Os antimicrobianos são substâncias têm a capacidade de inibir o crescimento e/ou destruir microorganismos. Podem ser produzidos por bactérias ou por fungos ou podem ser total ou parcialmente sintéticos.

Os antimicrobianos são substâncias têm a capacidade de inibir o crescimento e/ou destruir microorganismos. Podem ser produzidos por bactérias ou por fungos ou podem ser total ou parcialmente sintéticos.

1. FÁRMACOS AN T IMICROBIANOS Dr Fernando Costa Farm. Bioquímico Farmacologia Clínica / Hospitalar

2. Conceitos Q u imioterápico s : ( E hr l ic h , i n íc i o d o século XX ): c o mpostos sintéticos capazes de destruir agentes infecciosos. Antibiótico : substâncias pr o duzidas por microor g anismos qu e mat am o u ini b em o crescimento d e outros microrganismos. Bacteriostáticos : são agentes que detêm o crescimento de d e termi n adas b a ctér i as d i fi c ulta n do sua dei x a ndo a o sistema imun i tár io a tar e fa prolifera ç ão e d e e l i m inar as bactérias que já estão presentes no organismo. Bactericida s : comp o stos qu e promov e m a mo r te da bactéria.

3. Classes Antibacterianos An t ifúng i cos Antivirais An t iparasit á rios

4. Bactérias Gram Positivas Características: Relativamente simples; Constituída de uma camada espessa de peptidoglicanos A camada de polímeros fortemente polares favorece a entrada de compostos com carga positiva;

5. O que é o Ácido Lipoteitóico O ácido lipoteicóico é o principal constituinte da parede celular de bactérias gram-positivas. Esses organismos possuem uma membrana interna e, externamente a ela, uma espessa camada de peptidoglicano .

6. O que é ácido teicoico ? O ácido teicoico é um polímero complexo encontrado na parede celular de muitas bactérias gram-positivas. Ele desempenha um papel importante na manutenção da estrutura e integridade da parede celular, bem como na interação da bactéria com seu ambiente. 

7. Qual é a função do ácido teicoico na parede celular das bactérias? A função do ácido teicoico na parede celular das bactérias é conferir rigidez e estabilidade, facilitar a adesão a superfícies e proteger contra a ação de enzimas líticas.

8. O que é peptídeoglicano O peptidoglicano , por vezes denominado mureína , é um heteropolissacarídeo ligado a péptidos presente na parede celular de procariontes. É formado por dois tipos de açúcares e alguns aminoácidos.

9. Bactérias Gram Negativas Características: Mais complexas; Possuem apenas 2 camadas de peptidoglicanos (fina); Possuem espaço periplasmático que contém enzimas e outros componentes; Possuem membrana externa formada por uma bicamada lipídica; Possuem canais transmembrana repletos de água denominados porinas, que facilitam a entrada de antimicrobianos hidrofílicos; Possuem polissacarídeos complexos (lipopolissacarídeos, endotoxinas) que desencadeiam reação inflamatória, in vivo – virulência.

10. Locais de ação dos antibacterianos

11. Antibacterianos Classificação: 1- De acordo com a origem: Sintéticos: os quais são obtidos através de síntese química. Antibióticos: obtidos a partir de fontes naturais

12. 2- De acordo com a estrutura química: INIBIDORES DE SÍNTESE DE PAREDE CELULAR: Beta-lactâmicos : Penicilinas e Cefalosporinas, Polipeptídeos : Vancomicina; INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA (30S): Tetraciclinas, Aminoglicosídeos (50S e tRNA): Anfenicois, Macrolídeos, Polipeptídicos; INIBIDORES DE SÍNTESE DE ÁC. NUCLEICOS (ENZIMAS) : Quinolonas (ácido Nalidíxico): Ciprofoxacina, Rifampicina ANTIMETABÓLITOS : Sulfonamidas. INIBIDORES DE PERMEABILIDADE DA MEMBRANA: Polimixinas;

