestra marcada expansión difusa de la pulpa roja y atrofia de la pulpa blanca en prácticamente todos los casos Los cordones y senos de la pulpa roja están infiltradas por células tumorales. El infiltrado del tumor se compone de una población de células de tamaño mediano con citoplasma claro produciendo una apariencia de "huevo frito” Sinusoides dilatados llenas de células rojas, formando "lagos de sangre" (también llamados "pseudosinusoides”)

17. Hígado: Si está presente, es sutil y por lo general se limita a sinusoides

18. Ganglios Linfáticos: La infiltración puede ser visto en pacientes con Enfermedad A vanzada Las células tumorales infiltran de forma variable las zonas interfoliculares y paracorticales Los folículos y los senos suelen no comprometerse

19. Citoquímica: La demostración de (tinción) fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP) se utilizaba de manera rutinaria para confirmar el diagnóstico de HCL TRAP es una tinción citoquímica técnicamente difícil y, aunque sensible para la HCL, no es tan específica como la citometría de flujo, lo que ha hecho que su uso ya sea obsoleta.

20. Inmunofenotipo : La célula peluda tiene un fenotipo B maduro, y típicamente expresa una o más cadenas pesadas de Ig y un solo tipo de cadena ligera. Expresan CD19, CD20, CD22, CD25 No Expresan CD5, CD10, CD21, CD23 Células pilosas CD11c CD103, CD123 (brillante) y ciclina D1 (débil) 74% Anexina A1

21. Antígeno Linfocitos Mucosa CD103 1. - Marcador sensible para HCL 2.- Miembro de la familia de las integrinas 3.- También está presente en las células T asociados a la mucosa 4.- Presencia de CD103, coexpresada con otros marcadores de células pan-B, es altamente sugestiva de HCL

22. Las células pilosas también expresan fuertemente CD11c, un marcador asociado con células mielomonocíticas y CD25 (cadena alfa del receptor de interleucina-2) Inmunotinciones asociados a células B, incluyendo anti-CD20 (L26) y DBA44, reaccionan con células peludas en secciones de tejidos fijados y procesados ​​de manera rutinaria.

23. Genética: Aunque se han descrito numerosas anomalías genéticas, ninguna ha sido incorporado en los criterios de diagnóstico de HCL todavía. Estudios iniciales sugieren que la gran mayoría de casos demuestran mutaciones de BRAF. Se necesitan más estudios para definir la sensibilidad y especificidad de estas mutaciones, para que conviertan en una parte rutinaria de diagnóstico

24. EVALUACIÓN : Se sospecha inicialmente por la presencia de gran número de células mononucleares  sangre y / o médula ósea con proyecciones citoplasmáticas apariencia "peluda" o "volantes” La evaluación requiere una biopsia médula ósea y aspirado con inmunofenotipo y citometría de flujo Es común que, para el aspirado de médula ósea, resulte en un ” Dry Tap " debido a no puede ser aspirada debido a la fibrosis difusa. La esplenectomía generalmente no es necesaria, pero puede ser de diagnóstico en pacientes que se presentan con un bazo agrandado masivamente.

25. DIAGNOSTICO: El diagnóstico de la leucemia de células peludas (HCL) se hace generalmente mediante una biopsia de médula ósea y aspirado con inmunofenotipo por citometría de flujo Células "peludas” expresan de antígenos de células pan-B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22) junto con positividad para CD103, CD11c y CD25. La expresión de anexina A1 en las células B es específico, pero no es sensible para el diagnóstico de HCL. A veces  puede tener un inmunofenotipo atípico y expresar marcadores como CD5. En tales casos, la inmunotinción para ciclina D1 se puede realizar para excluir la posibilidad de linfoma de células del manto.

26. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: incluye otros trastornos linfoproliferativos de células B pequeñas asociadas con esplenomegalia: Leucemia linfática crónica Leucemia prolinfocítica Linfoma esplénico de la zona marginal ( linfoma esplénico con linfocitos vellosos) En general se puede hacer la diferenciación mediante el empleo de procedimientos específicos de inmunotinción HCL Variante

27. HCL Variante (HCL-v) Es un raro trastorno crónico linfoproliferativo de células B se pensaba  subtipo de HCL  ahora considerado entidad distinta biológicamente no relacionada con HCL Presenta rasgos morfológicos intermedios entre las células pilosas y prolinfocitos . A diferencia de HCL, HCL-v tiene típicamente nucleolos prominentes y menos infiltración de la médula Se asocia  L eucocitosis extrema, a menudo sin neutropenia, monocitopenia , anemia y trombocitopenia observada en HCL Se distinguen entre sí sobre la base del inmunofenotipo

28. HCL y HCL-v Expresan CD20, CD22, CD11c y CD103 HCL Expresión Brillante CD123 y CD25 Anexina A1  75% casos HCL-v Expresión débil o negativo para CD123; No expresa CD25. Anexina A1  NEGATIVO. Al parecer carece de mutación BRAF

