neuropsiquiatria la Esquizofrenia y glia.pptx

neuropsiquiatria , neurobilogia

1. Esquizofrenia y glia Dr. Juan Manuel Zevallos Rodriguez

2. Akkouh , et al. Decreased IL-1β-induced CCL20 response in human iPSC-astrocytes in schizophrenia: Potential attenuating effects on recruitment of regulatory T cells. Brain , Behavior , and Immunity . https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.02.008

3. La activación inmunitaria desregulada y la inflamación podrían estar involucradas en la fisiopatología y representan un mecanismo subyacente que explica diferentes síntomas de SCZ ( Khandaker , 2015; Miyaoka , 2017) . La autoinmunidad, las infecciones y la inflamación del SNC pueden desempeñar un papel en la manifestación de la enfermedad ( Bechter , 2010; Benros , 2011). Estudios recientes sugieren un papel de la neuroinflamación en la SCZ como resultado de las funciones de glándulas desreguladas, y han relacionado la activación de las células endoteliales y los marcadores inflamatorios sistémicos con la patología cerebral ( Najjar y Pearlman , 2015; Dieset , 2015). Además, se mostró que los niveles circulantes elevados de marcadores inflamatorios (p. Ej., Antagonista del receptor de interleucina [IL] -1 [IL-1Ra] y receptor soluble del factor de necrosis tumoral tipo 1 [TNF-R1]) se asociaron con la gravedad de la enfermedad en SCZ (Hope, 2013). A. Akkouh , et al. Decreased IL-1β-induced CCL20 response in human iPSC-astrocytes in schizophrenia: Potential attenuating effects on recruitment of regulatory T cells. Brain , Behavior , and Immunity . , https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.02.008

4. Astroglia y microglia son células inmunocompetentes residentes del cerebro de los mamíferos ( Heneka , 2018) y son posibles candidatos para anormalidades inmunes en SCZ ( Khandaker , 2015). Estudios recientes en astrocitos aislados de muestras humanas postmortem y modelos experimentales indican una gran cantidad de cambios en los trastornos neuropsiquiátricos, que incluyen la disminución de las características celulares de los astrocitos y la expresión génica en la depresión, el estrés crónico y la ansiedad, y, en particular, el aumento de la inflamación en SCZ (Kim, 2018). Los niveles elevados de IL-1β en el suero y el cerebro postmortem se han asociado con la gravedad de los síntomas y la progresión de la enfermedad en SCZ (Zhu, 2018; Mohammadi , 2018). Además, las funciones anormales de los astrocitos inflamatorios se han relacionado recientemente con el deterioro cognitivo y la reducción del volumen cerebral en SCZ ( Kindler , et al., 2019). A. Akkouh , et al. Decreased IL-1β-induced CCL20 response in human iPSC-astrocytes in schizophrenia: Potential attenuating effects on recruitment of regulatory T cells. Brain , Behavior , and Immunity . , https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.02.008

5. Se ha hipotetizado que la inflamación cerebral debida a funciones de microglia desreguladas y la activación del inflamasoma desempeñan un papel importante en la fisiopatología de SCZ. Además, los niveles de expresión génica IL-1β y el polimorfismo también se han asociado con la severidad de los síntomas de SCZ. Hipotetizamos que un eje defectuoso astroglia-CCL20-CCR6-Treg puede representar un componente biológico de SCZ. El cerebro, debido a la capacidad deteriorada de los astrocitos para producir moléculas CCL20 moduladoras de la inflamación, no puede regular adecuadamente la inflamación del SNC que potencialmente contribuye al "brazo inflamatorio" en la patogénesis de SCZ. Esta hipótesis es apoyada por recientes hallazgos clínicos que muestran un mayor número de Tregs circulantes en pacientes con SCZ en comparación con el grupo de SCZ no medicado (Kelly, 2018). Se puede encontrar más apoyo para esta hipótesis en nuestros resultados que muestran una baja expresión del factor de transcripción específico de Treg FOXP3 en la sangre de pacientes SCZ en relación con las CTRL, lo que sugiere una disminución del número / actividad de Tregs en pacientes. A. Akkouh , et al. Decreased IL-1β-induced CCL20 response in human iPSC-astrocytes in schizophrenia: Potential attenuating effects on recruitment of regulatory T cells. Brain , Behavior , and Immunity . , https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.02.008

6. Esshili , M.-P. Manitz and N. Freund et al., Induction of inducible nitric oxide synthase expression in activated microglia and astrocytes following pre- and postnatal immune challenge in an animal model of schizophrenia European Neuropsychopharmacology https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2020.04.002

7. Conocimientos recientes indican que, aparte de las neuronas, las células gliales, especialmente la microglia , que son más frecuentes que las neuronas, juegan un papel crucial en la modulación de la función neuronal y están involucradas en numerosas funciones cerebrales que son muy relevantes para los trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia ( Graeber , 2010; Takahashi y Sakurai , 2013). Los astrocitos, las células neurogliales más numerosas y diversas en el SNC, proporcionan soporte estructural y funcional para las neuronas y los vasos sanguíneos, controlan los entornos iónicos en el SNC y modulan los neurotransmisores, procesos que son importantes para las funciones sinápticas neuronales. Además, producen múltiples factores tróficos y citocinas que afectan las respuestas inmunes. Microglia , las células inmunes residentes del SNC, son responsables de las respuestas inmunológicas inmediatas ( Schafer et al., 2013). La astroglia y la microglia en el cerebro sano no expresan la óxido nítrico sintasa inducible ( iNOS ), pero después de un daño isquémico, traumático, neurotóxico o inflamatorio, astroglia reactiva y microglia en ratones, ratas y humanos expresan iNOS ( Galea et al., 1992). Se supone que el óxido nítrico (NO) derivado de las células gliales activadas contribuye a la degeneración de los oligodendrocitos en las enfermedades desmielinizantes y la muerte neuronal durante la isquemia, los traumatismos y las enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, las enfermedades de Alzheimer y Parkinson). la influencia de la sobreproducción de NO durante el desarrollo prenatal y perinatal también es importante. Fatemi y col. (2000) informaron que la infección viral puede inducir la producción de NO en el cerebro de ratas en el modelo de esquizofrenia de la gripe. Los altos niveles de NO en la sustancia blanca conducen a la destrucción de los oligodendrocitos y la desmielinización de las fibras en pacientes con esquizofrenia ( Uranova et al., 2004). Por lo tanto, el NO juega un papel crucial en las interacciones entre las neuronas y la glía. A. Esshili , M.-P. Manitz and N. Freund et al., Induction of inducible nitric oxide synthase expression in activated microglia and astrocytes following pre- and postnatal immune challenge in an animal model of schizophrenia , European Neuropsychopharmacology , https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2020.04.002

8. Además, el NO se considera un factor importante para la formación de sinapsis y el crecimiento nervioso (Cooke et al., 2013). De hecho, el NO asegura la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral, una acción que influye en el desarrollo del tejido nervioso ( Virarkar et al., 2013). Existen pocos estudios de esquizofrenia post mortem, pero uno indicó diferencias en el hipocampo entre los controles sanos y los pacientes con esquizofrenia con respecto al NO ( Kristofikováet al., 2008). Otros estudios utilizaron un modelo de esquizofrenia para confirmar un aumento en el NO y la activación de la inflamación microglial en el hipocampo (Jing et al., 2013; Ribeiro et al., 2013). Existe un fuerte vínculo entre el contenido alterado de NO y las alteraciones conductuales y cognitivas ( Finnerty et al., 2013). También se estableció que el NO interactúa con los neurotransmisores de dopamina y glutamato, y esta interacción influye en los comportamientos relacionados con el aumento de la transmisión de dopamina, así como en los problemas de memoria de trabajo que están relacionados con la hipofunción dopaminérgica mesocortical ( Lipska y Weinberger , 2002). Los datos actuales de cerebros de pacientes esquizofrénicos post mortem con inflamación coinciden con una proliferación de microgliosis que expresan iNOS (Leza et al., 2015) A. Esshili , M.-P. Manitz and N. Freund et al., Induction of inducible nitric oxide synthase expression in activated microglia and astrocytes following pre- and postnatal immune challenge in an animal model of schizophrenia , European Neuropsychopharmacology , https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2020.04.002

9. Ewa Obuchowicza ,⁎ , Anna M. Bielecka-Wajdmana , Monika Paul- Samojednyb , Marta Nowacka Different influence of antipsychotics on the balance between pro- and anti-inflammatory cytokines depends on glia activation : An in vitro study Cytokine (2017) http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2017.04.004

10. se sabe que las células de microglia expresan una variedad de receptores para neurotransmisores, neurohormonas y neuromoduladores [62] y los posibles mecanismos involucrados en la modulación de activación microglial mediada por transmisor se han propuesto anteriormente [63]. Los resultados presentados en algunos documentos sugieren que los efectos antiinflamatorios sobre las células gliales no son mediados por el bloqueo o la estimulación del receptor D2 [14, 16], que es esencial para la acción de la mayoría de los fármacos antipsicóticos. Esta última declaración ("es decir, estimulación del receptor D2") es importante a la luz de la evidencia de que el aripiprazol, un antipsicótico más nuevo, que es un agonista del receptor D2 parcial de alta afinidad, también provocó antiinflamatorios. Diferente influencia de los antipsicóticos en el equilibrio entre pro y las citocinas antiinflamatorias dependen de la activación de la glía: un estudio in vitro. Obuchowicz, E., Cytokine (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2017.04.004

11. Los datos presentados obtenidos en el estudio in vitro sobre tres citocinas importantes: dos proinflamatorios (IL-1β, TNF-α) y antiinflamatorios (IL-10) sugieren que (1) los antipsicóticos tienen una potencia diferente para inducir un efecto antiinflamatorio (entre los tres fármacos estudiados, la clorpromazina tuvo efectos más débiles que se manifestaron solo en condiciones de luz activación de la glía), y (2) el mecanismo del efecto regulador negativo provocado por los antipsicóticos depende de la activación de la glía, es decir, bajo condiciones de activación leve de la glía, aumentan la producción de IL-10 sin un efecto significativo sobre las citocinas proinflamatorias (IL-1β, TNF-α) pero en la inflamación de alto grado, algunos de ellos (en el presente estudio, el haloperidol y la risperidona a la concentración más alta) pueden disminuir la producción de IL-1β y TNF-α sin efectos adversos en la producción de IL-10. Nuestros datos obtenidos en dos estados diferentes de activación de la glia indican que los antipsicóticos pueden aumentar la señalización antiinflamatoria por diferentes mecanismos, pero este efecto depende del fármaco y su concentración. Diferente influencia de los antipsicóticos en el equilibrio entre pro y las citocinas antiinflamatorias dependen de la activación de la glía: un estudio in vitro. Obuchowicz, E., Cytokine (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2017.04.004