13. Inibidores de síntese de parede bacteriana BETA-LACTÂMICOS

14. Antibacterianos Beta-lactâmicos N S H N H H O C O O H O R S O O H H H N O R O 1 2 3 4 C O O H 6 N 5 7 PENICILINAS CEFALOSPORINAS Cefalexina Possuem em comum no seu núcleo estrutural o anel ß-lactâmico, o qual confere atividade bactericida. Mecanismo de ação : Interferem com a síntese do peptideoglicano (responsável pela integridade da parede bacteriana ). Para que isto ocorra: 1. devem penetrar na bactéria através das porinas presentes na membrana externa da parede celular bacteriana; 2. não devem ser destruídos pelas ß-lactamases produzidas pelas bactérias. Am o xacilina Am p icilina BETA-LACTÂMICOS

15. Indicações Clínicas - Penicilinas meningite bacteriana (benzilpenicilina  benzetacil ® ), infecções ósseas (flucloxacilina), infecções cutâneas e de tecidos moles (benzilpenicilina), farin g ite (fe n o xi m et i lp e nicil i na po r via oral  Pen-V-oral ® ), BETA-LACTÂMICOS

16. Indicações Clínicas - Penicilinas infecções das vias urinárias (amoxicilina  amoxil ® ), sífilis (penicilina procaina  despacilina ® ), infecções por Pseudomonas aeruginosa (piperacilina i.v.  tazocin ® ) BETA-LACTÂMICOS

17. E S P ECT R O D E A T IV I D A D E E S TR E ITO L L L MEMBRANA EXTERNA ENZIMAS PAREDE CELUL A R MEMBRANA CELULAR INTERIOR DA CÉLULA N S H N H H O O R 2 CO - - - - - - - - - N S H N H H O O R CO 2 - BETA-LACTÂMICOS

18. Estabilidade das Penicilinas H N S H N H H C O O H O R HO 2 C N S H N H H O C O O H O R  -L A C T A M A SES FÁRMACO ATIVO METABÓLITO INATIVO N S H N H H O C O O H O R GRUPO VO L UMOSO EN Z I M A BETA-LACTÂMICOS

19. BETA-LACTÂMICOS NH 2 N S H N H H C O O H O O ampicilina O N S H N H H O C O O H O fenoximetilpenicilina (Penicilina V) N H 2 H O N S H N H H C O O H O O amoxicilina Maior ação em gram+ Via oral Amplo espectro Via oral, IM e IV Amplo espectro-melhor ação em gram – Menor efeito colateral-diarreia Via oral Não são resistentes a beta-lactamase São bactericidas São eliminadas de forma inalterada Administradas em intervalos de 8 horas Penicilinas Sensíveis às Beta- lactamases

20. Penicilinas Resistentes às Beta- lactamases N S H N H H O C O O H O M e O O M e N S H N H H O C O O H O O M e N A FCI L I N A METICILINA Ácido sensíveis Maior ação em bactérias gram + BETA-LACTÂMICOS

21. o xa c ilin a R = R ’ = H clox a c i l in a R = C l , R’ = H d i cl o x ac i l in a R = R ’ = Cl N O N S H N H H R' O R C H 3 O COOH fl u cl o x ac i l in a R = Cl, R’ = F Penicilinas Resistentes a Ácido e às Betalactamases OXACILINA E DICLOXACILINA - Alimento interfere na absorção Ligação as proteínas plasmáticas BETA-LACTÂMICOS

22. S H N H 2 N O O O + NH(C 2 H 5 ) 2 + N H 2 + N H 2 b e nz a t i n a procaína O N O benzilpenicilina O S H N O O N O benzilpenicilina O 2 Penicilinas Latentes PENICILINA É RÁPIDAMENTE ELIMINADA PRO LO NG A R A A ÇÃO PREPARAÇÕES DE DEPÓSITOS As penicilinas latentes, são de ação s e ja, s ã o f o r m a s pr o lon g a d a, latenciadas ou d e p e ni c i l i n a, que permanecem no organismo inativas, até que sofram metabolização lenta, e vão sendo liberadas aos poucos. Pivampicilina B a cam p ic i l i na BETA-LACTÂMICOS

