LEUCOTRIENOS: METABOLITO DEL ÁCIDO ARAQUIDONICO DE ACTIVIDAD VASODILADATORA.

Los leucotrienos (LT) derivan del metabolismo del ácido araquidónico (AA), a través de la vía 5-lipooxigenasa. Los LT son sintetizados en diversas células del organismo (neutrófilos, eosinófilos, monocitos, mastocitos, macrófagos alveolares, células epiteliales y endoteliales de los vasos pulmonares). Los cisteinil-leucotrienos, LTC4, LTD4 y LTE4 son los principales leucotrienos que participan en la respuesta inflamatoria. actuando sobre células del endotelio a nivel de los vasos sanguíneos, provocando vasodilatación y aumento de permeabilidad. El leucotrieno LTB4 favorece el reclutamiento de neutrófilos a la zona de inflamación. LTB4 ejerce como un potente quimio-atrayente para los neutrófilos y monocitos. LTC4, LTD4 y LTE4 son más potentes, que la histamina o las prostaglandinas (PG) en sus efectos en vías pulmonares y en la permeabilidad vascular. Gracias a estas funciones a los LT se les asocia con enfermedades alérgicas, en la patogenia del asma tardía y la rinitis.

1. LEUCOTRIENOS: METABOLITO DEL ÁCIDO
ARAQUIDONICO DE ACTIVIDAD VASODILADATORA

Antonella Alcívar Kuffó*

Jorge Cañarte Alcívar**
* AUTORA. ESTUDIANTE DE MEDICINA EN LA UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ .

** CO-
AUTOR. DOCENTE DE LA CATEDRA DE INFECCIÓN INMUNOLOGÍA, VIROLOGÍA Y MICOLOGÍA
DE LA UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ.



RESUMEN
Los leucotrienos (LT) derivan del
metabolismo del ácido araquidónico
(AA), a través de la vía 5-lipooxigenasa.
Los LT son sintetizados en diversas
células del organismo (neutrófilos,
eosinófilos, monocitos, mastocitos,
macrófagos alveolares, células
epiteliales y endoteliales de los vasos
pulmonares). Los cisteinil-leucotrienos,
LTC4, LTD4 y LTE4 son los principales
leucotrienos que participan en la
respuesta inflamatoria. actuando sobre
células del endotelio a nivel de los
vasos sanguíneos, provocando
vasodilatación y aumento de
permeabilidad. El leucotrieno LTB4
favorece el reclutamiento de neutrófilos
a la zona de inflamación. LTB4 ejerce
como un potente quimio-atrayente para
los neutrófilos y monocitos. LTC4,
LTD4 y LTE4 son más potentes, que la
histamina o las prostaglandinas (PG)
en sus efectos en vías pulmonares y en
la permeabilidad vascular. Gracias a
estas funciones a los LT se les asocia
con enfermedades alérgicas, en la
patogenia del asma tardía y la rinitis.
Palabras claves: Leucotrienos, Ácido
araquidónico.
llllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll
llllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll
llllllllll
ABSTRACT
Leukotrienes are derived from the
metabolism of arachidonic acid (AA) for
the 5- lipoxygenase pathway. LTs are
synthesizes in different cells of
organism (neutrophils, eosinophils,
monocytes, mast cells, alveolar
macrophages, epitelial cellls and
endotelial cells of the pulmonary
vessels). Cistenyl leukotrienes, LTC4,
LTD4 y LTE4 are the leukotrienes
principals involved in the endotelium at
the level of blood vessels, provoking
vasodilation and increased
permeability. LTB4 leukotrienes favors
the recruitment of neutrophils and
monocutes LTC4 LTD4 y LTE4 are
more poten tan histamine or
prostaglandins its efeccts in pulmonray
pathways and in vascular permeability,
because of these functions LT is
associatedd with allergic diseases in
the patrogenesis of late asthma and
rinitis.

Key Words: Leukotrienes, Arachidonic
acid.