12. Dongsheng Wua , Peilin Lvd , , Fei Lia , , Wenjing Zhanga , , Gui Fua, , Jing Daie , Na Hua , Jieke Liua , Yuan Xiaoa , Siyi Lia , Chandan Shaha , Bo Taoa , Youjin Zhaoa , Qiyong Gonga , Su Luia Association of peripheral cytokine levels with cerebral structural abnormalities in schizophrenia Brain Research 1724 (2019) 146463

13. Los modelos animales y los estudios in vitro han revelado que IL-1β y TNF-α producen efectos neurotóxicos, lo que lleva a una poda sináptica aberrante, neurogénesis inhibida, reducción de la arborización de la dendrita y cellapoptosis inducida (Gilmore et al., 2004; Guo et al., 1999; Kim y Na , 2017), lo que causaría una reducción del tamaño neuronal y pérdida sináptica en el cerebro (Rao et al., 2012). Por el contrario, IL-6 e IL-10 ejercen efectos neuroprotectores al inducir la diferenciación neuronal, la supervivencia y la regeneración, la neurogénesis y la inhibición de la apoptosis a través de distintas vías ( Heese , 2017; Lobo-Silva et al., 2016; Spooren et al., 2011) . D. Wu, et al. . Asociación de los niveles de citocinas periféricas con anormalidades de la estructura cerebral en la esquizofrenia. Brain Research 1724 (2019) 146463

14. Estos hallazgos han sido respaldados por estudios previos sobre los niveles séricos de citocinas, que incluyen principalmente niveles elevados de IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 y TGF-β y niveles alterados de IFN-γ e IL-2 pacientes hospitalizados con esquizofrenia en comparación con aquellos en controles sanos, aunque los resultados no han sido consistentes (Goldsmith et al., 2016; Miller et al., 2011; Upthegrove et al., 2014; Zhang et al., 2016) D. Wu, et al. . Asociación de los niveles de citocinas periféricas con anormalidades de la estructura cerebral en la esquizofrenia. Brain Research 1724 (2019) 146463

15. En el presente estudio, nuestro objetivo fue detectar los niveles séricos de citocinas, mida el grosor cortical, el área de superficie y los volúmenes de La materia gris cortical y las estructuras subcorticales utilizando resonancia magnética estructural (MRI), y exploran la asociación entre las alteraciones de las citocinas y las anomalías estructurales en pacientes con esquizofrenia. D. Wu, et al. .Asociación de los niveles de citocinas periféricas con anormalidades de la estructura cerebral en la esquizofrenia. Brain Research 1724 (2019) 146463

16. El hallazgo más importante en el presente estudio fue que el suero el nivel de IL-6 se asoció significativamente con el grosor cortical en el área bilateral de Broca y la circunvolución temporal. Aumento de los niveles de IL-6 (Goldsmith et al., 2016; Miller et al., 2011; Upthegrove et al., 2014; Zhang et al., 2016) y reducción del grosor cortical en el área bilateral de Broca y el lóbulo temporal ( Hartberg et al. , 2011; Knochel et al., 2016; Rimol et al., 2012) generalmente se informaron en pacientes con esquizofrenia. El área de Broca está involucrada en los déficits del procesamiento de información relacionada con el lenguaje en la esquizofrenia ( Delisi y Com , 2001), mientras que la circunvolución temporal superior y media también está involucrada en los déficits de varios procesos cognitivos, incluido el procesamiento del lenguaje y la memoria semántica en la esquizofrenia ( Noriomi et al., 2006). IL-6 podría comunicarse entre el sistema circulatorio y el SNC a través de una barrera hematoencefálica no detectada o interrumpida ( Khandaker y Dantzer , 2016). D. Wu, et al. .Asociación de los niveles de citocinas periféricas con anormalidades de la estructura cerebral en la esquizofrenia. Brain Research 1724 (2019) 146463

17. La IL-6 induce la neurogénesis y la diferenciación neuronal a través de la clásica vía de señalización ( Spooren et al., 2011; Wolf et al., 2014), que está determinada por un complejo receptor compuesto por IL-6, el receptor soluble de IL-6 y la glucoproteína 130 ( Wolf et al., 2014). Para promover la supervivencia neuronal, IL-6 inhibe la actividad neuronal y la liberación de glutamato y aumenta la secreción de neurotrofina central ( Borovcanin et al., 2017; Ertaet al., 2012). Los modelos in vitro y animales han demostrado que IL-6 ejerce un efecto neuroprotector sobre las neuronas y la glía ( Spooren et al., 2011) D. Wu, et al. .Asociación de los niveles de citocinas periféricas con anormalidades de la estructura cerebral en la esquizofrenia. Brain Research 1724 (2019) 146463

18. Otro hallazgo del presente estudio fue que el nivel sérico de IL-10 se asoció con el grosor cortical en el caudal derecho corteza cingulada anterior y el área de superficie y volumen de materia gris principalmente en la circunvolución frontal y la corteza cingulada en pacientes con esquizofrenia. Como sabemos, el grosor cortical está determinado por el número de neurocitos en cada columna cortical, mientras que el área de superficie es determinado por el número total de la columna ( Panizzon et al., 2009),y pueden estar influenciados por varios factores genéticos y reflejar cambios distintivos en la citoarquitectura cortical, que podrían estar relacionados con las diversas asociaciones actuales de la IL-10 con estas mediciones corticales. D. Wu, et al. .Asociación de los niveles de citocinas periféricas con anormalidades de la estructura cerebral en la esquizofrenia. Brain Research 1724 (2019) 146463

19. Las cortezas frontal y cingulada son críticas para el ejecutivo funciones y cognitivas ( Devinsky et al., 1995; Nielsen et al., 2005; Szczepanski y Knight , 2014) procesos. En particular, la corteza orbitofrontal es crucial en la experiencia hedónica, el procesamiento del dolor y integración sensorial ( Kringelbach y Rolls, 2004; Kringelbach , 2005), cuya disfunción se asoció con el mecanismo neural de la esquizofrenia ( Antonova et al., 2004; Elvevåg y Goldberg, 2000). Por otro lado, el aumento del nivel sérico de IL-10 en la esquizofrenia fue consistente con un estudio previo (Goldsmith et al., 2016), cuya reducción se correlacionó con el tratamiento clínico de la mejoría de los síntomas (de Witte et al., 2014) . IL-10 no solo inhibe la producción de citocinas proinflamatorias y eventualmente reduce los efectos destructivos en las neuronas y las sinapsis (Moore et al., 2001; Strle et al., 2001), pero también juega un papel importante en el desarrollo y protección neuronal (Sharma et al., 2011; Zhou et al., 2010). Por lo tanto, en el presente estudio, la asociación significativamente positiva de IL-10 con el grosor cortical en la esquizofrenia podría reflejar el efecto protector de esta citocina antiinflamatoria en los neurocitos en el cerebro. D. Wu, et al. .Asociación de los niveles de citocinas periféricas con anormalidades de la estructura cerebral en la esquizofrenia. Brain Research 1724 (2019) 146463

20. ¿ANÁLISIS DE PROTEOMAS DE TEJIDO CEREBRAL POST-MORTEM DE PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA SUGEREN LA DISFUNCIÓN DE OLIGODENDROCITOS Y ASTROCITOS Y POSIBLES CANDIDATOS BIOMARCADORES? Abstracts of the 3rd Biennial Schizophrenia International Research Conference / Schizophrenia Research 136, Supplement 1 (2012) S1–S375

21. ¿ANÁLISIS DE PROTEOMAS DE TEJIDO CEREBRAL POST-MORTEM DE PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA SUGEREN LA DISFUNCIÓN DE OLIGODENDROCITOS Y ASTROCITOS Y POSIBLES CANDIDATOS BIOMARCADORES? En la era postgenómica , el análisis del proteoma surgió como una estrategia alternativa para desentrañar los biomarcadores para el diagnóstico temprano de la esquizofrenia, así como para la predicción de la respuesta terapéutica y el riesgo de la enfermedad. Curiosamente, una interpretación detallada y cuidadosa de los datos generados por la proteómica no solo podría predecir biomarcadores potenciales, sino también proporcionar una imagen de los sistemas bioquímicos integrados que pueden conducir y establecer la enfermedad. Hemos comparado los proteomas del tejido cerebral post-mortem de pacientes con esquizofrenia y los controles de la corteza prefrontal dorsolateral, el lóbulo temporal anterior, el área de Wernicke, la corteza cingulada anterior y el tálamo, así como el líquido cefalorraquídeo utilizando varias metodologías proteómicas como las bidimensionales. electroforesis en gel junto con espectrometría de masas y proteómica de escopeta Hemos encontrado recurrentemente la expresión diferencial de proteínas relacionadas con oligodendrocitos y mielina, como la proteína básica de mielina (MBP), la proteína de oligodendrocitos de mielina (MOG) y el nucleótido cíclico 2 ', 3'-fosfodiesterasa (CNP), así como la neurofilamentos ligeros y medios (NEFL y NEFM) y transferrina (TF) que desempeña un papel fundamental en los oligoden - drocitos durante la mielinización. Curiosamente, MBP y MOG fueron evaluados y encontrados a diferentes concentraciones en el líquido cefalorraquídeo de una cohortede muestra separada de pacientes de primer inicio en comparación con los controles. Abstracts of the 3rd Biennial Schizophrenia International Research Conference / Schizophrenia Research 136, Supplement 1 (2012) S1–S375

22. Meng Xia a,e,f , Sofya Abazyan a , Yan Jouroukhin a , Mikhail Pletnikov Behavioral sequelae of astrocyte dysfunction : focus on animal models of schizophrenia Schizophr. Res. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2014.10.044

