PPT BIMBEL UKAI FARMAKOKIMIA YAPINDO.pptx

Farmakokimia

1. Narasumber : apt. Vicko Suswidiantoro, M.Farm. “BEDAH SOAL KARDIOVASKULAR” Topik / Judul FARMAKOKIMIA

2. X v t Soal No.1 Vignette (Kasus) : Seorang pasien diberi obat X yang merupakan senyawa dengan gugus amino aromatik . Beberapa hari kemudian , pasien mengalami gejala anemia aplastik . Pertanyaan : Apa kemungkinan penyebab efek samping tersebut dari sudut pandang farmakokimia? Pilihan Ganda (A,B,C,D,E) : Amino aromatik meningkatkan kelarutan sehingga efeknya lebih toksik . Senyawa tersebut meningkatkan metabolisme hati sehingga menyebabkan anemia Bioaktivasi gugus amino aromatik menghasilkan metabolit reaktif yang toksik . Gugus amino aromatik menghambat sintesis protein Gugus amino aromatik langsung bereaksi dengan hemoglobin .

3. X v t Kunci Jawaban , Pembahasan & Referensi No.1 Kunci Jawaban : C. Bioaktivasi gugus amino aromatik menghasilkan metabolit reaktif yang toksik Pembahasan : Gugus amino aromatik rentan mengalami bioaktivasi menjadi metabolit reaktif ( seperti N- hidroksilamin ) yang dapat mengikat protein dan DNA, memicu efek toksik seperti anemia aplastik . Referensi : Uetrecht, J. (2007). Adverse drug reactions: Current understanding . Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 47, 513–539. Park, B. K., Kitteringham , N. R., & Pirmohamed , M. (2001). Adverse drug reactions . British Journal of Clinical Pharmacology, 52(S1), 11S–20S.

4. 1.Bersifat nukleofilik . 2. Oksidasi oleh CYP450 → terbentuk N- hidroksilamin (–NHOH) 3.N-hidroksilamin → lebih lanjut diubah menjadi nitroso (-NO) atau radikal bebas .

5. X v t Soal No.2 Vignette (Kasus) : Senyawa turunan asam salisilat dimodifikasi menjadi metil ester. Hasilnya , waktu paruh senyawa meningkat dalam tubuh . Pertanyaan : Apa tujuan modifikasi ini dalam desain obat? Pilihan Ganda (A,B,C,D,E) : Untuk menghindari metabolisme fase I. Untuk meningkatkan polaritas senyawa . Untuk meningkatkan ikatan hidrogen dengan target. Untuk meningkatkan lipofilisitas dan bioavailabilitas . Untuk membuat senyawa lebih stabil terhadap enzim pencernaan .

6. X v t Kunci Jawaban , Pembahasan & Referensi No.2 Kunci Jawaban : Untuk meningkatkan lipofilisitas dan bioavailabilitas . Pembahasan : Metilasi gugus karboksilat membentuk ester yang lebih lipofilik , meningkatkan penetrasi membran dan bioavailabilitas . Ini adalah strategi prodrug Referensi : Stella, V. J., & Nti-Addae, K. W. (2007). Prodrug strategies to overcome poor water solubility . Advanced Drug Delivery Reviews, 59(7), 677–694. Smith, D. A., Beaumont, K., Maurer, T. S., & Di, L. (2015). Volume of distribution in drug design . Journal of Medicinal Chemistry, 58(15), 5691–5698.

7. Mengandung gugus karboksilat (-COOH) Bersifat polar , ionik → absorpsi lambat Lebih lipofilik → lebih mudah menembus membran lipid Ester tidak bermuatan → tidak mengalami ionisasi seperti –COOH pada pH fisiologis . Membran sel terdiri dari lapisan lipid → molekul lipofilik menembus lebih mudah melalui difusi pasif . Parameter Asam Salisilat Metil Salisilat (Prodrug) Lipofilisitas Rendah Tinggi Absorpsi oral Lebih lambat Lebih cepat Aktivitas awal Aktif Tidak aktif Bioaktivasi Tidak perlu Perlu hidrolisis Waktu paruh Pendek Lebih panjang

8. X v t Soal No.3 Vignette (Kasus) : Obat A memiliki dua isomer enansiomer : R dan S. Hanya isomer R yang aktif sebagai agonis reseptor β2. Pertanyaan : Apa istilah farmakokimia untuk fenomena ini dan dampaknya pada pengembangan obat ? Pilihan Ganda (A,B,C,D,E) : Tautomerisme ; meningkatkan afinitas . Diastereomerisme ; menurunkan efek samping . Enantioselektivitas ; hanya isomer aktif dikembangkan . Racemisasi ; membuat senyawa lebih efektif . Isomerisasi; meningkatkan waktu paruh obat.