2. INTRODUCCIÓN
La inflamación, al contrario de lo que se
cree, no es una enfermedad, sino una
respuesta universal, un proceso fisiológico
con objetivo de defensa natural del
organismo ante agresiones del medio. Las
civilizaciones griegas y romanas
describiendo cuatro signos cardinales de
la inflamación, y fue Virchow quien agrego
un quinto signo. Las manifestaciones
clínicas representativas de la inflamación
son: calor, rubor, tumor, dolor, y pérdida de
la funcionabilidad. Entre estos, la
vasodilatación que es el proceso de
dilatación de los vasos sanguíneos, se
relaciona con el mantenimiento y la
regulación de la temperatura corporal, la
cual se convierte en un mecanismo de
adaptación ante el calor provocado por la
inflamación. Los leucotrienos son
mediadores lipídicos pro – inflamatorios
derivados del ácido araquidónico (AA), en
respuesta a un estímulo inflamatorio, a
través de la ruta de la 5-lipoxigenasa (5-
LO). La 5-Lipooxigenasa está presente en
las células inflamatorias (PMN, mastocitos,
basófilos, macrófagos y eosinófilos) y está
involucrada en la fisiopatología del asma y
el shock anafiláctico, además diiversos
estudios han demostrado que los
leucotrienos están involucrados en la
patogenia de las alergias. La síntesis de
leucotrienos se inicia con la activación de
los leucocitos, cuando el ácido
araquidónico se libera de los fosfolípidos
de la membrana por una fosfolipasa. De
aquí derivan cisteinil-leucotrienos, LTC4,
LTD4 y LTE4 que presentan una
importante relevancia en la respuesta
inflamatoria. Entre sus células diana se
encuentran las células del músculo liso de
bronquios y de los intestinos causando una
broncoconstricción y aumento de los
movimientos peristálticos. También actúan
sobre las células endoteliales de vasos
sanguíneos, provocando vasodilatación y
aumento de permeabilidad con una
llegada de mayor flujo de sangre a la zona.
En el siguiente trabajo se revisan las
características de los leucotrienos, así
como sus funciones, síntesis, y sus
diversos mecanismos.
LEUCOTRIENOS: METABOLITO DEL
ACIDO ARAQUIDONICO
El ácido araquidónico o ácido
eicosatetraenoico (a menudo abreviado
AA) es un ácido graso poliinsaturado de la
serie omega-6, formado por una cadena de
20 carbonos con cuatro dobles enlaces cis
en las posiciones 5, 8, 11 y 14.
1

En primer lugar, es necesario que el AA se
libere o movilice desde su posición sn-2 de
los fosfolípidos de la membrana, por
acción de una o más lipasas del tipo de la
fosfolipasa A2 (PLA2) para que se
produzca la síntesis de eicosanoides. Tres
fosfolipasas (como mínimo) median la
liberación de ácido araquidónico a partir de
los lípidos de la membrana: fosfolipasa
citosólica (cPLA2); secretora (sPLA2) e
independiente del calcio (iPLA2). Los
estímulos químicos y físicos activan la
translocación del grupo IVA cPLA2
dependiente de Ca2+, que tiene alta
afinidad por el AA, a la membrana, donde
libera araquidonato. Ya se caracterizaron
múltiples isoformas adicionales de PLA2
(grupo VI iPLA2 y sPLA2 de los grupos IIA,
V y X). En condiciones sin estimulación, el
AA liberado por iPLA2 se reincorpora a las
membranas celulares, por lo que la
biosíntesis de eicosanoide resulta
insignificante. Aunque cPLA2 domina en la
liberación aguda de AA, el sPLA2 inducible
contribuye en condiciones de estimulación

3. sostenida o intensa de la síntesis de AA. El
AA también puede liberarse por una
combinación de fosfolipasa C y lipasa de
diglicérido.
2

Después de la movilización, el AA se
oxigena a través de cuatro vías separadas:
las vías de la ciclooxigenasa (COX),
lipooxigenasa, epoxigenasa P450 y la de
isoeicosanoide. Entre los factores que
determinan el tipo de eicosanoide que se
sintetiza están 1) la especie de sustrato
lipídico, 2) el tipo de célula y 3) la manera
en que se estimula la célula. Pueden
formarse productos distintivos, pero
relacionados a partir de precursores
distintos al AA. Por ejemplo, el ácido
homo-γ-linoleico (C20:3-6) o el ácido
eicosapentaenoico (C20:5-3, EPA)
generan productos con diferencias
cuantitativas y cualitativas de los derivados
del AA. Este cambio en la formación de
productos es la base para utilizar ácidos
grasos obtenidos de pescados de agua
2
.
En respuesta a un estímulo inflamatorio, el
ácido araquidónico (AA), el principal
poliinsaturado ácido graso presente en la
capa de fosfolípidos de las membranas
celulares, se libera y se metaboliza a una
serie de eicosanoides.
3
La liberación y
conversión del ácido araquidónico en
metabolitos activos se da a través de
varias vías incluyendo ciclooxigenasa,
lipoxigenasa y el citocromo P450. Los
leucotrienos son potentes mediadores de
lípidos que se producen a partir del
araquidonato 5-lipoxigenasa (5-LO).
4
La 5-LO, es una proteína activadora
presenta el ácido araquidónico que
cataliza la formación de ácido 5 -
hidroperoxieicosatetraenoico y luego el
epóxido inestable LTA4.
5