23. Los astrocitos están en el centro de integración de la información homeostática para mantener las funciones neuronales, coordinar las respuestas inmunes y modular el intercambio metabólico a través de la barrera hematoencefálica (Clarke y Barres, 2013; Hamilton y Attwell , 2010; Parpura et al., 2012; Araque et al., 2014). Por lo tanto, no es sorprendente que las alteraciones en las funciones astrocíticas produzcan anormalidades conductuales que se asemejen a aspectos de la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos importantes. Del mismo modo, el aumento de la densidad de los astrocitos S100β + se encontró en pacientes con esquizofrenia paranoide pero no residual (Steiner et al., 2008). un estudio informa el número alterado de células gliales positivas para el proteoglicano sulfato de condroitina (CSPG) en la amígdala y la corteza entorrinal sin cambios significativos en el número de astrocitos GFAP + ( Pantazopoulos et al., 2010) Xia, M., et al., Behavioral sequelae of astrocyte dysfunction : focus on animal models of schizophrenia , Schizophr . Res. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2014.10.044

24. Estudios de expresión de genes y proteínas. Existen varios informes sobre la expresión alterada de genes astrocíticos en la esquizofrenia (Bernstein et al., 2014). Al igual que en los estudios posteriores al parto, la expresión de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) a nivel de ARNm o de proteína se ha evaluado ampliamente y los hallazgos también son controvertidos. Además de la ausencia de cambios ( Karson et al., 1993), tanto la regulación positiva (Webster et al., 2005; Bruneau et al., 2005; Fatemi et al., 2004) como la regulación negativa ( Barley et al. ., 2009; Feresten et al., 2013; Catts et al., 2014) de los niveles de GFAP. Además de GFAP, se encontró una expresión alterada de los factores involucrados en el metabolismo del glutamato (GLU) (p. Ej., Transportador glial de glutamato (GLT-1), glutamina sintetasa, glutaminasa y serina racemasa) (Matute et al., 2005; Burbaeva et al., 2003, 2007; Bruneau et al., 2005; Toro et al., 2006; Steffek et al., 2006, 2008). Además, se encontró una regulación al alza de una forma inducible de hemo oxigenasa (HMOX1), que está restringida a las células gliales y oxida el hemo celular a biliverdina, monóxido de carbono (CO) y hierro ferroso libre ( Schipper , 2004). en la corteza prefrontal (PFC) de pacientes con esquizofrenia ( Prabakaran et al., 2004 Xia, M., et al., Behavioral sequelae of astrocyte dysfunction : focus on animal models of schizophrenia , Schizophr . Res. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2014.10.044

25. Estudios de biomarcadores Si bien la expresión de los marcadores de astrocitos seleccionados no se alteró en las capas superficiales o la sustancia blanca subyacente de la corteza cingulada de los sujetos con esquizofrenia, la expresión de diodinasa tipo II, aquaporina-4, S100β, glutaminasa , transportador de aminoácidos excitador 2 (EAAT2), y la trombospondina se redujo significativamente en las capas profundas del giro cingulado anterior. Estos resultados sugieren que un subconjunto de astrocitos localizados en capas corticales específicas puede verse afectado en la esquizofrenia. Xia, M., et al., Behavioral sequelae of astrocyte dysfunction : focus on animal models of schizophrenia , Schizophr . Res. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2014.10.044

26. Un metanálisis reciente ha revelado un nivel elevado de S100β en suero en la esquizofrenia sin ningún efecto de los antipsicóticos y ha propuesto que este aumento está relacionado con la secreción activa de la proteína por los astrocitos en combinación con la disfunción de la barrera hematoencefálica en la esquizofrenia ( Schroeter et al. , 2009). Sin embargo, también ha habido estudios negativos ( Uzbay et al, 2013; van der Leeuw et al., 2013). Steiner y sus colegas han propuesto que la regulación al alza de S100β en la esquizofrenia puede ser el resultado de alteraciones en el metabolismo de la glucosa (Steiner et al., 2010). Además de los astrocitos, los adipocitos pueden contribuir a los niveles séricos de S100β, lo que respalda la hipótesis de que las elecciones de estilo de vida y la enfermedad en sí misma también pueden ser responsables de cambiar los niveles de S100β ( O'Connell et al, 2013). En este contexto, S100β debe considerarse como un marcador "similar a la PCR" de los cambios patológicos generales (Sen y Belli, 2007) Xia, M., et al., Behavioral sequelae of astrocyte dysfunction : focus on animal models of schizophrenia , Schizophr . Res. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2014.10.044

27. Varios estudios han reportado niveles aumentados de ácido cinurénico (KYNA) en el LCR de pacientes con esquizofrenia ( Schwarcz et al., 2001; Wonodi y Schwarcz , 2010; Linderholm et al., 2012; Steiner et al., 2012). En el cerebro, los astrocitos producen KYNA y actúa como un antagonista de los receptores de acetilcolina nicotínicos N- metil -D-aspartato (NMDA) y α7, proporcionando el fundamento biológico para usar este biomarcador con fines de diagnóstico y como objetivo potencial. intervención (Bernstein et al., 2009; Schwarcz et al., 2012). Aunque los mecanismos exactos de los niveles elevados de KYNA en la esquizofrenia siguen siendo aclarados, tanto la inflamación como las variantes genéticas en las enzimas de la ruta de la kinurenina (por ejemplo, la quinurenina 3-monooxigenasa) podrían ser responsables de los niveles elevados de KYNA ( Aoyama et al. , 2006; Kapoor et al., 2006; Wonodi et al., 2011; Holtze et al., 2012). Xia, M., et al., Behavioral sequelae of astrocyte dysfunction : focus on animal models of schizophrenia , Schizophr . Res. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2014.10.044

28. Pocos artículos han informado de la asociación de genes astrocíticos con esquizofrenia. Los SNP asociados a la esquizofrenia se han estudiado para el gen S100β (Bernstein et al., 2009, 2014; Liu et al., 2005; Hohoff et al., 2010; Zhai et al., 2011); trombospondina 1 (THBS1), una glucoproteína secretada por astrocitos que promueve la sinaptogénesis (Park et al., 2012); EAAT2, cuya expresión disminuye en la región parahippocampal y la corteza prefrontal dorsolateral (PFC) en la esquizofrenia (Shan et al., 2013; Spangaro et al., 2012); SRR (Morita et al., 2007); y el gen de la enzima astrocítica que participa en la síntesis de glutatión, un factor clave para protegerel cerebro contra el estrés oxidativo ( Tosic et al., 2006) Xia, M., et al., Behavioral sequelae of astrocyte dysfunction : focus on animal models of schizophrenia , Schizophr . Res. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2014.10.044

29. Varios estudios han demostrado convincentemente que la neuroinflamación está asociadacon la activación de la enzima indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), lo que resulta en una mayor producción de KYNA (Müller et al., 2011; Schwarcz et al., 2012). KYNA es un metabolito de triptófano que es sintetizado y liberado por los astrocitos y actúa como un antagonista competitivo del sitio de glicina de NMDAR y como un antagonista no competitivo del receptor de acetilcolina nicotínico α7. El descubrimiento del aumento de los niveles de KYNA cortical en la esquizofrenia provocó la hipótesis de que la concentración elevada de KYNA puede ser la base del deterioro de la memoria de trabajo observado en los pacientes ( Schwarcz et al., 2001). La infección por Toxoplasma gondii (T. gondii) es un factor de riesgo de esquizofrenia ( Yolken et al., 2009; Yolken y Torrey, 2008). Se ha demostrado que la infección por T. gondii estimula la síntesis de KYNA, presumiblemente en los astrocitos ( Schwarcz y Hunter, 2007; Notarangelo et al., 2014). Xia, M., et al., Behavioral sequelae of astrocyte dysfunction : focus on animal models of schizophrenia , Schizophr . Res. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2014.10.044

30. Los hallazgos recientes han sugerido que los astrocitos producen BDNF ( Girardet et al., 2013; Sun et al., 2014). Sobreexpresando BDNF en astrocitos, Quesseveur y sus colegas examinaron los resultados conductuales de la relación alterada de neuronas a astrocitos BDNF. Se descubrió que la sobreexpresión de BDNF en los astrocitos del hipocampo produce actividad ansiolítica y antidepresiva en la alimentación suprimida por la novedad y aumenta la neurogénesis del hipocampo. Estas observaciones implican a los astrocitos del hipocampo en la síntesis de BDNF, que puede actuar a través de mecanismos independientes e independientes de la neurogénesis para regular diferentes facetas de las respuestas de tipo ansiolítico ( Quesseveur et al., 2013). Xia, M., et al., Behavioral sequelae of astrocyte dysfunction : focus on animal models of schizophrenia , Schizophr . Res. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2014.10.044

31. Entre los factores producidos por los astrocitos, ephrin-A3 es el ligando principal para EphA , que es miembro de la familia Eph de receptores de tirosina quinasas que se expresan en las neuronas del cerebro anterior para regular la función sináptica y la plasticidad (Klein, 2009; Pasquale, 2008) . En particular, se informó una asociación significativa entre SNP rs9520087 del gen ephrin-B2 (EFNB2) y la esquizofrenia (Zhang et al., 2010). Además, la señalización de efrina es un componente esencial de la vía Reelin ( Sentürk et al., 2011), y la señalización de reelina está implicada en esquizofrenia Los hallazgos sugieren que la interacción entre EphA4 neuronal y ephrin-A3 glial regula la morfología de la sinapsis y la función del hipocampo (Carmona et al., 2009). Xia, M., et al., Behavioral sequelae of astrocyte dysfunction : focus on animal models of schizophrenia , Schizophr . Res. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2014.10.044

32. La captación de GLU es una de las principales funciones de los astrocitos y es indispensable para influir en la transmisión sináptica de GLU ( Danbolt , 2001). Se ha sugerido que la función GLT-1 podría estar elevada en el PFC de pacientes con esquizofrenia (Matute et al., 2005). Se propone que la adenosina desempeñe un papel de modulador homeostático de redes neuronales a diferentes niveles (receptores, bioenergética y epigenética) y puede utilizarse para revertir el desequilibrio en el glutamato y / o la dopamina en la esquizofrenia ( Boison et al. , 2012; Hirota y Kishi , 2013). Se sugirió que los astrocitos modulan el sueño y sus consecuencias cognitivas a través de los receptores A1 ( Halassa et al., 2009), proporcionando una nueva vía para el tratamiento de los síntomas afectivos en la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos importantes (Hines et al., 2013). Xia, M., et al., Behavioral sequelae of astrocyte dysfunction : focus on animal models of schizophrenia , Schizophr . Res. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2014.10.044