23. Penicilinas Latentes H O O C O S N O PROBENECIDA COMPETE COM A PENICILINA RE T ARDANDO A ELI M INAÇÃO DO Ú L TIMO – AUMEN T A O TEMPO DE AÇÃO DO FÁRMACO N O O H H C O O H OH FÁRMACO SUICIDA ÁCIDO CLAVULÂNICO O ácido clavulânico é tido como um fármaco suicida, pois é administrado em conjunto com a penicilina para ser atacado pela penicilinase (betalactamase), protegendo a penicilina. BETA-LACTÂMICOS

24. Cefa l osp o rinas FUNGO (1948) Cephalosporium acraemonium A TÓ X IC A , B A I X O RI S CO D E RE A Ç Õ ES A L ÉRGIC A S RELATIVAMENTE ESTÁVEL À HIDRÓLISE ÁCIDA MAIS EST Á VE L À P E N ICILI N A L A S E BOA PROPORÇÃO DE ATIVIDADE EM GRAM POSITIVAS E NEGATIVAS BETA-LACTÂMICOS

25. Indicações Clínicas - Cefalosporinas Sep t i c e m ia (c e fu r o x ima i . v .  z i n a c e f ® cefotaxima i.v  claforan ® ) Inf e c ç ões de vias aéreas supe r io r es (cefalexina v.o.  keflex ® ) Pneumonia Meningite (ceftriaxona i.v.  rocefin ® ) Infecção do trato biliar Inf e c ç ão da vi a s u r i n á r i a s ( d ur a nte a gravidez) Sinusite (cefadroxil v.o.  cefamox ® ) BETA-LACTÂMICOS

26. CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO Efetiva contra algumas espécies de Staphylococcus e Streptococcus . Também eficazes contra Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis . Mais ativas sobre bactérias Gram+ do que as de 2ªgeração. . BETA-LACTÂMICOS

27. Mais eficazes contra bactérias Gram-negativas , mais resistentes à beta-lactamase BETA-LACTÂMICOS CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO

28. Muito eficazes contra Gram-negativas e Gram-positivas e em infecções hospitalares atividade contra N. Gonorreae, anaerobios e pseudomonas. CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO BETA-LACTÂMICOS

29. Mesma atividade contra Gram-negativas. Mais resistentes à degradação por beta lactamase,atividade contra aerobios gram negativo CEFALOSPORINAS DE QUINTA GERAÇÃO Apresenta uma atividade singular contra o Staphylococcus aureus resistente à meticilina e um espectro de atividade contra gram-negativos comparável ao de agentes de terceira geração. CEF T OB I PROLE CEFTAROLINA BETA-LACTÂMICOS CEFALOSPORINAS DE QUARTA GERAÇÃO

30. Monobactâmicos Carbapenenos Imip e n e m Mer o p e n e m Aztre o n a m pacientes com grave alergia à penicilina que apresentam afecções causadas por microrganismos Gram-negativos resistentes. Uso limitado devido à ocorrência de flebite no local de administração IV e meia-vida curta exige doses a intervalos frequentes possuem amplo espectro e proporcionam uma cobertura contra a maioria dos microrganismos Gram-positivos, Gram-negativos e anaeróbic E o r s tapenem em níveis plasmáticos elevados podem causar c pod v e u m ls c õ a e u s s . ar reações de hipersensibilidade e flebite no local de administração IV. BETA-LACTÂMICOS Não clássicos

31. Efeitos Adversos REAÇÕES HIPERSENSIBILIDADE (ERUPÇÕES CUTÂNEAS A CHOQUE ANAFILÁTICO) NEUROTOXICIDADE (CONVULSÕES) ALTAS DOSES BAIXAS DOSES Alteração da flora bacteriana intestinal como diarreia (quando v.o.) 10% d os alé r g i cos a p e n i c il í ni c os t amb é m s ã o a c e fal o spor í nic o s (reação alérgica cruzada) *Seguro na gravidez (categoria B do FDA) – Penicilinas e cefalosporinas BETA-LACTÂMICOS

