Pp anticoagulantes parenterales

1. ANTICOAGULANTES PARENTERALES Luisa Fernanda Restrepo Silva M.D Residente Farmacología Clínica Universidad de la Sabana

2. ANTICOAGULANTES PARENTERALES H eparina no fraccionada ( HNF) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM ) Fondaparinux Hirudinas recombinantes ( desirudina , lepirudina ) Bivalirudina ( Hirudinas ) Argatrobán INDIRECTOS DIRECTOS

3. ANTICOAGULANTES PARENTERALES H eparina no fraccionada ( HNF) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM ) Fondaparinux

4. FONDAPARINUX Lindahl y asociados aislaron fragmento de heparina con alta afinidad por Antitrombina III. Choay y col. y Thunberg et al.= mínimo fragmento necesario de heparina para la unión de alta afinidad a AT PENTASACÁRIDO C omplejo equimolar con AT - inhibición del factor Xa mediada por AT En 1987 , Atha y as. R esiduos sulfatados 3 - O - y 6 - O – residuos sulfatados dentro de la secuencia de pentasacárido = actvidad . A nálogo sintético del Pentasacárido de heparina, afinidinad por AT, especificidad y vida media = FONDAPARINUX CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT: ANTITHROMBOTIC THERAPY AND PREVENTION OF THROMBOSIS, 9TH ED: ACCP GUIDELINES

5. FONDAPARINUX PENTASACÁRIDO 1728 d.

6. FONDAPARINUX CHEST 2012 + O FFARM VOL 23 NÚM 7 JULIO-AGOSTO 2004 U nión es rápida, covalente y reversible .

7. F0NDAPARINUX Fc Xa + Fc Va + calcio + fosfolípido : protrombinasa : activa la conversión del Fc II en Fc IIa (trombina ) = bfibrinógeno a fibrina. F-AT = Cambio estructural en la antitrombina III y expone un asa que contiene un residuo de arginina que se une al factor Xa . La exposición de esta asa aumenta la afinidad de la antitrombina III por el factor Xa y potencia el efecto inhibitorio natural de AT. Libera fondaparinux sódico, inalterado desde su lugar de unión. O FFARM VOL 23 NÚM 7 JULIO-AGOSTO 2004

8. FONDAPARINUX A ctividad anti - Xa es específicamente más alta que la de la HBPM ( 700 unidades /mg y 100 unidades / mg ). Inyección subcutánea = Absorción rápida y completa. Biodisponibilidad absoluta del 100%. Cp max 2 h . Cmax media 25min. Aumento rápido de valores plasmáticos seguido de lenta disminución Vida media 17 h (HBPM 4 h) CHEST /+ C. Maínez Saiz , et al. NUEVAS POSIBILIDADES DE PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA

9. FONDAPARINUX Estado estacionario: tercera o cuarta dosis. C oncentración plasmática pico es de 0,39- 0,50 mg/L. Se distribuye principalmente en la sangre y, en bajas concentraciones, en líquidos extravasculares Unión insignificante a factor plaquetario o a los eritrocitos . Farmacocinética lineal. Excreción renal sin cambios L a vida media terminal es de 17 h a 21 horas. Fc VIIa - Sangrado CHEST / 141 / 2 / FEBRUARY, 2012 SUPPLEMENT: ANTITHROMBOTIC THERAPY AND PREVENTION OF THROMBOSIS, 9TH ED: ACCP GUIDELINES

10. FUNDAPARINUX INDICACIONES Trombosis y síndromes coronarios agudos: dosis fija de 2,5 mg al día. Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar: 7,5 mg (50 a 100 kg) o 5 mg (50 kg) o 10 mg (100 kg) No se recomienda la monitorización de la coagulación . IR (30-50) 50% de la dosis. CHEST + Acta Bioquím Clín Latinoam 2007; 41 (3): 437-43

11. FUNDAPARINUX INDICACIONES Trombosis y síndromes coronarios agudos: dosis fija de 2,5 mg al día. Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar: 7,5 mg (50 a 100 kg) o 5 mg (50 kg) o 10 mg (100 kg) No se recomienda la monitorización de la coagulación . IR (30-50) 50% de la dosis. P acientes con TIH y otros CHEST + Acta Bioquím Clín Latinoam 2007; 41 (3): 437-43