33. Es por eso que estudios recientes sobre el papel de los receptores CB1 en los astrocitos en los efectos adversos de la marihuana en el aprendizaje y la memoria han llamado tanto la atención. Se informó que la exposición aguda a Δ (9) -tetrahidrocannabinol (Δ (9) THC) afectaba la memoria de trabajo espacial y LTD en las sinapsis CA3 – CA1 del hipocampo, y estos efectos estaban completamente bloqueados en ratones que carecían de receptores CB1 en astroglial pero no en neuronas glutamatérgicas o GABAérgicas (Han et al., 2012). Un grupo diferente amplió este hallazgo al demostrar que los impedimentos sinápticos y cognitivos producidos por las inyecciones repetidas de THC dependían de la activación de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), una enzima inducible que convierte el ácido araquidónico en prostanoides en el cerebro. Es importante destacar que el estudio presenta los hallazgos farmacológicos y genéticos de que la inducción de COX-2 también está mediada por las subunidades βγ de la proteína G acoplada al receptor CB1. Estos estudios han implicado directamente a los receptores astrocíticos CB1 en las funciones cognitivas del cerebro (Chen et al., 2013) Xia, M., et al., Behavioral sequelae of astrocyte dysfunction : focus on animal models of schizophrenia , Schizophr . Res. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2014.10.044

34. Lin Zhang y col. Alteraciones de la corteza prefrontal en la expresión del gen glia en esquizofrenia con y sin suicidio. Revista de Investigación Psiquiátrica 121 (2020) 31–38

35. Diversas observaciones neurobiológicas y estudios de neuroimagen que apuntan a la posible participación en el suicidio de la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC, área 46 de Brodmann) y la corteza cingulada anterior (ACC, área 24 de Brodmann) son independientes de las causas psiquiátricas subyacentes. En los pacientes con MDD que se suicidaron, se observaron cambios específicos en la expresión de genes neuronales y relacionados con la glía en comparación con los pacientes con MDD que no se suicidaron ( Zhao et al., 2016 , 2018 , 2019 ) En contraste, se observó una reducción exclusiva en la expresión del receptor de serotonina 2A (HTR2A) en el DLPFC de víctimas de suicidio con SCZ en comparación con los casos no suicidas con SCZ y controles ( Garbett et al., 2008 ) Esta observación está de acuerdo con la unión del transmisor de serotonina inferior informada en el DLPFC en pacientes con SCZ que completaron el suicidio ( Underwood et al., 2018 ) Además, un estudio de resonancia magnética (MRI) dirigida a la corteza frontal en pacientes con SCZ mostró que la alteración del control cognitivo basada en ACC en el ACC estaba relacionada con ideas y comportamientos suicidas a largo plazo, Lin Zhang y col. Alteraciones de la corteza prefrontal en la expresión del gen glia en esquizofrenia con y sin suicidio. Revista de Investigación Psiquiátrica 121 (2020) 31–38

36. Las células de Glia , implicadas en la fisiopatología SCZ, se han investigado ampliamente en diferentes regiones corticales y subtipos gliales, y se encontró una elevación de las transcripciones relacionadas con el transportador de glutamato relacionado con los astrocitos, por ejemplo, el DLPFC en SCZ ( Toker et al., 2018 ) La expresión de proteína ácida fibrilar glial (GFAP) también aumentó en SCZ, tanto a nivel de mensajero como de proteína, aunque esto pareció ocurrir principalmente cuando se mencionó en sus archivos clínicos de neuroinflamación , vejez o demencia ( Arnold et al., 1996 ; Catts et al., 2014 Catts et al., 2014 Catts et al., 2014 Catts et al., 2014 Catts et al., 2014 Catts et al., 2014 ; Martins -de Souza et al., 2009 Martins -de Souza et al., 2009 Martins -de Souza et al., 2009 Martins -de Souza et al., 2009 Martins -de Souza et al., 2009 Martins -de Souza et al., 2009 ) En el ACC, no se informaron diferencias en ) En el ACC, no se informaron diferencias en ) En el ACC, no se informaron diferencias en ) En el ACC, no se informaron diferencias en ) En el ACC, no se informaron diferencias en ) En el ACC, no se informaron diferencias en los genes astrocíticos en SCZ, a excepción de algunas reducciones de marcadores en las capas corticales profundas ( Katsel et al., 2011 ) La densidad microglial basada en la detección inmunocitoquímica del antígeno leucocitario humano DR (HLA-DR) aumentó significativamente en el DLPFC y ACC en individuos con SCZ que se suicidaron, independientemente de su condición psiquiátrica subyacente ( Steiner et al., 2006 , 2008 ) Lin Zhang y col. Alteraciones de la corteza prefrontal en la expresión del gen glia en esquizofrenia con y sin suicidio. Revista de Investigación Psiquiátrica 121 (2020) 31–38

37. Lin Zhang y col. Alteraciones de la corteza prefrontal en la expresión del gen glia en esquizofrenia con y sin suicidio. Revista de Investigación Psiquiátrica 121 (2020) 31–38

38. Lin Zhang y col. Alteraciones de la corteza prefrontal en la expresión del gen glia en esquizofrenia con y sin suicidio. Revista de Investigación Psiquiátrica 121 (2020) 31–38

39. El presente estudio reveló cambios regionalmente diferentes relacionados con la glía en individuos con SCZ que murieron como resultado de suicidio o por otras causas. Tanto en el DLPFC como en el ACC, se descubrió que un gen astrocítico ALDH1L1, que representa la actividad dopaminérgica, estaba elevado en la SCZ, especialmente en el DLPFC de pacientes que murieron por causas no suicidas. En el DLPFC, notamos diferencias similares en GS, una enzima involucrada en el ciclo Glu-Gln . En el ACC de individuos con SCZ, la expresión de tres genes microgliales (CX3CR1, P2RY12 y TREM2) aumentó en los suicidas que completaron los otros. Entre ellos, la expresión de CX3CR1 aumentó fuertemente en pacientes suicidas con SCZ en comparación con aquellos que murieron por otras causas. P2RY12 mostró una mayor expresión exclusivamente en víctimas de suicidio. Nuestros resultados sugieren que las alteraciones funcionales en la interacción dopamina-glutamato, la fagocitosis de microglia y el metabolismo de las purinas están involucradas en la SCZ. Lin Zhang y col. Alteraciones de la corteza prefrontal en la expresión del gen glia en esquizofrenia con y sin suicidio. Revista de Investigación Psiquiátrica 121 (2020) 31–38

40. La actividad de los astrocitos disfuncionales ha sido implicada en la patogénesis y fisiopatología de la esquizofrenia antes ( Mei et al., 2018 ; Xia et al., 2016 ) Esta relación está respaldada por alteraciones moleculares relacionadas con la glía, tanto a nivel transcripcional como translacional , y por variantes genéticas raras en diferentes genes astrocíticos asociados con un mayor riesgo de SCZ ( Catts et al., 2014 ; González-Peñas et al., 2019 ) ALDH1L1 ha sido considerado como un gen astrocítico relacionado con la dopamina, no solo porque se informó que se expresa en astrocitos, sino también porque está presente y correlacionado funcionalmente con las neuronas de dopamina humana (DA) Galter et al., 2003 ) ALDH1L1 es una de las isoenzimas de ALDH1, que desempeña un papel principal en el apoyo a las actividades de la acetaldehído deshidrogenasa (ALDH1) ( Shen et al., 2016 ) Un estudio basado en microdisección subcortical informó un aumento general de las transcripciones de ALDH1L1 en el núcleo talámico anteroventral , mediodorsal , cápsula interna y putamen en SCZ, todos los componentes de los circuitos cortico- estriato -talámicos, de los cuales se proyectan especialmente los núcleos talámicos mediodorsal directamente al DLPFC ( Barley et al., 2009 ) Lin Zhang y col. Alteraciones de la corteza prefrontal en la expresión del gen glia en esquizofrenia con y sin suicidio. Revista de Investigación Psiquiátrica 121 (2020) 31–38

41. Un estudio de secuenciación de ARN mostró aumentos significativos en la expresión de genes específicos relacionados con astrocitos en la corteza cingulada de pacientes con SCZ que eran independientes de la medicación ( González-Peñas et al., 2019 ) Las muestras de cerebro en ese estudio provenían de la misma colección que se utilizó en nuestro presente estudio y nuestros datos de aumento de la expresión de ARNm de ALDH1L1 cortical cingulada anterior en nuestros datos confirmaron así, con diferentes técnicas, su hallazgo. En nuestro estudio, se observó una expresión astrocítica mejorada de manera similar en el DLPFC utilizando los marcadores ALDH1L1 y GS en sujetos no suicidas con SCZ, lo que implica la participación de sobreexposición dopaminérgica y glutamatérgica en SCZ. La presencia de tales alteraciones ha sido respaldada por la resonancia magnética funcional de DLPFC en variantes de riesgo genético para SCZ que estaban relacionadas con DA y Glu , que predijeron la incidencia y las manifestaciones clínicas de SCZ ( Nixon et al., 2011 ; Tost y Meyer- Lindenberg , 2011 ) Nuestros datos actuales también respaldan nuestro trabajo anterior, mostrando que los genes relacionados con los astrocitos involucrados en el ciclo Glu-Gln solo están elevados en el DLPFC de pacientes con MDD no suicida ( Zhao et al., 2016 ) Lin Zhang y col. Alteraciones de la corteza prefrontal en la expresión del gen glia en esquizofrenia con y sin suicidio. Revista de Investigación Psiquiátrica 121 (2020) 31–38

42. Uno de los posibles factores de confusión en este estudio post mortem es la medicación. Una relación entre los equivalentes de fluphenazine , como una medida de la cantidad de antagonistas del receptor de dopamina D1 y D2 utilizados durante la vida, y las actividades de microglia no se ha demostrado antes. Nuestros datos indican que CX3CR1 y P2RY12 pueden desempeñar un papel novedoso como genes relacionados con los microglios que se dirigen a las neuronas dopaminérgicas. También observamos, por primera vez, una relación dosis-efecto de flufenazina en la supresión de microglia en el subgrupo de SCZ-NS. Sin embargo, estas correlaciones negativas fueron perturbadas en las SCZ suicidas en comparación con los otros pacientes, y pueden implicar que la expresión elevada de CX3CR1 y P2RY12 en personas que finalizan el suicidio parece contrarrestar el efecto supresor de microglia de la flufenazina . Lin Zhang y col. Alteraciones de la corteza prefrontal en la expresión del gen glia en esquizofrenia con y sin suicidio. Revista de Investigación Psiquiátrica 121 (2020) 31–38

