Metformin and other antidiabetic agents in renal failure

Apresentação de um artigo de mesmo nome publicado na revista Kidney International.

1. Eduardo Henrique Costa Tibali R4 nefrologia Metformin and other antidiabetic agents in renal failure patients Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina - Disciplina de Nefrologia

2. Parte I. Metformina vs. Acidose lática “ Metformin and other antidiabetic agents in renal failure patients ”

3. I. Metformina vs. A cidose lática Acidose lática (sem relação com a metformina ) Lactato sérico > 5 mmol /L e pH < 7,35 Ácido lático → lactato + H + ( pKa = 3,86) Situações de hipóxia

4. I. Metformina vs. A cidose lática Acidose lática (sem relação com a metformina ) O acúmulo de lactato no sangue... Não leva à acidose! Não há produção de prótons (quimicamente neutra) Apenas “marcador” de metabolismo anaeróbio Glicólise (anaeróbia) → fornece alguns ATPs para auxiliar a ausência de fosforilação oxidativa , porém, não fornece substrato para ligar os prótons gerados na hidrólise do ATP utilizado no início do processo. ACIDOSE!

5. I. Metformina vs. Acidose lática Metformina : farmacocinética e farmacodinâmica . 99% das moléculas existem como cátions no sangue Biodisponibilidade oral: 50-60%. Droga estável e não metabolizada Eliminação hepática e renal (predominante) Meia-vida aproximada de 20 horas Pico de concentração: ~ 3 horas (1,5 g de metformina )

6. I. Metformina vs. Acidose lática Acidose lática induzida pela metformina Inibição da conversão do lactato na gliconeogênese ↑ lactato por tecidos dependentes de insulina ↑ lactato por aceleração da glicólise (resposta à disfunção mitocondrial) Ativação do metabolismo anaeróbico da glicose no intestino Não há grande aumento do lactato sérico, pois há o ciclo de Cori.

7. Adendo 1: ciclo de Cori

8. I. Metformina vs. Acidose lática Acidose lática associada à metformina (MALA) Geralmente avaliada em termos de frequência pelos estudos, e não pela relação causal. Consequência: baixa concordância entre observadores ao explicar a associação causal entre a metformina e a acidose lática. Os estudos no formato “ metformina vs. placebo ” têm viés de seleção (pacientes com contraindicações são excluídos). Os estudos com dados retrospectivos podem traduzir melhor a ação da metformina na “vida real”.

9. I. Metformina vs. Acidose lática Acidose lática associada à metformina (MALA) Estimativa do risco de acidose por acúmulo de metformina I. Avaliar a função renal e sua mudança ao longo do tempo II. Dose do medicamento III. Aderência do paciente à droga IV. O tempo da administração da última metformina Dosagem dos níveis séricos e eritrocitários de metformina → 3 cenários possíveis: Acidose lática não relacionada à metformina (droga indetectável) Acidose lática induzida pela metformina (rara) – descartar outras causas, como sepse, hemorragia, insuficiência hepática e insuficiência pulmonar. Acidose lática associada à metformina (não tão rara) – a droga é detectável e há doenças concomitantes.

10. I. Metformina vs. Acidose lática Metformina vs. Insuficiência renal Suspender a metformina se: Homem e creatinina ≥ 1,5 mg/ dL Mulher e creatinina ≥ 1,4 mg/ dL Alguns autores sugerem que seria seguro o uso da metformina mesmo nos pacientes com DRC avançada Há possibilidade de ajuste para a função renal (metade ou 1/3 da dose) Há estudos em andamento sobre a segurança do uso

11. Parte II. Transplante renal “ Metformin and other antidiabetic agents in renal failure patients ”

12. II. Transplante renal Transplante renal Modalidade de TRS nos pacientes com DRC terminal DM pós-transplante (principalmente o tacrolimus ) Poucos estudos sobre a eficiência dos hipoglicemiantes orais Sitagliptina : maior liberação de insulina e sem maiores preocupações. Repaglinida vs. Rosiglitazona : mesmas eficácia e tolerância. Pioglitazona vs. Vildagliptina vs. Placebo: melhora do perfil glicêmico. A metformina não é droga de 1ª escolha devido a preocupações quanto a segurança Metformina vs. Tiazolidinedionas : segurança, mas não superioridade. Prevenir o DM pós-transplante é mais importante que o seu tratamento!

13. II. Transplante renal Transplante renal Insulinoterapia : maior segurança e eficácia dentre os fármacos. Metformina DM pós-transplante precoce (pós-operatório) e com função renal estável ( ClCr > 30 mL /min/1,73 m 2 ) Correção da dose para a TFG Evitar o uso se disfunção aguda, pois há mudanças dinâmicas na TFG e maior risco de eventos adversos. Longo prazo Qual hipoglicemiante é melhor? Faltam estudos...

14. II. Transplante renal *Adaptado da tabela 4 do artigo “ metformin and other antidiabetic agents in renal failure patients ” – JD Lalau et al.