12. FUNDAPARINUX Estudios CHEST 2012

13. FUNDAPARINUX E studio PENTUA Aleatorizado, fase II con búsqueda de dosis C omparó diferentes regímenes de fondaparinux con enoxaparina en pacientes con SCASEST . Resultados: Fondaparinux en dosis entre 2,5 y 12 mg/ día - tan efectivo como la enoxaparina en la recurrencia de eventos isquémicos en pacientes con SCASEST. Estudio ASPIRE Aaleatorizado , fase II Comparó en 350 pacientes con ICP electiva o urgente la seguridad y la efectividad de la enoxaparina y el fondaparinux en dosis de 2,5 y 5 mg. Resultados: Fondaparinux comparable , a la enoxaparina en el objetivo combinado de muerte, reinfarto , revascularización urgente o uso de GP IIb / IIIa de rescate, y con una tasa similar de sangrados

14. Comparison of Fondaparinux and Enoxaparin in Acute Coronary Syndromes 20.078 pacientes con síndrome coronario agudo Fondaparinux (2,5 mg al día) o enoxaparina (1 mg /kg) dos veces día. Infarto de miocardio, o isquemia refractaria a los nueve días (el resultado primario), sangrado importante, y sus combinación . Muerte Los pacientes fueron seguidos durante un máximo de seis meses. n engl j med 354;14 www.nejm.org april 6, 2006

15. Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction in Patients With Acute ST -Segment Elevation Myocardial Infarction The OASIS-6 Randomized Trial Aleatroizado doble ciego 12.092 en 447 Hx . Fondaparinux 2,5mg día comparado con placebo Reducción en el objetivo combinado de muerte y reinfarto en el grupo de fondaparinux ( el 11,2 frente al 9,7%; p = 0,008) a los 30 días . En los pacientes con STEMI, en particular los no sometidos percutánea primaria intervención coronaria, fondaparinux reduce significativamente la mortalidad y el reinfarto JAMA, April 5, 2006— Vol 295, No. 13

16. Comparison of the anticoagulant intensities of fondaparinux and enoxaparin in the organization to assess strategies in acute ischemic syndromes (OASIS)-5 A leatorizado 48 pacientes fondaparinux 2,5mg / día 42 pacientes Enoxaparina 1mg/kg cada 12 horas . A los 9 días fondaparinux en comparación con enoxaparina produce menos efecto anticoagulante variable Reducción del riesgo de sangrado visto con fondaparinux frente a enoxaparina (el 3,4 frente al 4,4%) A mbos tratamientos eran similares para los objetivos: Anticoagulacion durante el intervencionismo coronario, de muerte e isquemia. A los 6 meses, el 12,3% de los pacientes con enoxaparina murieron o presentaron infarto o accidente cerebrovascular, en comparación con el 11,1% en los pacientes con fondaparinux . Journal of Thrombosis and Haemostasis , 8: 243– 249 - 2010; 8: 243–9.

17. Fondaparinux for the Treatment of Superficial-Vein Thrombosis in the Legs A leatorizado , doble ciego 3.002 pacientes fondaparinux , SC 2,5 mg una vez al día, o placebo durante 45 días . Eficacia: combinación de muerte por cualquier causa o embolia sintomática pulmonar sintomática trombosis venosa profunda, o sintomáticos ampliación de la unión safeno -femoral o recurrencia sintomática de TVS en el día 47. Seguridad: H emorragia mayor. Los pacientes fueron seguidos hasta el día 77. n engl j med 363;13 nejm.org 1222 september 23, 2010

18. Fondaparinux for the Treatment of Superficial-Vein Thrombosis in the Legs Reducción del riesgo relativo del 85%, intervalo de confianza del 95% [IC], 74 a 92, P <0,001). La tasa de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda fue 85% menor en el grupo de fondaparinux que en el placebo grupo (0,2% vs 1,3%, IC del 95%, 50 a 95, P <0,001) . Reducciones del riesgo fueron similares al día 77. Necesitaría un total de 88 pacientes a tratar para prevenir un instancia de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda. Incidencia de eventos adversos graves fue de 0,7% con fondaparinux y 1,1% con placebo. n engl j med 363;13 nejm.org 1222 september 23, 2010