43. Marco Matos, Hai-Ying Shen, Elisabete Augusto, Yumei Wang, Catherine J. Wei, Yu Tian Wang, Paula Agostinho, Detlev Boison , Rodrigo A. Cunha, Jiang -Fan Chen. Supresión de adenosina A2A receptores de astrocitos interrumpe la homeostasis del glutamato que conduce a un deterioro psicomotor y cognitivo: relevancia para la esquizofrenia, Psiquiatría biológica /j.biopsych.2015.02.026

44. La esquizofrenia es un trastorno mental intratable que se caracteriza por un espectro de síntomas positivos, negativos y cognitivos. La farmacoterapia actual, la evidencia neuroquímica y neurohistológica enfatizan la hiperfunción dopaminérgica y la hipofunción del receptor de N- metil -D-aspartato (NMDA-R) como posibles bases etiológicas de la esquizofrenia La hipótesis de la hipofunción NMDA-R se basa en la observación de que los agentes psicotomiméticos como la fenciclidina y la dizocilpina (MK-801) inducen trastornos psicóticos y cognitivos en humanos y animales similares a los observados en pacientes con esquizofrenia. De hecho, la disfunción glutamatérgica cortical está bien posicionada para explicar no solo los síntomas positivos y negativos, sino también el deterioro cognitivo que ocurre en la esquizofrenia. Esto parece ser el resultado de la capacidad de NMDA-R para controlar la conectividad deteriorada entre múltiples regiones del cerebro, con un impacto pronunciado en la disfunción de la regulación estriatal de la actividad glutamatérgica cortical. Los modelos dopaminérgicos y glutamatérgicos actuales de esquizofrenia se centran completamente en procesos neurocéntricos . Sin embargo, una función modificada de los astrocitos surge como un mecanismo atractivo para unir varios hallazgos relacionados con la esquizofrenia: los astrocitos se modifican en el cerebro de los pacientes con esquizofrenia, afectan el sistema glutamatérgico a través de la captación de glutamato y controlan la integración de respuestas cerebrales. En particular, se ha demostrado una regulación positiva del ARNm del transportador de glutamato 1 (GLT-I) y de su función en los cerebros de pacientes con esquizofrenia. Además, los estudios en animales revelaron que la expresión y actividad de GLT-I disminuye con los fármacos antipsicóticos y aumenta con psicotomiméticos , como la fenciclidina, y la sobreexpresión de déficit de GLT-I exacerbó el prepulso inhibición (PPI) de la respuesta de sobresalto inducida por fenciclidina (19) Marco Matos, Hai-Ying Shen, Elisabete Augusto, Yumei Wang, Catherine J. Wei, Yu Tian Wang, Paula Agostinho, Detlev Boison , Rodrigo A. Cunha, Jiang -Fan Chen. Supresión de adenosina A2A receptores de astrocitos interrumpe la homeostasis del glutamato que conduce a un deterioro psicomotor y cognitivo: relevancia para la esquizofrenia, Psiquiatría biológica /j.biopsych.2015.02.026

45. Adenosina, que ejerce potentes influencias inhibitorias o estimulantes sobre la actividad sináptica a través de la activación de los receptores de adenosina A1 o A2A (A2AR), respectivamente, y es un modulador endógeno de la señalización de dopamina y glutamato (20). Por lo tanto, adenosina puede desempeñar un papel integrador en el control de la expresión de los endofenotipos psicomotores y cognitivos relacionados con la esquizofrenia. A2AR se encuentran principalmente en el cuerpo estriado, regiones dopaminérgicas, donde interactúan estrechamente con los receptores de dopamina tipo 2 (D2R), disminuyendo su afinidad por la dopamina. Sin embargo, en la esquizofrenia, un estado hipoadenosinérgico causado por una disminución de la producción y el transporte, además de un aumento del catabolismo de la adenosina puede disminuir la activación esencial de A2AR. Por lo tanto, varias líneas de evidencia de estudios en animales sugieren que el uso de selectivo de agonistas de A2AR como una modulación indirecta de D2R podrían representar un enfoque novedoso para el tratamiento de los síntomas positivos asociados con la esquizofrenia. De hecho, la activación de A2AR ha demostrado que antagoniza la actividad motora inducida por psicotomiméticos , mientras que la cafeína al antagonista al A2AR se ha reportado que exacerbar la psicosis en pacientes esquizofrénicos. Además, un aumento de la expresión y los niveles de A2AR en esquizofrenia ha sido respaldada con datos de genética y postmortem . La regulación positiva del A2AR estriatal podría ser una respuesta compensatoria provocada por una actividad adenosinérgica reducida, que a su vez podría producir un estado hiperdopaminérgico . Marco Matos, Hai-Ying Shen, Elisabete Augusto, Yumei Wang, Catherine J. Wei, Yu Tian Wang, Paula Agostinho, Detlev Boison , Rodrigo A. Cunha, Jiang -Fan Chen. Supresión de adenosina A2A receptores de astrocitos interrumpe la homeostasis del glutamato que conduce a un deterioro psicomotor y cognitivo: relevancia para la esquizofrenia, Psiquiatría biológica /j.biopsych.2015.02.026

46. Nuestros hallazgos recientes muestran que el A2AR astroglial regula estrictamente la actividad GLT-I. Sugerir una posible base astroglial para algunas de las disfunciones glutamatérgicas potencialmente asociadas con la esquizofrenia. Aquí, informamos que la eliminación selectiva de A 2AR astrocítico desencadenó características patológicas similares a la esquizofrenia, es decir, una respuesta psicomotora mejorada a MK-801 y una memoria de trabajo disminuida. Marco Matos, Hai-Ying Shen, Elisabete Augusto, Yumei Wang, Catherine J. Wei, Yu Tian Wang, Paula Agostinho, Detlev Boison , Rodrigo A. Cunha, Jiang -Fan Chen. Supresión de adenosina A2A receptores de astrocitos interrumpe la homeostasis del glutamato que conduce a un deterioro psicomotor y cognitivo: relevancia para la esquizofrenia, Psiquiatría biológica /j.biopsych.2015.02.026

47. Esto indica que la eliminación de RA2A astroglial conduce a un deterioro selectivo de la memoria de trabajo, un efecto opuesto a la eliminación de la neuronal A2AR. la eliminación de RA2AR astroglial desencadenó un conjunto de modificaciones de diferentes componentes glutamatérgicos que implican una adaptación neuronal, con un aumento paralelo de la liberación sináptica de glutamato desde los terminales sinápticos, una regulación positiva de NDMA-R que contiene NR2B y la internalización de AMPA GluR1 / GluR2. Estudios previos han identificado el núcleo accumbens ( NAc ) como una estructura clave donde la internalización de AMPA-R afecta críticamente la actividad psicoestimulante y regula la actividad glutamatérgica cortical en la esquizofrenia. Estos resultados sugieren que la modificación de la endocitosis regulada de AMPA-R que contiene GluR1 / 2 puede ser un proceso clave responsable del funcionamiento psicomotor y disfunciones de memoria Marco Matos, Hai-Ying Shen, Elisabete Augusto, Yumei Wang, Catherine J. Wei, Yu Tian Wang, Paula Agostinho, Detlev Boison , Rodrigo A. Cunha, Jiang -Fan Chen. Supresión de adenosina A2A receptores de astrocitos interrumpe la homeostasis del glutamato que conduce a un deterioro psicomotor y cognitivo: relevancia para la esquizofrenia, Psiquiatría biológica /j.biopsych.2015.02.026

48. El presente estudio muestra que una línea transgénica de ratón con una deleción selectiva de A2AR en los astrocitos exhibe disfunciones motoras y de memoria relevantes para la esquizofrenia, a saber, la exacerbación de la respuesta psicomotora inducida por MK-801 y una disminución de la memoria de trabajo. Esto fue paralelo a las alteraciones neuroquímicas en las sinapsis glutamatérgicas caracterizadas por una absorción astrocítica mejorada de glutamato, una liberación mejorada de glutamato desde las terminales nerviosas, una regulación positiva de los receptores NMDA que contienen NR2B y una internalización de los receptores AMPA. La relación causal entre estas modificaciones de la red glutamatérgica y las disfunciones cognitivas y psicomotoras tras la eliminación genética de la RA2A astrocítica se relaciona por la capacidad de los inhibidores de la captación de glutamato y de la internalización del receptor de AMPA para revertir las alteraciones de comportamiento que surgen tras la eliminación del RA2AR del astrocito. Marco Matos, Hai-Ying Shen, Elisabete Augusto, Yumei Wang, Catherine J. Wei, Yu Tian Wang, Paula Agostinho, Detlev Boison , Rodrigo A. Cunha, Jiang -Fan Chen. Supresión de adenosina A2A receptores de astrocitos interrumpe la homeostasis del glutamato que conduce a un deterioro psicomotor y cognitivo: relevancia para la esquizofrenia, Psiquiatría biológica /j.biopsych.2015.02.026

49. Aunque todavía queda por definir directamente si el sistema de adenosina está alterado en la esquizofrenia o si los polimorfismos del RA2A están asociados con esta enfermedad, vale la pena señalar que nuestros hallazgos actuales están en línea con nuestra hipótesis de hipofunción de adenosina de la esquizofrenia, que se basa en los hallazgos de que la mayor producción de adenosina mejora los endofenotipos positivos y cognitivos de la esquizofrenia. Por lo tanto, un posible impacto de RA2A es poco probable que las anormalidades conductuales similares a la esquizofrenia se limite a la capacidad de RA2A para interferir con los R-D2, como se señaló anteriormente; en cambio, RA2A astroglial puede afectar directamente la actividad de transporte de glutamato como un objetivo primario para impulsar una comunicación de astrocitos a neuronas, lo que en última instancia conduce a la neurotransmisión de glutamato desregulada implicada en la esquizofrenia. Marco Matos, Hai-Ying Shen, Elisabete Augusto, Yumei Wang, Catherine J. Wei, Yu Tian Wang, Paula Agostinho, Detlev Boison , Rodrigo A. Cunha, Jiang -Fan Chen. Supresión de adenosina A2A receptores de astrocitos interrumpe la homeostasis del glutamato que conduce a un deterioro psicomotor y cognitivo: relevancia para la esquizofrenia, Psiquiatría biológica /j.biopsych.2015.02.026