La actividad de 5-LO se regula por
incremento sustancialmente cuando los
granulocitos se exponen ex vivo a las
citoquinas hematopoyéticas, tales como
GM-CSF o (en el caso de los eosinófilos)
IL-5. En los mastocitos humanos derivados
de la sangre de cordón, IL-3 e IL-5 mejorar
la función de la 5-LO mediante la inducción
de su importación desde el citosol a la
nucleoplasma, mientras que la IL-4 induce
potentemente la expresión y función de
LTC4 S.
6

Los leucotrienos son mediadores lipídicos
generados a partir de ácido araquidónico a
través de la ruta de la 5-lipoxigenasa (5-
LO). Se nombran por sus células de origen
(leucocitos) y la presencia de tres dobles
enlaces conservadas posicionalmente
(trienos). Las 2 clases de leucotrienos,
cisteinil leucotrienos (Cys-LTs) y
leucotrieno B 4 (LTB 4).
7
Tienen un doble
enlace trieno conjugado estructura y
diversas actividades pro-inflamatorias,
incluyendo la activación leucocitaria (en el
caso del leucotrieno B4) y la
broncoconstricción (en el caso del
leucotrieno C4 y leucotrieno D4).
8
La síntesis de leucotrienos se inicia
durante la activación de los leucocitos,
cuando el ácido araquidónico se libera de
los fosfolípidos de la membrana por una
fosfolipasa citosólica A2.
9

Independientemente de la causa de la
inflamación, la respuesta inflamatoria se
compone de cuatro grandes ejes. El
primero es un aumento del suministro de
sangre al sitio de la inflamación. El
segundo es un aumento de la
permeabilidad de la pared vascular. En
tercer lugar, un proceso que promueve la
liberación de quimio-atrayentes desde el
sitio de la inflamación y finalmente,

4. leucocitos liberan mediadores químicos en
el lugar de la inflamación.
10

Estos mediadores pueden incluir
mediadores derivados de lípidos (por
ejemplo, las prostaglandinas (PGs),
leucotrienos (LTs), factor activador de
plaquetas), mediadores peptídicos (por
ejemplo, citocinas, quimiocinas), especies
reactivas de oxígeno (por ejemplo,
superóxido), derivados de aminoácidos
(por ejemplo, histamina ) y enzimas (por
ejemplo proteasas de matri z).
Normalmente estos mediadores
desempeñan un papel en la defensa del
huésped.
10

Los cisteinil-leucotrienos, LTC4, LTD4 y
LTE4 actúan en la respuesta inflamatoria.
Sus células diana son las células del
músculo liso de bronquios y de intestino
produciendo broncoconstricción y
aumento de los movimientos peristálticos,
respectivamente. También actúan sobre
las células endoteliales de vasos
sanguíneos, provocando vasodilatación y
aumento de permeabilidad con una
llegada de mayor flujo de sangre a la zona.
Estas células diana presentan receptores
para estos leucotrienos.
11

En los mastocitos, macrófagos,
eosinófilos, y basófilos, LTC4 sintasa (LTC
4 S) conjuga LTA4 a glutatión reducido. La
clonación de expresión de un ADNc para
la sintasa de leucotrieno C4 humano, una
proteína de membrana integral de
conjugación glutatión reducido a A4
leucotrienos.
11