29. Linfoma esplénico de la zona marginal ( Linfoma esplénico con linfocitos vellosos) LZM 1.- Vellosidades Cortas 2.-CD103 ausentes 3.- Negativo para anexina A1 4.- CD123 y CD25 son expresados ​​en forma variable 5.- Compromiso esplénico  pulpa blanca y pulpa roja, zonas marginales son generalmente prominente debido a la expansión por células con abundante citoplasma pálido. 6.- Si médula ósea se infiltra  patrón nodular HCL 1.- Proyecciones citoplasmáticas largas alrededor de todo el perímetro de la célula 2.- CD103 está presente 3.-Positivo para anexina A1 4.- CD123 y CD25 son típicamente expresados ​​brillantemente 5.- El compromiso esplénico se limita normalmente a la pulpa roja. 6.- MO infiltrados intersticiales difusas

30. LZM y HCL 1.- Pueden presentarse con esplenomegalia y linfocitos circulantes con proyecciones citoplasmáticas. 2.- Expresan antígenos de células pan B (CD20 , CD22) En casos difíciles, la evaluación patológica linfáticos hiliares se puede utilizar en más probable de la médula ósea, el bazo y los ganglios conjunto para determinar el diagnóstico

31. Leucemia linfática crónica: Tanto HCL y la leucemia linfocítica crónica (LLC) se pueden presentar con esplenomegalia y células linfoides circulantes Las células de LLC por lo general tienen un contorno citoplasmático regular, suave Células B en la LLC generalmente tiñe positivamente para CD5, un antígeno que rara vez se expresa en HCL y generalmente negativo para CD103 Afectación esplénica en la LLC  infiltración difusa tanto de la pulpa roja y blanca con borramiento de los folículos, mientras HCL implica principalmente la pulpa roja.

32. Leucemia prolinfocítica : Ambas se pueden presentar con esplenomegalia y células linfoides circulantes HCl  Células malignas están presentes en pequeñas cantidades en sangre periférica. LPL  Marcada elevación del recuento de Leucocitos, con morfología característica de prolinfocitos . Prolinfocitos  más grandes sin proyecciones citoplasmáticas y apariencia algo inmadura cromatina nuclear, un nucléolo prominente, y cantidad moderada de citoplasma

33. Linfoma Esplénico de Pulpa Roja Difuso de células B Pequeñas Es una entidad provisional en el sistema de clasificación de la OMS Poco frecuente  infiltración difusa de médula ósea, sangre periférica, y pulpa roja esplénica por pequeños linfocitos B monomorfos , generalmente con proyecciones vellosas. En contraste con HCL, estas células tumorales son típicamente negativas para anexina A1, CD25, CD103, CD123, y CD11c.

34. Tratamiento

35. Indicaciones para Tratamiento: Asintomáticos se pueden observar durante meses o años después de establecido el diagnóstico antes de requerir tratamiento. Citopenias significativas Anemia Sintomática Neutropenia  Infecciones Trombocitopenias Sangrados Esplenomegalia Sintomática Síntomas Constitucionales Fiebre, Fatiga, baja de peso, sudoración nocturna

36. Tratamiento Inicial: 1º Línea QMT Citótoxica Interferon y Esplenectomía

37. Analogos de Purinas Cladribina :

38. El régimen estándar es de siete días continuos infusión intravenosa (0,10 mg / kg por día) Vías y horarios alternativos han incluido: cinco días de infusión de dos horas a una dosis de 0,14 mg / kg por día Infusión semanal de dos horas administración subcutánea administración oral Primer uso en 1990

39. ESTUDIOS  La serie más grande cladribina en HCL N  861 del Instituto Nacional del Cáncer. La tasa de remisión completa fue del 50%, la supervivencia libre de enfermedad a cuatro años fue de 84 %. Fi ebre se presenta  40 % de los pacientes tratados con cladribina , que coincide con un rápido descenso en el número de células circulantes peludas y neutrófilos Las infecciones son raramente documentadas, y se cree que la fiebre puede reflejar la liberación de citoquinas de las células pilosas. A pesar de uso de G-CSF  no se ha modificado la incidencia de pacientes febriles, número de días febriles, o la frecuencia de hospitalización con uso de ATB. Puede estar asociada con el desarrollo de focos inesperada de hipoplasia y aplasia en biopsias de médula ósea realizados como parte de su evaluación  su importancia a largo plazo no esta claro

40. Pentostatina Es un inhibidor irreversible de la adenosina desaminasa (ADA Dosis (FDA) 4 mg/m2 cada dos semanas hasta que se logre respuesta máxima. Suele ser eficaz en pacientes que son refractarios al tratamiento con IFNa

41. RECIDIVA/REFRACTARIEDAD: Rituximab (anticuerpo anti-CD20) Puede ser útil en algunos pacientes que han fracasado al menos dos cursos de cladribina aunque esto es una indicación "no aprobada" aún para su uso. El uso de rituximab ha producido resultados mixtos en ensayos clínicos. Toxicidad en todos estos ensayos ha sido mínima. Aún en estudio El anticuerpo anti-CD22 (BL22) – Exotoxina pseudomonas recombinante de anticuerpos anti-CD22 (BL22) han mostrado altas tasas de respuesta en pacientes con HCL tratados previamente Probablemente se convierta en el tratamiento de elección para los pacientes que han recaído o que son refractarios al tratamiento con análogos de la purina. Aún en estudio Anti-CD25 antibody (LMB-2)

42. PRONÓSTICO: AP se logró obtener más del 90% de remisiones completas duraderas, lo cual se tradujo en una sobrevida global que a los 10 años supera el 90% A pesar de excelentes resultados logrados con un único ciclo de cladribine  40% recaerán con una media de 5 años desde la remisión completa