50. Los resultados actuales también indican que RA2AR neuronal y astrocítica , a pesar de su baja abundancia en áreas corticales, ambos tienen efectos neuromoduladores evidentes pero opuestos en la memoria: por lo tanto, la supresión de la actividad del RA2A neuronal A2A es procognitiva , mientras que la eliminación del RA2A del astrocito genera deficiencias de comportamiento potenciadas. Esto sugiere una función inversa pero coordinada de diferentes poblaciones de RA2A para ajustar el procesamiento de información en redes neuronales. Esto se une a informes anteriores que muestran que RA2A puede modular el comportamiento de diferentes maneras dependiendo del área del cerebro, el tipo de célula y el compartimento celular donde se expresan lo que probablemente esté relacionado con diferentes fuentes de adenosina que cumplen diferentes funciones como moduladores y reguladores homeostáticos de la función sináptica y cerebral. U n estudio reciente encontró que una interferencia selectiva con otro sistema de modulación típicamente asociado con el control adaptativo neuronal, el cannabinoide CB1R, también impacta en la memoria de trabajo en modos opuestos según sea el CB1R neuronal o astrocítico manipulado, independientemente del hecho de que los noveles de CB1R son considerablemente más bajos que los neuronales, como con RA2A. Esta analogía paralela sugiere que tanto A2AR y CB1R son potentes reguladores de la función de los astrocitos, normalmente mantenidos en niveles bajos debido a su notable impacto en los circuitos glutamatérgicos , lo que suscita la hipótesis de que los mecanismos homeostáticos detectados por los astrocitos están diseñados para controlar decisivamente la integración funcional entre los circuitos cerebrales. Marco Matos, Hai-Ying Shen, Elisabete Augusto, Yumei Wang, Catherine J. Wei, Yu Tian Wang, Paula Agostinho, Detlev Boison , Rodrigo A. Cunha, Jiang -Fan Chen. Supresión de adenosina A2A receptores de astrocitos interrumpe la homeostasis del glutamato que conduce a un deterioro psicomotor y cognitivo: relevancia para la esquizofrenia, Psiquiatría biológica /j.biopsych.2015.02.026

51. A hora encontramos que el RA2A astrocítico modifica la función GLT-I y se asoció con varias adaptaciones neuronales sorprendentes en el circuito glutamatérgico , tipificadas por un aumento de la liberación sináptica de glutamato, una mayor densidad de subunidades NR2B de NMDA-R y una mayor internalización de AMPA-R. Es importante destacar que encontramos una regulación positiva selectiva de NMDA-R que contiene NR2B en lugar de otras isoformas de NMDA-R, que puede encajar en la hipótesis global de la disfunción glutamatérgica de la esquizofrenia porque el NMDA-R que contiene NR2B a menudo desencadena respuestas cualitativamente opuestas a otras receptores de glutamato. De hecho, NMDA-R que contiene NR2B se ha asociado con el control de la memoria de trabajo y la respuesta a las drogas de abuso, así como con la internalización de AMPA-R, lo que subyace en el deterioro del rendimiento de la memoria de trabajo en pacientes con esquizofrenia Nuestros hallazgos también proponen que una tasa alterada de internalización de AMPA-R en un locus cerebral definido (núcleo accumbens) puede ser un proceso crítico subyacente a la disfunción psicomotora y cognitiva subyacente a los procesos asociados con la esquizofrenia Marco Matos, Hai-Ying Shen, Elisabete Augusto, Yumei Wang, Catherine J. Wei, Yu Tian Wang, Paula Agostinho, Detlev Boison , Rodrigo A. Cunha, Jiang -Fan Chen. Supresión de adenosina A2A receptores de astrocitos interrumpe la homeostasis del glutamato que conduce a un deterioro psicomotor y cognitivo: relevancia para la esquizofrenia, Psiquiatría biológica /j.biopsych.2015.02.026

52. Finalmente, es importante reconocer que enfocamos este estudio en las alteraciones de las sinapsis glutamatérgicas y que no podemos descartar la eventual participación del sistema GABAérgico (mecanismos de liberación y transporte de GABA) porque las alteraciones del sistema GABAérgico también están asociadas con la esquizofrenia, particularmente cuando se considera evidencia reciente que muestra un papel de A1 y A2A receptores en el control del transporte de GABA en astrocitos. Marco Matos, Hai-Ying Shen, Elisabete Augusto, Yumei Wang, Catherine J. Wei, Yu Tian Wang, Paula Agostinho, Detlev Boison , Rodrigo A. Cunha, Jiang -Fan Chen. Supresión de adenosina A2A receptores de astrocitos interrumpe la homeostasis del glutamato que conduce a un deterioro psicomotor y cognitivo: relevancia para la esquizofrenia, Psiquiatría biológica /j.biopsych.2015.02.026

53. Los estudios experimentales sugieren que las anormalidades en la competencia de diferenciación del progenitor glial conducen al fracaso en la maduración morfológica y funcional de oligodendrocitos y astrocitos. Proponemos que la activación inmune de las células microgliales durante el desarrollo, superpuesta a factores de riesgo genético, podría contribuir a la competencia de diferenciación defectuosa de las células progenitoras gliales. La hipomielinización resultante y la integridad interrumpida de la materia blanca podría contribuir a la desincronización de la transmisión y la desconectividad , mientras que el fracaso de la diferenciación astrocítica da como resultado una cobertura glial anormal y soporte de sinapsis. El retrasado y la maduración deficiente de los astrocitos podría, en paralelo, conducir a la interrupción de los flujos de glutamato y potasio, y afectar la homeostasis neuromoduladora , dando como resultado una transmisión sináptica desregulada. Al destacar un papel para las células gliales en la esquizofrenia, estos estudios apuntan potencialmente a nuevos mecanismos para el entendimiento de la enfermedad.

54. El dorsolateral prefrontal la corteza es un sitio primario involucrado en la memoria de trabajo, y su deterioro funcional es paralelo al deterioro cognitivo en la esquizofrenia. Los pacientes con esquizofrenia tienen patrones oscilatorios neurales alterados en la corteza prefrontal dorsolateral al realizar tareas de memoria de trabajo, y se producen oscilaciones neuronales anormales en otras corticales áreas a lo largo de todas las fases clínicas de la esquizofrenia, independiente del fenotipo de la enfermedad Esta observación tiene condujo a la hipótesis de que las anormalidades oscilatorias son una endofenotipo central de esquizofrenia, lo que sugiere que la desconectividad cortical amplia sustenta la sintomatología de este trastorno.

55. Patología de la sustancia blanca en la esquizofrenia. Al inicio de la psicosis, la patología anatómica de la esquizofrenia incluye cambios estructurales en ambas sustancias, gris y blanca, en múltiples regiones del cerebro, pero los cambios más graves se producen en la conectividad del tracto anterior del cerebro. La pérdida de materia blanca puede preceder a la presentación clínica y progresan a lo largo del curso de la manifestación clínica de la enfermedad. En pacientes con esquizofrenia, la fraccional anormal de anisotropía aparece en múltiples tractos subcorticales, lo que sugiere una integridad reducida del tracto de la sustancia blanca. Muchas areas se afecta en la sustancia blanca subcortical del cerebro anterior, que incluye el cíngulo, como es la sustancia blanca subyacente regiones parietales, regiones occipitales y corteza prefrontal. Las reducciones fraccionadas de anisotropía son especialmente evidentes en la sustancia blanca debajo del cíngulo y prefrontal corteza, y en toda la longitud del fascículo superior, base de la conexión frontoparietal así como en los fascículos arqueado y uncinado, que conectan regiones límbicas. El circuito frontoparietal está particularmente asociado con memoria de trabajo. Usando una combinación de difusión imágenes tensoras y resonancia magnética funcional durante una tarea de memoria tarea, se observó una correlación directa entre la reducción anisotropía fraccional en los lóbulos temporal medial derecho y frontal derecho e hipoactivación relativa en las regiones prefrontales, parietales superiores y occipitales de pacientes con esquizofrenia (con hipoactivación detectada como una señal disminuida dependiente del nivel de oxígeno en sangre).

56. Patología de la sustancia blanca en la esquizofrenia. D éficit en la coordinación de la red frontoparietal podría subyacer a los déficits de memoria de trabajo a menudo observado en pacientes con esquizofrenia. Las anomalías en la anisotropía fraccionada están asociadas con otros síntomas típicos de esquizofrenia, que incluyen alucinaciones auditivas, la pasividad encontrada en la abulia, y funciones ejecutivas deterioradas. Además, el alcance de anormalidades de la sustancia blanca se asocia con la gravedad de síntomas en la esquizofrenia; en pacientes con esquizofrenia de primer episodio sin antecedente de consumo de drogas, los pacientes con anomalías más generalizadas de la sustancia blanca muestran síntomas negativos más graves que aquellos con menos anomalías. Este hallazgo es consistente con las observaciones de que la cápsula interna es menor en pacientes con esquizofrenia que tienen un pobre resultado que en aquellos que tienen un buen resultado. Administración crónica del antagonista de la dopamina, serotonina y norepinefrina, clozapina, conduce a un aumento valores de anisotropía fraccional en varias regiones del cerebro, sugiriendo que el tratamiento con clozapina puede restaurar la integridad microestructural de la sustancia blanca, con mejora sintomática concomitante.

57. Disfunción glial en la esquizofrenia La hipótesis de que la función cerebral superior comprende únicamente el producto integrado de la actividad neuronal ha sido desafiado por la evidencia que muestra la importancia de las células gliales para el desarrollo y la estructura de las redes locales neuronales. Las células33 contribuyen a la modulación y sincronización de actividad neuronal. Como tal, macroglia y microglial influyen en el procesamiento de la información y la estructura y plasticidad funcional de las redes neuronales. definir la medida en que la patología glial en la esquizofrenia es causal o simplemente secundaria a patología neuronal ha sido difícil de establecer??? Windrem y colegas desarrollaron un ratón quimérico humanizado modelo injertando células progenitoras gliales, preparadas a partir de células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes con esquizofrenia de inicio juvenil… Las quimeras gliales humanas derivadas de la esquizofrenia presentaron diferenciación glial retrasada y deficiente, que se asoció con maduración disminuida de oligodendrocitos y mielinización central alterada. la maduración estructural de los astrocitos también se vio afectada, y mostró menos procesos primarios, menos ramificación proximal, y estructura de dominio menos coherente. Estos ratones quiméricos mostraron mayores niveles de ansiedad, disminución de la inhibición auditiva prepulso , anhedonia, déficit social, deterioro en la memoria ejecutiva, hiperactividad y sueño interrumpido en comparación con los controles

58. Disfunción glial en la esquizofrenia Estos hallazgos son consistentes con la hipótesis de que un déficit en funciones gliales contribuye al fenotipo conductual de esquizofrenia. Además, la secuenciación de ARN de células progenitoras gliales derivadas de pacientes con esquizofrenia, la fuente parental oligodendrocitos y astrocitos, revela regulación a la baja en una serie de genes asociados con la diferenciación glian con respecto a la glía normal. La diferenciación defectuosa de las células progenitoras gliales estaba vinculada al deterioro de la absorción de potasio, que fue rela cionado con el shRNAi del represor REST, sitio de unión que se ha observado en las regiones reguladoras de múltiples transportadores gliales de potasio.