19. Fondaparinux and the Management of Heparin - Induced Thrombocytopenia F ondaparinux en el tratamiento de HIT es una controversia Estudio de etiqueta abierta , prospectivo piloto estudio de 7 pacientes con HIT aguda compatible con fondaparinux como alternativa anticoagulante . Estudio de cohorte: 12 pacientes con HIT fueron tratados con éxito con fondaparinux . Gran parte de la datos de apoyo existe en la forma de informes de casos, cada uno demostrando normalización de los recuentos de plaquetas sin ninguna evidencia de nueva trombosis . El Colegio Americano reconocen fondaparinux como una alternativa. n engl j med 363;13 nejm.org 1222 september 23, 2010

20. Effect of low molecular weight heparin ( dalteparin ) and fondaparinux ( Arixtra ) on human osteoblasts in vitro. Cultivos celulares de osteoblastos humanos primarios se incubaron con la de bajo peso molecular dalteparina heparina a concentraciones de 30, 300 y 900 microgramos / ml o con fondaparinux a concentraciones de 25, 50, 100, 150, 200 y 250 microgramos / ml. Se midieron la tasa de proliferación celular y la síntesis de proteínas. Dalteparina condujo a una significativa inhibición, dependiente de la dosis de la proliferación de osteoblastos, la inhibición de la síntesis de proteínas, e inhibió la expresión de marcadores de fenotipo (genes de osteocalcina y fosfatasa alcalina) después de 3 y 7 días. No se observaron efectos inhibitorios en las células tratadas con fondaparinux . Fondaparinux no inhibió la proliferación de osteoblastos in vitro y puede reducir el riesgo de la osteoporosis inducida por heparina asociada con la administración de heparina a largo plazo.. Br J Surg . 2005 Feb;92(2):177-83

21. Effects of fondaparinux compared with dalteparin , enoxaparin and unfractionated heparin on human osteoblasts. La heparina no fraccionada (HNF), dalteparina , enoxaparina y fondaparinux se añadieron a cultivos de osteoblastos. Los resultados mostraron que la actividad mitocondrial y la síntesis de la proteína de los osteoblastos tratados con fondaparinux fueron significativamente más altos que en los otros grupos . Efectos similares se pudo demostrar el contenido de colágeno de tipo II de la matriz y la calcificación . En contraste enoxaparina , dalteparina y HNF conducen a una disminución significativa de la matriz de contenido de colágeno de tipo II y la calcificación en concentraciones iguales o superiores a la terapéutica. F ondaparinux se puede utilizar para evitar la influencia negativa heparina relacionada con la curación de la fractura de osteoblastos-dependiente y la integración del implante endoprotésico Calcif Tissue Int. 2003 Oct;73(4):370-9. Epub 2003 Jul 24.

22. ANTICOAGULANTES PARENTERALES H eparina no fraccionada ( HNF) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM ) Fondaparinux Hirudinas recombinantes ( desirudina , lepirudina ) Bivalirudina – Hirudinas Argatroban

23. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA Lepirudina , Desidurina . Bivalidurina Argatroban Pacientes con trombocitopenia inducida por heparina que requieren tratamiento anticoagulante Alternativa de la heparina en sujetos sometidos a intervenciones coronarias percutáneas. Administración vía intravenosa Drugs 64(Supl. 1):1-5, 2004 .

24. HIRUDINAS Hirudina : 65 polipéptidos Biotecnología recombinante – levadura r-H irudinas Hirudina nativa ≠ r- Hirudina : Ausencia del grupo sulfato en residuo Tyr en posición 63. Polipéptidos de 64 a 66 aminoácidos inhibidores específicos con gran afinidad por la trombina. The direc t thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart

25. HIRUDINAS RECOMBINANTES Lepirudina : primer inhibidor directo de trombina (DTI). Agencia Europea de Evaluación Médica (EMEA ) en 1997 EE.UU. Food and Drug Administration ( FDA) en 1998 Para tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina ( HIT ) complicada por trombosis. Posteriormente Desirudina , fue aprobado para la profilaxis de la trombosis después de una cirugía ortopédica mayor (artroplastia de cadera) The direc t thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart

26. HIRUDINAS RECOMBINANTES The direc t thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST 2009 - Dominios aminoterminales globulares - interactúan con el sitio activo de la trombina - Dominios aniónicos colas carboxi -terminales se unen a exositio 1 de la trombina , el sitio de unión al sustrato . Alta afinidad 1:1 complejos estequiométricos con trombina, no covalentes - irreversibles.