32. Polipeptídeos São compostos de estrutura complexa; Possuem atividade antimicrobiana específica, em geral agem na síntese de parede celular. Apresentam um múltiplo mecanismo de ação, inibindo a síntese do peptideoglicano, além de alterar a permeabilidade da membrana citoplasmática e interferir na síntese de RNA citoplasmático. Desta forma, inibem a síntese da parede celular bacteriana. Principais membros deste grupo: Bacitracina, Polimixina B, Colistina, Vancomicina, Ciclosserina, Gramicidina. MECANISMOS MÚLTIPLOS

33. Polipeptídeos MECANISMOS MÚLTIPLOS

34. Polipeptídeos MECANISMOS MÚLTIPLOS

35. Polipeptídeos- Polimixinas INIBIDORES DE PE R ME A BILI D A D E DA MEMBRANA As polimixinas interagem com a molécula de polissacarídeo da membrana externa das bactérias gram-negativas, retirando cálcio e magnésio, necessários para a estabilidade da molécula de polissacarídeo. Esse processo resulta em aumento de permeabilidade da membrana com rápida perda de conteúdo celular e morte da bactéria.

36. Polipeptídeos- Polimixinas INIBIDORES DE PE R ME A BILI D A D E DA MEMBRANA As polimixinas são ativas contra uma grande variedade de bacilos gram-negativos, incluindo muitas espécies de enterobactérias (como E. coli e Klebsiella spp.) e bacilos não- fermentadores. Tratamento de infecções graves por bacilos gram-negativos multirressitentes, no tratamento de pneumonias associadas à assistência à saúde, infecções da corrente sanguínea relacionadas a cateteres, nas infecções do sítio cirúgico e nas infecções do trato urinário. Entretanto, o pouco conhecimento sobre suas propriedades farmacológicas e eficácia clínica limitam sua utilização.

37. INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Aminoglicosídeos Mecanismo de ação: Ligam-se à fração 30S dos ribossomos inibindo a síntese proteica ou produzindo proteínas defeituosas

38. INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Aminoglicosídeos

39. INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Aminoglicosídeos

40. INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Antifenicois

41. INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Antifenicol

42. INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Tetraciclinas

43. INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA T e t r a ci c lina

44. INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Tetraciclinas Podem formar quelatos, formando complexos insolúveis com sais de Fe, Ca, Mg e Al; Para boa absorção não devem ser adm. Com leite e derivados, antiácidos; São úteis em infecções mistas de vias respiratórias e acne. Efeitos Colaterais: Diarreia, deficiência de complexo B, deformações ósseas e dentárias; Não é indicado para gestantes e lactantes

45. INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Macrolídeos

46. INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Macrolídeo

47. ANTIMETABÓLITOS S u lfonamidas MECANISMO DE AÇÃO= ANTIMETABÓLITO: Substância que antagoniza um metabólito essencial. Inibem o metabolismo do ácido fólico, por mecanismo competitivo. São bacteriostáticos. O grupo das sulfonamidas compreende seis drogas principais: sulfanilamida, sulfisoxazol, sulfacetamida, ácido para-aminobenzóico, sulfadiazina e sulfametoxazol, sendo as duas últimas de maior importância clínica.

48. ANTIMETABÓLITOS Sulfonamidas- Associações racionais O sulfametoxazol é comumente empregado em associação com o trimetoprim, associação mais conhecida como cotrimoxazol. O efeito das duas drogas é sinérgico , pois atuam em passos diferentes da síntese do ácido tetra- hidrofólico (folínico), necessária para a síntese dos ácidos nucleicos. Cotrimoxazol é indicado para infecções urinárias, otites, sinusites, prostatites, uretrites. *Não indicados para gestantes, pois atravessam a barreira placentária. Ampliar o espectro de ação

49. ANTIMETABÓLITOS Sulfonamidas- Associações irracionais Associação com anestésicos locais (Ex: procaína) causa antagonismo do efeito da sulfonamida, causando perda da ação. Antagonismo do efeito da Sulfonamida