59. Oligodendrocitos La mielinización es un proceso dinámico que se adapta a los estímulos externos, conforme a los requisitos dependientes de la actividad de la red neuronal en maduración mucho después ontogenia. Adquirir nuevas habilidades está asociado con un aumento de la mielinización. L a crianza materna de ratones con privación sensorial produce hipomielinización incluyendo espesor de mielina reducido y menor expresión génica en la corteza prefrontal y alteraciones irreversibles de mielinización en la corteza prefrontal medial. Las alteraciones de la corteza prefrontal medial están acompañadas clínicamente de déficits sociales y cognitivos significativos, lo que indica quela mielinización adecuada de la corteza prefrontal es fundamental para la cognición, y esa mezcla depende de como la experiencia social puede regular las funciones cognitivas. Además, segmentos mielinizados y no mielinizados ocurren en el mismo axón en la neocorteza en estos ratones, y la envoltura de la vaina de mielina varía entre las capas corticales de la misma región. Las distancias internodales de los segmentos simples de mielina también pueden variar sustancialmente, con importantes implicaciones para las propiedades de conducción y la sincronía neuronal dentro de redes neuronales. Tal complejidad en la mielinización predispone a varios eventos de desincronización que son característicos de la esquizofrenia.

60. Oligodendrocitos Los oligodendrocitos son el principal tipo de células mielinizantes del SNC. La mielinización podría depender en parte de la actividad neuronal, a través de la activación de los Receptores NMDA de oligodendrocíticos . La presencia de actividad depende de varios factores de crecimiento (p. ej., neuregulina ) que aceleran la mielinización, y la actividad neuronal es, por lo tanto, un determinante clave de mielinogénesis En consecuencia, la mielinización se reduce con la inhibición del receptor de NMDA neuronal y por supresión los potenciales de acción. En ratones criados solos, los niveles de ARNm de neuregulina 1 son menores que en ratones criados juntos en grupos, lo que sugiere un vínculo entre el aislamiento social e hipomielinización central. Sin embargo, en ratones NOKErbB3 específico de oligodendrocitos, un receptor del factor de crecimiento, produce un fenotipo solo cuando se da en la fase del desarrollo desarrollo postnatal; de manera similar, la sobreexpresión del desarrollo de la neuregulina 1 conduce a la hipermielinización . Estas observaciones sugieren que existe una ventana de tiempo crucial durante la ontogenia, durante la cual los oligodendrocitos son particularmente sensible a los cambios en el entorno neural y el desarrollo de la mielinización está en mayor riesgo de ruptura.

61. Oligodendrocitos En pacientes con esquizofrenia, los análisis estereológicos post mortem han mostrado una disminución sustancial en el números y densidad de oligodendrocitos en capas corticales III y V de la corteza prefrontal dorsolateral y medial y en la circunvolución frontal superior. Otros hallazgos post mortem en el cerebro de pacientes con la esquizofrenia incluye una disminución sustancial en volumen y número de mitocondrias de oligodendrocitos dentro del núcleo caudado y las áreas prefrontales. De manera similar, en pacientes con esquizofrenia crónica tratados con antipsicóticos, tanto los números de oligodendrocitos como el volumen de la mielina disminuyó significativamente en la parte anterior núcleo talámico. Otros estudios post mortem tienen expresión de ARNm disminuida diferencialmente documentada de varias proteínas asociadas con oligodendrocitos y mielina (p. ej., QKI55 y CNP56) en pacientes con esquizofrenia en comparación con controles sanos. Esta disminución en la expresión de ARNm de marcadores de oligodendrocitos podría reflejar una falla en el proceso de maduraci ón de oligodendrocitos. Estos estudios indican que la esquizofrenia está asociada con alteración de la diferenciación de oligodendrocitos y la consecuente dismielinización

62. Progenitores de células gliales En el SNC adulto, los oligodendrocitos mielinizantes pueden ser reabastecido de un grupo de células progenitoras gliales. L as células progenitoras gliales representan la mayoría de las células proliferantes en el SNC adulto; más persisten en la fase G1 de la ciclo celular. La transición de las células progenitoras gliales a la fase S está regulada positivamente por las ciclinas D y E, y regulado negativamente por miembros de la familia de células Kip inhibidores del ciclo. Células progenitoras gliales tanto adultas como fetales retienen la capacidad de diferenciarse en oligodendrocitos y astrocitos, siguiendo una ruta de diferenciación estrechamente regulada. Se requiere el factor de transcripción del linaje de oligodendrocitos 2 (Olig2) para que las células progenitoras gliales puedan iniciar el programa de diferenciación oligodendrocítica , mientras que simultáneamente inhibe la diferenciación astrocítica , como lo indica la transcripción de fibrilar glial astrocítico proteína ácida. La sobreexpresión de Olig2 en células progenitoras gliales adultas mejoran la diferenciación y remielinización , mientras que la sobreexpresión en las células progenitoras gliales embrionarias aumentan la generación de oligodendrocitos, que se acompaña de un aumento en la velocidad de migración celular. En contraste, la deleción de Olig2 células progenitoras gliales adultas potencian la diferenciación a astrocitos, reduciendo significativamente el número de oligodendrocitos y, por lo tanto, suprimiendo la mielinización.

63. Progenitores de células gliales Otros elementos cruciales para determinar el destino de glial las células progenitoras incluyen factores de crecimiento, neurotransmisores, estado redox, y actividad neuronal. El destino del desarrollo de las células progenitoras gliales es, por lo tanto, altamente sensible al entorno neuronal circundante. En muestras de cerebro post mortem de pacientes con formas crónicas y severas de esquizofrenia, la expresión de los genes que codifican las ciclinas D1 y D2 aumenta, mientras que la expresión de los genes que codifican el ciclo de Kip los inhibidores celulares disminuyen. En pacientes con síntomas menos grave, la expresión de genes asociados con el mantenimiento del ciclo celular en las células progenitoras gliales esta aumentado, mientras que la expresión de genes asociados con la detención del ciclo celular disminuye. Por lo tanto, las células progenitoras gliales tienden a seguir siendo proliferativos y tienen menos probabilidades de salir del ciclo celular en pacientes con esquizofrenia.

64. Progenitores de células gliales En pacientes genéticamente no relacionados con esquizofrenia, el genotipado y la detección de polimorfismo ha revelado que una interacción entre OLIG2 y ERBB4, y una interacción entre OLIG2 y CNP afectan el riesgo de enfermedad. Un análisis de trans-efectos en la expresión de estos dos pares de genes sugiere que cada locus regula la expresión del otro. Además, los estudios de imagen por tensor de difusión han demostrado una asociación de un solo polimorfismo de nucleótidos en OLIG2 disminuido en la sustancia blanca. Estas los hallazgos sugieren colectivamente que el ciclo celular de las células progenitoras gliales están desreguladas en pacientes con esquizofrenia, que resulta en la diferenciación detenida y maduración tardía de oligodendrocitos y astrocitos.

65. Astrocitos Los astrocitos juegan varios roles clave en el SNC durante desarrollo y en la edad adulta. Durante el desarrollo, ellos son esenciales para la formación de sinapsis. Los astrocitos también produce y entregan glutamato a las neuronas, amortigua el potasio extracelular, y generan actividad neuromoduladora . La i nhibición de la α1 receptor de noradrenalina elimina más del 90% de la señalización de calcio espontanea de los astrocitos. A su vez, la señalización astrocítica de calcio modula el amortiguamiento de potasio, la movilización de glucógeno y la hiperemia funcional. Los astrocitos son, por lo tanto, cruciales para la regulación de múltiples funciones homeostáticas que determinan la precisión de la actividad sináptica. No solo proporcionan soporte metabólico para las sinapsis, también son necesarias para formación de sinapsis y su mantenimiento durante el desarrollo y la edad adulta

66. Astrocitos En modelos de roedores, se ha demostrado que cambios en los números de astrocitos y en el fenotipo morfológico desencadena disfunción congnitiva . Eliminación selectiva de astrocitos utilizando una toxina específica para astrocitos, o en un transgénico línea del ratón, reduce la densidad de astrocitos en el corteza prefrontal, lo que resulta en ratones con déficit del conjunto atencional, memoria de trabajo, inversión aprendizaje, y memoria de reconocimiento, y anomalías corticales. Además, los ratones que sobre expresan S100-b (una proteína de unión a calcio, que es importante para la migración, el mantenimiento y la morfología de la madurez astrocitos) muestran patrones alterados de exploración espacio y temporal, lo que sugiere un deterioro de la memoria a corto plazo. En contraste, la deleción de S100-b mejora la potenciación a largo plazo en la región del hipocampo CA1, acompañado de mejora de memoria espacial y memoria asociada. De manera similar, disminución de la expresión del transportador de glutamato astrocítico reduce el prepulso inhibitorio de la respuesta acústica de sobresalto, una característica establecida de la esquizofrenia.

67. Astrocitos Datos post mortem sobre cambios dependientes de la enfermedad en los astrocitos protoplasmáticos y fibrosos varían mucho. En un estudio de la circunvolución cingulada anterior de pacientes con esquizofrenia, anormalidades significativas en varios marcadores astrocíticos (DIO2, AQP-4, S100-B, glutaminasa , trombospondina y transportador de aminoácidos excitatorio 2) se observaron en las capas corticales profundas, en comparación con los de individuos sanos. En otro estudio, menor cantidad de astrocitos fibrosos se observaron en la corteza cingulada subgenual de pacientes con esquizofrenia que en controles sanos. Este hallazgo fue de particular interés ya que otras enfermedades de la sustancia blanca asociado con la psicosis, como algunas leucodistrofias , se han asociado con anormalidades en fibroso astrocitos, lo que sugiere una posible conexión entre trastornos del pensamiento, alteraciones de la sustancia blanca y astrocitos patología.