27. HIRUDINAS RECOMBINANTES Actividad de la hirudina : TIU Dosis: Lepirudina (HIT) 0,15 mg/kg/h - bolo inicial de 0,4 mg / kg C ontrol con PPTa - objetivo de 1.5 a 2.5 veces el control TCE Desidurina ( trombosis después de la cirugía de reemplazo de cadera ) 15mg sc dos v/d ía No control The direc t thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST - 2009

28. HIRUDINAS RECOMBINANTES - PK Biodisponibilidad 100% 20 % en el plasma - 80 % en compartimento extravascular Vida media plasm ática: IV bolo: 0,8 hasta 1,7h S ubcut ánea 120 minutos Concentración en la sangre 0,3-0,5 mg/ml – lepirudina sc 0,5 mg/kg 0,7 mg/ml – dosis sc 0,75 mg/Kg . Insuficiencia renal?? The direc t thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST – 2009

29. HIRUDINAS RECOMBINANTES USO CL ÍNICO Aprobadas sólo dos indicaciones: HIT complicado por trombosis ( lepirudina ) P rofilaxis de la trombosis después de la cirugía ortopédica mayor ( desirudina ) The direc t thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST – 2009

30. The direc t thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart

31. HIRUDINAS RECOMBINANTES Investigaci o nes EEC Síndrome coronario agudo - infarto de y angina inestable Estudios piloto para la profilaxis y el tratamiento de la trombosis venosa profunda Anticoagulación hemodiálisis y cirugía cardíaca The direc t thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST – 2009

32. The direc t thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart

33. Inconvenientes de las HIRUDINAS F armacocinética depenciente de la función renal Dosis apropiada en pacientes ancianos o en pacientes con enfermedades concomitantes graves . Pacientes cr íticos alteraci ón renal Se acumula rápidamente en los pacientes con insuficiencia renal . D osis de hirudina debe reducirse si TFG 60 ml/min , Contraindicado en insuficiencia renal. The direc t thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST – 2009

34. Inconvenientes de las HIRUDINAS S angrado En los estudios prospectivos en pacientes con SCA - reacción adversa más importante. Estudios HAT no diferencias importantes en las tasas de hemorragia entre jóvenes( < 65 años ) y mayores ( ≥ 65 años ) Deterioro renal se asoció con una mayor tasa de hemorragias Estudios , Tardy et al. estudios retrospectivos mostraron riesgo de hemorragia grave similar a la observada en los estudios de HAT ( 20,4 % en la cohorte francesa y el 17,6 % HAT ), Deterioro grave de la función renal , tratamiento prolongado con lepirudina - dosis media superior a 0,07 mg / kg / The direc t thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST – 2009

35. Inconvenientes de las HIRUDINAS La falta de un antídoto H emorragia leve y función renal normal - detener el medicamentos Sangrado potencialmente mortal o paciente con insuficiencia renal: hemodiálisis o hemofiltración puede reducir los niveles plasmáticos de lepirudina The direc t thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST – 2009

36. Inconvenientes de las HIRUDINAS Inmunogenicidad Formación de anticuerpos A nticuerpos inducidos por la lepirudina muestran 100 % de reactividad cruzada a la desirudina y viceversa H asta el 40 % de pacientes desarrollan AC. Eczema, erupción cutánea, prurito, sofocos , fiebre, escalofríos , urticaria , broncoespasmo , tos , estridor. Anafilaxia puede ocurrir si los pacientes con anticuerpos son re-expuestos a hirudina The direc t thrombin inhibitor hirudin - 2008 Schattauer GmbH. Stuttgart and CHEST – 2009

37. BIVALIRUDINA Grupo Amino terminal (D - Phe -Pro- Arg - Pro) - se une al sitio activo de la trombina, C arboxi -terminal - interactúa con exositio 1 de la trombina.