Una vez formado, LTC4 es transportado al
espacio extracelular a través de la casete
de unión a ATP (ABC) transportadores-1 y-
4 y a continuación metabolizadas a LTD 4
y LTE 4 por transpeptidases γ-glutamil y
dipeptidasas, respectivamente. El
metabolismo extracelular rápida de LTC 4
y LTD 4 resultados en cortos biológicos
vidas medias en relación con el mediador
estable LTE 4, que es abundante y se
detectó fácilmente en los fluidos
biológicos. En los neutrófilos, LTA se
hidroliza por un citosólica LTA4 enzima
hidrolasa para formar LTB4 un leucotrieno
dihidroxi que es un potente
quimioatrayente para los neutrófilos y
monocitos.
12

LTC4 su función enzimática puede ser
inhibida por la proteína quinasa C (PKC)
fosforilación dependiente, lo que puede
limitar la generación de cys-LTs ex vivo. 13
la actividad de 5-LO se suprime por los
estímulos que inducen la acumulación de
adenosina monofosfato cíclico (cAMP),
que conduce a la fosforilación de serina de
5-LO por cAMP dependiente de la proteína
quinasa A (PKA).
13

El leucotrieno LTB4 también favorece el
reclutamiento de neutrófilos a la zona de
inflamación ya que los neutrófilos tienen
receptores para el LTB4.
12

Los leucotrienos parecen estar
involucrados en la patogenia de procesos
inflamatorios como alergias y asma. En las
alergias, los leucotrienos son liberados en
la fase tardía. Se ha encontrado una
actividad aumentada de la enzima 5-
lipoxigenasa en enfermedades
cardiovasculares.
12

Debido a la complejidad metabólica y su
papel en la inflamación, Daniele Piomelli
destaca que «es argumentable que la
cascada del ácido araquidónico sea la más
elaborada de los sistemas de
comunicación celular que un biólogo tenga
que enfrentar»
14

5. En su caracterización bioquímica son
moléculas lineales, y su producción en el
cuerpo forma parte de una compleja
secuencia metabólica que incluye la
producción de histamina. La biosíntesis de
los LT se produce por acción de la enzima
5-lipooxigenasa (5-LO), que usa una
proteína activadora llamada FLAP
(proteína activadora de la 5-LO) para
introducir un oxígeno en el ácido
araquidónico y, así, lo convierte en el
hidroxiácido HPETE, que espontá -
neamente se reduce y genera los HETE.
La misma enzima 5-LO actúa de nuevo,
esta vez sobre el 5 -HETE, para
transformarlo en leucotrieno A4 (LTA4),
que puede ser convertido a LTB4 por la
enzima A4 epóxido-hidrolasa si la
necesidad celular así lo requiere. Varias
células usan la enzima leucotrieno C4
sintetasa para conjugar el glutatión con
LTA4 y producir LTC4, que es transportado
al exterior de la célula, donde el grupo
funcional del ácido glutámico es extraído
para generar LTD4. Ciertas peptidasas
cortan el leucotrieno LTD4 para formar
LTE4. Entre las células que usan esta
enzima están los macró- fagos alveolares,
los eosinófilos y los mastocitos. Los
leucotrienos LTE4, LTD4 y LTC4
contienen cisteína, por lo que se les llama
colectivamente «leucotrienos cisteinilos» y
tienen sus receptores específicos de
membrana en las células dianas.
2
Los
leucotrienos juegan un papel importante
en la inflamación. Existe un rol
neuroendocrino para el LTC4 en la
secreción de la hormona luteinizante. El
LTB4 causa adhesión, quimiotaxis de
leucocitos, estimula la agregación,
liberación enzimática y generación de
superóxido en neutrófilos.
2
Los LT son
potentes broncoconstrictores, incrementan
la permeabilidad vascular y vénulas
postcapilares, y estimulan la secreción de
moco. Por lo general, son liberados por el
tejido pulmonar en sujetos asmáticos
expuestos a alérgenos específicos y
juegan un papel fisiopatológico en
reacciones inmediatas de
hipersensibilidad. Ciertas sustancias
anafilácticas se incluyen entre los LT
cisteinilos, que tienen un claro rol en
condiciones fisiopatológicas como el
asma, la rinitis alérgica y otras alergias
nasales; se les ha implicado en la
aterosclerosis y enfermedades
inflamatorias del tracto gastrointestinal.
Los LT son sintetizados en diversas
células del organismo: neu trófilos,
eosinófilos, monocitos, mastocitos,
macrófagos alveolares, células epiteliales
y endoteliales de los vasos pulmonares.
Cada vez son más los datos que los
relacionan con procesos de infiltración
eosinofílica.
13
El metabolismo del ácido
araquidónico por las lipooxigenasas
(principalmente la 5-Lipooxigenasa) da la
producción de ácido
hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETES),
los cuales rápidamente se convierten en
derivados hidróxidos (HETES) y
Leucotrienos.
15