15. Parte III. Outros hipoglicemiantes “ Metformin and other antidiabetic agents in renal failure patients ”

16. III. Outros hipoglicemiantes Utilizados se: Contraindicações à metformina Intolerância à metformina Metformina vs. Sulfonilureias Efeitos renoprotetores Melhor controle do peso Melhor controle de PA Melhor controle glicêmico Metformina vs. Sulfonilureia vs. Insulina Menor risco de desenvolvimento de neoplasias de órgãos sólidos

17. III. Outros hipoglicemiantes Sulfonilureias Principal risco: hipoglicemia . As de primeira geração têm eliminação renal quase exclusiva Contraindicadas se DRC grave Clorpropamida , acetoxamida , tolbutamida e tolazamida . Glibenclamida Metabolização hepática em 3 metabólitos maiores, sendo que a 4-hidroxiglibenclamida (15% da potência da glibenclamida ) se acumula em casos de insuficiência renal. Glimepirida Metabolização hepática em 2 metabólitos maiores, que têm reduzida eliminação se insuficiência renal.

18. III. Outros hipoglicemiantes Sulfonilureias Gliclazida Metabolismo hepático 8 metabólitos inativos → possibilidade de uso se disfunção renal Glipizida Quase completa biotransformação hepática Pode ser usada se disfunção renal, devendo-se apenas realizar ajustes de doses.

19. III. Outros hipoglicemiantes Glinidas Meia-vida curta (3-4 horas) e administração logo antes das refeições Repaglinida Conversão quase completa em metabólitos inativos pelo fígado Sem ajuste de dose para a função renal Nateglinida ~15% da droga é excretada inalterada pela urina Metabolização hepática e excreção por urina (80%) e fezes (20%) Disfunção renal: acúmulo de um metabólito ativo, que pode levar a hipoglicemia.

20. III. Outros hipoglicemiantes

21. III. Outros hipoglicemiantes Insulina Progressão da doença renal: ↑ absorção da insulina peritubular ↓ degradação da insulina filtrada Clearance de creatinina < 20 mL /min/1,73 m 2 Uremia → ↓ metabolismo hepático da insulina Início da diálise → melhora da resistência periférica à insulina Efeito prolongado das insulinas de curta e longa duração → HIPOGLICEMIAS

22. III. Outros hipoglicemiantes Insulina Clearance de creatinina < 20 mL /min/1,73 m 2 Insulina Regular → concentração máxima mais alta e maior t½ Insulinas ultra-rápidas (análogos) → concentração máxima e t½ similares às de indivíduos com TFG normais *O mesmo ocorre entre a insulina NPH e os análogos com duração mais longa Conclusão: dar preferência ao uso dos análogos das insulinas ( Lispro + glargina ).

23. III. Outros hipoglicemiantes Secretagogos de insulina à base de incretina 2 representantes: análogos do GLP-1 ( incretinomiméticos ) e inibidores da enzima DPP-4. Risco muito baixo de hipoglicemia Não há ganho de peso (efeito colateral das insulinas) Porém... Saxagliptina : ↑ hospitalização por ICC. Estudos sem longo período de seguimento.

24. III. Outros hipoglicemiantes Eliminação renal de 23% da droga inalterada Eliminação renal de 75-80% da droga inalterada T½ curta. Eliminação renal de 75% da droga (inalterada + metabólito ativo). Eliminação fecal; a eliminação renal é de apenas 5%.

25. III. Outros hipoglicemiantes ↑t½ progressivo se ↓TFG. Clearance e degradação pelos rins. T½ ~ 13 h (SC). Muito pouca ou nenhuma extração renal.

26. III. Outros hipoglicemiantes T½ ~3-7 h e 6 metabólitos hepáticos (3 ativos). Sem acúmulo se ↓TFG. Efeitos colaterais: retenção hídrica e ICC.

27. III. Outros hipoglicemiantes Quebrada pela flora intestinal em 13 metabólitos (1 ativo). Acúmulo se ↓TFG, mas significado clínico desconhecido. > Absorção sistêmica que a acarbose e não é metabolizado. Acúmulo se ↓TFG.

28. III. Hipoglicemiantes orais Inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2) ↓ absorção da glicose no túbulo contorcido proximal e, logo, ↑ excreção renal de glicose. Drogas: canagliflozina e dapagliflozina . Efeito hipoglicemiante depende da TFG Se ↓TFG = ↓ eliminação de glicose Efeito adverso: maior prevalência de ITU (especialmente candidúria )

29. III. Hipoglicemiantes orais Inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2) Canagliflozina T½ ≈ 10-13 h Eliminação da droga inalterada nas fezes: 41,5% Eliminação de metabólitos por via urinária: 30,5% Dose: 100-300 mg – 1x por dia. Se ClCr entre 45-60 mL /min/1,73 m 2 → 100 mg – 1x por dia. Se ClCr < 45 mL /min/1,73 m 2 → evitar o uso . Dapagliflozina T½ ≈ 13 h. Metabolização hepática e renal. Dose: 5-10 mg – 1x por dia.