50. INIBIDORES DE SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLEICOS Q u in o lo n as MECANISMO DE AÇÃO: Inibem a enzima DNA Girase , impedindo o enovelamento e espiralamento do DNA bacteriano. Principal representante: Ciprofloxacina: Aumento do espectro para bacilos gram-negativos e boa atividade contra alguns cocos gram-positivos, porém, pouca ou nenhuma ação sobre Streptococcus spp., Enterococus spp. e anaeróbios. Este foi um dos principais motivos para o desenvolvimento das novas quinolonas: levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina e gemifloxacina.

51. INIBIDORES DE SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLEICOS Q u in o lo n as Recentemente, foram descritas alterações nos níveis de glicemia com o uso dessas quinolonas mais associadas com a gatifloxacina , sobretudo em pacientes idosos e diabéticos, motivo pelo qual essa quinolona foi retirada de mercado . Principais indicações: Trato genito-urinário; Trato gastrintestinal; Trato respiratório; Osteomielites; Partes moles; Ação contra micobactérias; Trato genito-urinário

52. QUINOLONAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO CH 3 N N C 2 H 5 á c i d o n a l i d í x i c o Á c i d o N a l i d í x i c o Nauril W i n t o m y l o n N C 2 H 5 C O O H ácido oxolínico Urilin N O C OO H N C 2 H 5 rosoxacino E r a d ac i l N O C OO H H N N N N C 2 H 5 O O Não apresentam ação em gram-positivas Ácido nalidíxico: primeiro derivado quinolônico São fototóxicas (exposição à luz ultravioleta) O COOH O Infecções urinárias INIBIDORES DE SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLEICOS O ácido nalidíxico é indicado para o tratamento de infecções baixas do trato urinário.

53. O C O O H N C 2 H 5 F N H N norfloxacino FLOXACIN e outros O C OO H N N N C 2 H 5 H N e n o x ac i n o N O C O O H F N H N ciprofloxacino Ciflox Q u i n o fl o x e outros C O O H F N C 2 H 5 N N C H 3 p e fl o x ac i n o P e fl ac i n N O C O O H F N N C H 3 O C H 3 o fl o x ac i n o F l o x s t a t O fl o x a n Oflox Fluorquinolonas F QUINOLONAS DE SEGUNDA GERAÇÃO Agem em gram-positiva e gram-negativa O INIBIDORES DE SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLEICOS

54. Infecções vias urinárias (nor e ofloxacina) Infecções respiratórias por P. aeruginosa Otite externa por P. aeruginosa Osteomielite bacilar crônica por gram – Gonorreia (nor e ofloxacina) Prostatite bacteriana (norfloxacina) Cervicite (ofloxacina) Indicações Clínicas - Fluorquinolonas INIBIDORES DE SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLEICOS

55. QUINOLONAS DE TERCEIRA GERAÇÃO Melhor farmacocinética e atividade intrínseca e menor fototoxicidade moxifloxacino l e vofl ox ac i no INIBIDORES DE SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLEICOS

56. EFEITOS ADVERSOS NAS QUINOLONAS REAÇÕES GASTROINTESTINAIS Náusea, vômito, diarréia e dor abdominal DISTÚRBIOS DA PELE Confusão, alucinação, ansiedade, agitação, pesadelos ,depressão Crises convulsivas  afinidade pelo GABA ação como antagonista  piperazina, 3-aminopirrolidina FOTOTOXICIDADE DANO NO DESENVOLVIMENTO DAS CARTILAGENS

57. INIBIDORES DE SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLEICOS Rifampicina: utilizada em associações no tratamento da tuberculose; Mecanismo de ação: Inibe a RNA Polimerase dependente de DNA nas bactérias. É um agente bactericida, Efetivo contra bactérias gram-negativas e gram- positivas. Coloração alaranjada na urina; Acelera a biotransformação de anticoncepcionais (dimiui a eficácia de derivados de estrógenos e progesterona).