La 5-Lipooxigenasa está presente en las
células inflamatorias (PMN, mastocitos,
basófilos, macrófagos y eosinófilos) y está
involucrada en la fisiopatología del asma y
el shock anafiláctico. Esta enzima produce
el Leucotrieno A4 que se convierte en
Leucotrieno B4 o Leucotrieno C4 (si se
conjuga con glutatión). Este a su vez
puede convertirse en LTD4 y LTE4,
mediante peptidasas. Los LTC4 y LTD4
son potentes broncoconstrictores y hoy en
día se reconocen como los componentes
primarios de la sustancia de reacción lenta
en la anafilaxia (SRS-A), que se secretan

6. en el asma y en la anafilaxia. Por esta
razón las últimas investigaciones
farmacológicas han ido dirigidas a buscar
inhibidores de los leucotrienos en estas
patologías.
15
Solo se han descubierto dos isoenzimas
de la ciclooxigenasa que son capaces de
convertir el ácido araquidónico en
prostaglandinas: La PGH Sintetasa 1
(llamada COX-I) y la PGH Sintetasa 2
(llamada COX-II). La primera se encuentra
constantemente en los tejidos mientras
que la segunda puede ser inducida.
15
Uno de estos, LT A4, se convierte
mediante la adición de agua en LT B4, que
se ha encontrado que es un potente
quimiotáctico y agente liberador de
enzimas para leucocitos.
15
La adición de
glutatión convierte LT B4 en LT C4. La
pérdida de ácido glutámico convierte LT
C4 en LT D4, que, a su vez, forma LT E4
por la pérdida de glicina. Este último grupo
de leucotrienos (LT C4, LT D4 y LT E4) se
ha encontrado que es similar a un potente
broncoconstrictor Llamada sustancia de
anafisis de reacción lenta Laxis. Además
de causar músculo liso contracción, los
leucotrienos tienen efectos
proinflamatorios. LT D4 es también un
potente agente vasoconstrictor de arteria.
LT C4, LT D4 y LT E4 son más potentes,
en una molar, que la histamina o las PG en
sus efectos-en las vías pulmonares y en la
permeabilidad vascular. Los leucotrienos
también pueden aumentar el dolor
prolongando la excitación de las neuronas.
LT B4 atrae neutrófilos y eosinófilos, que
pueden contribuir al tejido daño atacando
directamente las células o liberando
enzimas, tales como lisozimas, que
digieren los contenidos celulares. El factor
activador de plaquetas se deriva de
basófilos, neutrófilos, macrófagos
alveolares y monocitos.
16
CONCLUSIONES
El ácido araquidónico o ácido
eicosatetraenoico (a menudo abreviado
AA) es un ácido graso poliinsaturado de la
serie omega-6, formado por una cadena de
20 carbonos con cuatro dobles enlaces cis.
Los LT son mediadores lipídicos
generados a partir de ácido araquidónico a
través de la ruta de la 5-lipoxigenasa. De
manera existen 2 clases de leucotrienos,
cisteinil leucotrienos (Cys-LTs) y
leucotrieno B 4 (LTB 4), el cual da origen a
los demás leucotrienos.
La síntesis de leucotrienos se inicia
durante la activación de los leucocitos, con
la liberación del ácido araquidónico de la
membrana de fosfolípidos por una
fosfolipasa citosólica.
Los LT son sintetizados en diversas
células del organismo: neutrófilos,
eosinófilos, monocitos, mastocitos,
macrófagos alveolares, células epiteliales
y endoteliales de los vasos pulmonares.
Los cisteinil-leucotrienos, LTC4, LTD4 y
LTE4 son los principales leucotrienos que
participan en la respuesta inflamatoria.
actuando sobre células del endotelio a
nivel de los vasos sanguíneos, provocando
vasodilatación y aumento de
permeabilidad.
LT C4, LT D4 y LT E4 son más potentes,
que la histamina o las PG en sus efectos
vasodilatadores y en la permeabilidad
vascular.

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