38. BIVALIRUDINA Forma un complejo estequiométrico con la trombina 01:01. Una vez unido, Trombina rompe el enlace Pro- Arg en el amino terminal de la bivalirudina = recuperación de la actividad de la trombina . Vida media de 25 min después de la inyección IV, 20 % se excreta por vía renal. Biodisponibilidad del 100%.

39. BIVALIRUDINA INDICACIONES Alternativa a la heparina en pacientes sometidos a intervenciones percutáneas para la angina inestable o sin elevación del segmento ST o elevación del ST infarto de miocardi Pacientes con HIT que requieren de intervenciones coronarias percutáneas DOSIS Bolo 0,75 mg /kg, seguido de infusión de 1,75 mg/kg/h para la duración del procedimiento. I nsuficiencia renal moderada a severa?? No es inmunogénico .

40. Evaluation on the efficacy and safety of domestic bivalirudin during percutaneous coronary intervention Estudio aleatorizado , doble ciego , multicéntrico 218 candidatos a ICP electiva en cinco centros Bivalirudina 110 - Heparina no fraccionada 108 Eficacia: Comparación del tiempo de coagulación activado (TCA ) Tasa de éxito del procedimiento (estenosis resi dual < 20 % 24 horas después de PCI) T asa de supervivencia libre de eventos cardiacos adversos a los 30 días después de la ICP entre la dos grupos S eguridad: Tasa de hemorragia mayor / menor . Chin Med J 2013;126 (16)

41. Evaluation on the efficacy and safety of domestic bivalirudin during percutaneous coronary intervention Tasas de éxito de la intervención 100,0 % y 98,2 % Tasas de supervivencia a los 30 días después de la ICP 100,0 % y el 98,2 % ( P> 0,05 ) Sangrado leve: 0,9 % y 6,9 % a las 24 horas y 1,9 % y 8,8 % a los 30 días ( P < 0,05 ). Bivalirudina es un anticoagulante eficaz y seguro durante los procedimientos de ICP electiva; La eficacia no es inferior a la heparina, pero la seguridad es superior a la heparina Chin Med J 2013;126 (16)

42. ANTICOAGULANTES PARENTERALES H eparina no fraccionada ( HNF) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM ) Fondaparinux Hirudinas recombinantes ( desirudina , lepirudina ) Bivalirudina ( Hirudinas ) Argatrobán

43. ARGATROBAN

44. ARGATROBAN P éptido sintético derivado de la L-arginina. Tiene 4 carbonos asimétricos, uno tiene una configuración R ( estereoisómero Tipo I) y una configuración S ( estereoisómero Tipo II). Mezcla de estereoisómeros R y S en una relación de aproximadamente 65:35.

45. Uni ón no covalente con el sitio activo de la trombina – forma un complejo reversible. Inhibidor directo de la trombina + Inhibición de la agregación plaquetaria y la generación de tromboxano

46. ARGATROBAN - PK Vida media plasmática de 45 min. D istribuci ón : Líquido extracelular: 174 ml/kg 5 4 % unido a las proteínas séricas (albúmina y la glicoproteína α1) Metabolismo: - En el hígado por hidroxilación y aromatización del anillo 3 – metiltretrahidroxicloroquina - La formación de cada uno de los 4 metabolitos es catalizada por las enzimas microsomales hepáticas del citocromo P450 CYP3A4 / 5 . - M1 - 3 a 5 veces más débiles que los efectos anticoagulantes argatroban

47. ARGATROBAN - PK Aclaramiento: 5,1 ml/kg/min Excreción: Principalmente en las heces, presumiblemente a través de la secreción biliar Orina - 2- 3 horas post infusión niveles pretratamiento .

48. ARGATROBAN - PK Usos: Tratamiento y la prevención de trombosis asociada a HIT asociada A nticoagulaci ón durante las intervenciones coronarias percutáneas cuando la heparina está contraindicada debido a una historia reciente de HIT. Dosis I nfusión IV continua - dosis inicial de 1 a 2 mg / kg / min y la dosis se ajusta para mantener la relación de TTPa en el rango de 1,5 a 2,5.

49. GRACIAS