68. Astrocitos Proponemos que el fracaso de la diferenciación glial es un evento inicial en la esquizofrenia, mientras que la astrogliosis y la microgliosis puede ocurrir como eventos secundarios más adelante en desarrollo de la enfermedad, posiblemente desencadenado por trastornos en la conectividad de red, falla homeostática del glutamato y regulación de potasio, cambios en la actividad neuromoduladora , neuroinflamación , déficit de sueño y efectos relacionados con las drogas. Los efectos asociados con las drogas podría explicar la gran variación en los datos post mortem de pacientes con esquizofrenia, ya que la gliosis reactiva no es un prerrequisito para desarrollar esquizofrenia Por lo tanto, centrarse en la glía reactiva en lugar de trayectorias de desarrollo en la glial anormal, podrían constituir un importante obstáculo para determinar el papel de las células gliales en esquizofrenia.

69. Astrocitos La contribución del glutamato a la patología de la esquizofrenia se ha estudiado ampliamente. Post mortem los análisis sugieren alteraciones específicas de la capa en neuronas y receptores glutamatérgicos , así como en la vía metabólica del glutamato. Estas incluyen reducciones que están asociados con la esquizofrenia en la expresión del transportador de glutamato astrocítico , glutamina sintetasa, glutamato deshidrogenasa, glutaminasa , y D-serina. Sin embargo, la medida en que estos los cambios en la homeostasis del glutamato se producen de forma autónoma en neuronas, en lugar de estar aguas abajo de la falla en la recaptación y procesamiento de glutamato en astrocitos, permanece poco claro. La expresión de S100-B aumenta en astrogliosis, en enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias , y en las células gliales de pacientes con esquizofrenia. En comparación con individuos sanos, los pacientes con esquizofrenia que tienen alucinaciones frecuentes tienen células gliales más abundantes que contienen S100-B en la corteza gris de la corteza prefrontal dorsolateral, mientras que otro estudio encontraron significativamente menos astrocitos en pacientes con síntomas predominantemente negativos. En resumen, estos los datos sugieren una asociación entre la patología de los astrocitos, señalización glutamatérgica y esquizofrenia.

70. Astrocitos Los astrocitos podrían regular la función de los oligodendrocitos, ya sea regulando directamente la diferenciación de oligodendrocitos o afectando indirectamente la competencia de mielinización, o ambos. Durante el desarrollo, el ATP sensible hacia adentro del canal rectificador de potasio (Kir4.1) está regulado tanto en astrocitos y oligodendrocitos, lo que resulta en distintos influjos de potasio en etapas embrionarias y postnatales en el linaje de células de oligodendrocitos. Kir4.1 es un importante regulador de la diferenciación de oligodendrocitos y función mielinizante . Regulación Kir4.1 de las entradas de potasio influye en el grosor y la extensión de la vaina de mielina según la etapa de maduración de los oligodendrocitos. Oligodendrocitos cultivados de ratones knockout Kir4.1 mostraron una morfología inmadura y una alteración de la despolarización en el potencial de membrana, y estos ratones muestran pronunciado patología en todo el SNC, y muere antes de llegar edad adulta. Estos cambios en la expresión del canal de potasio corresponde a cambios de desarrollo en el potencial de membrana en reposo, por lo que el potencial de membrana en reposo disminuye en la s células progenitoras gliales que se diferencian en oligodendrocitos maduros. Kir4.1 también puede modular la forma de potenciales de acción, y dos documentos informaron regulación a la baja transcripcional de KCNJ10 (el gen que codifica Kir4.1) en células gliales derivadas de pacientes con esquizofrenia de inicio en la infancia

71. Astrocitos Los astrocitos pueden afectar la diferenciación de oligodendrocitos por factores de crecimiento secretados, incluido el factor de crecimiento derivado de plaquetas factor. Disminución en la secreción del factor de crecimiento derivado de plaquetas da como resultado un mantenimiento sostenido de las células progenitoras gliales en el flujo de maduración a oligodendrocitos. Astrocitos también secretan los efectores de señal neuregulina y el factor neurotrófico derivado del cerebro, los cuales median los mielinización de los nervios dependiente de la actividad. Polimorfismos de NRG1 y ERBB4 se han observado en pacientes con esquizofrenia, y ratones con señalización ErbB alterada mostrando alteraciones en el número de oligodendrocitos, morfología, y grosor de mielina, con la correspondiente reducción velocidad de conducción, así como anormalidades conductuales esquizofreniformes y deficiencias cognitivas. Estos ratones también muestran perturbación de funci ón mesolímbica dopaminérgica, una característica común de la esquizofrenia clínica. La regulación negativa de Kir4.1 en oligodendrocitos y astrocitos conduce a hipomielinización L os astrocitos secretan factores de crecimiento que promueven la diferenciación oligodendrocítica , y su escasez podría exacerbar la patología de los oligodendrocitos en la esquizofrenia, al menos en parte al alterar plasticidad asociada a mielinización.

72. Astrocitos Las anomalías relacionadas con la neuromodulación son un característica establecida de la patología de la esquizofrenia, y es muy probable que contribuyan a los déficits de sueño (noradrenalina) e impedimentos cognitivos de pacientes con esquizofrenia. Finalmente, la complejidad astrocítica se ha expandido notablemente con la evolución filogenética, con aumento de su complejidad autónoma y pleomorfismo. Los astrocitos son distinguibles tanto estructuralmente como funcionalmente de los de otros primates, lo que sugiere que los astrocitos son cruciales para las capacidades cognitivas de la especie humana. La mayor complejidad estructural y funcional que se espera que los astrocitos humanos al parecer produce células diferenciadas más vulnerables al medio ambiente y factores de riesgo social, como el estrés materno y inflamación durante el embarazo, que se sabe que aumentar el riesgo de esquizofrenia

73. Microglia Las microglia son las células inmunes residentes del SNC, y son responsables de la poda sináptica durante el desarrollo. El papel de la activación microglial y la neuroinflamación en la esquizofrenia ha sido un foco reciente de investigación. Aunque algunos metanálisis sugieren un aumento de concentraciones celulares y moleculares de marcadores inflamatorios en el cerebro de pacientes con esquizofrenia, otros análisis no han encontrado una asociación consistente con la activación microglial . Genes asociados con positivo loci para esquizofrenia en estudios de asociación de genoma completo se ha demostrado que se enriquece dinámicamente entre genes regulado en la corteza prefrontal durante el desarrollo del cerebro temprano; este enriquecimiento fue notable dada la muchos genes en la corteza prefrontal dorsolateral que someterse a cambio de isoforma fetal a postnatal durante desarrollo del segundo trimestre. Por lo tanto, alteraciones genéticas durante el desarrollo temprano del cerebro podría resultar en alteraciones del neuro desarrollo.

74. Microglia Se ha demostrado que la microglia activada atenúa la proliferación de células progenitoras gliales y la infección materna pueden causar la muerte de las células progenitoras gliales en dos ondas. S e ha demostrado que la inflamación aumenta expresión de Olig2 en ratones e inhibe la expresión de otros factores importantes en la maduración de oligodendrocitos, incluyendo el factor del ciclo celular P27Kip1, lo que resulta en alteración de la maduración del oligodendrocito. La activación m icroglial durante la embriogénesis predice la integridad de la sustancia blanca, que es particularmente vulnerable a respuestas inflamatorias a principios del tercer trimestre de gestación, durante la producción de oligodendrocitos y su maduración. La n euroinflamación neonatal inducida por la inyección intracerebral de lipopolisacárido provoca necrosis de la sustancia blanca. Asimismo, ratones neonatales tratado con IL-1 beta mostraron hipomielinización de larga duración, caracterizado por una mayor abundancia de axones no mielinizados, grosor de mielina reducido, reducido anisotropía fraccional de la sustancia blanca, mayores densidades de células progenitoras gliales y déficits cognitivos. En suma, estos los estudios sugieren que las células microgliales activadas contribuyen a los déficits en la diferenciación macroglial que son característico de la esquizofrenia.

75. Un modelo integrado para células gliales en esquizofrenia Sobre la base de esta colección de ideas sobre los cuatro tipos de células gliales, la función glial aberrante podría ser una elemento central de la esquizofrenia. Presumimos que la activación microglial en períodos cruciales durante la embriogénesis altera la proliferación de células progenitoras gliales y su competencia de diferenciación, lo que resulta en retrasos en la diferenciación de oligodendrocitos y astrocitos, y una maduración aberrante de estas células. En este escenario, anormalidades en los números de oligodendrocitos y en sus competencias de maduración conduce a hipomielinización estructural, que resulta en anormalidades corticales y subcorticales que afectan la integridad de la sustancia blanca. La alteración de la diferenciación de astrocitos conduce a disfunción glutamatérgica , regulación anormal del potasio y desregulación de factores de crecimiento y neuromoduladores, lo que proporciona una explicación general de la interrupción homeostática reportadas en la esquizofrenia. La disfunción de varias células gliales en paralelo darían como resultado anormalidades oscilatorios y desconectividad en el cerebro, y disincronía global, que en conjunto representan las características distintivas de la esquizofrenia: síntomas positiva y negativos, y síntomas de discapacidad cognitiva.

76. Un modelo integrado para células gliales en esquizofrenia l a finalización de la gliogénesis ocurre relativamente tarde en el desarrollo, e infecciones que ocurran durante este final del desarrollo fetal es probable que tengan selectivamente mayores efectos sobre el desarrollo de células gliales que sobre las neuronas El período de maduración final de los oligodendrocitos, durante el cual son vulnerables a la activación microglial corresponde a ese período en el que la infección materna y el estrés se han asociado más fuertemente con esquizofrenia. Como se discutió en esta revisión, varios de los eventos secundarios en la esquizofrenia, como glutamato anormal y homeostasis de potasio, anomalías en los patrones de sueño, o incluso el tratamiento farmacológico: puede conducir a cambios reactivos posteriores en las células gliales, que podría ser bastante independiente de los defectos iniciales en glial diferenciación. Estos efectos secundarios pueden explicar las inconsistencias en los análisis post mortem de las células gliales en los cerebros de pacientes con esquizofrenia. En tono rimbombante, la esquizofrenia sigue siendo un trastorno altamente heterogéneo en su causalidad, tal que la proporción de esquizofrenia casos en los que la disfunción de las células gliales está causalmente involucrada Aún no se ha establecido. No obstante, los estudios discutido aquí sugiere que la patología glial dirigida ofrece un nuevo enfoque hacia una mejor comprensión y finalmente modificando la compleja patogénesis de