9. X v t Kunci Jawaban , Pembahasan & Referensi No.3 Kunci Jawaban : C. Enantioselektivitas ; hanya isomer aktif dikembangkan . Pembahasan : Ini disebut enantioselektivitas . Dalam pengembangan obat , hanya enansiomer aktif yang dikembangkan untuk mengurangi efek samping dari isomer tidak aktif atau toksik . Referensi : Nguyen, L. A., He, H., & Pham-Huy, C. (2006). Chiral drugs: An overview . International Journal of Biomedical Science, 2(2), 85–100 . Smith, S. W. (2009). Chiral toxicology: It's the same thing… only different . Toxicological Sciences, 110(1), 4–30.

10. Molekul disebut kiral bila memiliki pusat kiral ( biasanya karbon dengan 4 gugus berbeda ) yang menyebabkan terbentuknya dua enansiomer : R-enantiomer (rectus) aktif , memiliki afinitas tinggi terhadap β₂- reseptor S-enantiomer (sinister) tidak aktif , bahkan dapat menimbulkan efek samping seperti bronkokonstriksi

11. X v t Soal No.4 Vignette (Kasus) : Seorang pasien diberikan obat antimikroba yang merupakan analog struktur PABA (para-aminobenzoic acid). Pertanyaan : Apa mekanisme kerja obat ini berdasarkan struktur kimianya ? Pilihan Ganda (A,B,C,D,E) : Menghambat sintesis protein bakteri . Menghambat pembentukan dinding sel. Menghambat enzim dihidropteroat sintetase . Menghambat replikasi DNA bakteri . Menghambat RNA polimerase bakteri .

12. X v t Kunci Jawaban , Pembahasan & Referensi No.4 Kunci Jawaban : C. Menghambat enzim dihidropteroat sintetase . Pembahasan : Obat ini bekerja sebagai antagonis kompetitif dari PABA dalam sintesis asam folat bakteri , menghambat enzim dihidropteroat sintetase ( contoh : sulfonamida ). Referensi Bushby, S. R. M., & Hitchings, G. H. (1968). Trimethoprim, a sulphonamide potentiator . British Journal of Pharmacology, 33(1), 72–90. Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition.

13. Mengandung gugus sulfonamida (-SO₂NH₂) sebagai analog struktural dari –COOH Meniru struktur PABA → dapat berkompetisi pada enzim yang sama Substrat alami bagi bakteri untuk sintesis asam folat PABA → digunakan oleh enzim dihidropteroat sintetase untuk membentuk asam dihidropteroat , prekursor asam folat .

14. X v t Soal No.5 Vignette (Kasus) : Obat antikanker B mengandung gugus alkilating agent. Setelah pemberian , terjadi ikatan silang pada DNA. Pertanyaan : Apa hubungan struktur–aktivitas yang menyebabkan efek ini? Pilihan Ganda (A,B,C,D,E) : Gugus alkil dapat berikatan dengan enzim metabolik. Gugus alkil meningkatkan afinitas terhadap protein. Gugus alkilator membentuk ikatan kovalen dengan DNA. Gugus alkil menyebabkan denaturasi protein. Gugus alkil bersifat basa sehingga menghambat sintesis RNA.

15. X v t Kunci Jawaban , Pembahasan & Referensi No.5 Kunci Jawaban : C. Gugus alkilator membentuk ikatan kovalen dengan DNA. Pembahasan : Gugus alkilator seperti mustard nitrogen dapat membentuk ikatan kovalen dengan basa DNA, menyebabkan kerusakan DNA dan menghambat replikasi sel kanker . Referensi : Colvin, M. E., & Hilton, J. (1988). Pharmacology of cyclophosphamide and metabolites . Cancer Treatment Reports, 72(1), 131–140. Chabner , B. A., & Longo, D. L. (Eds.). (2011). Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice , 5th Edition.

16. Memiliki dua gugus etil klorida (– CH₂CH₂Cl ) yang bersifat elektrofilik . Gugus ini diubah menjadi aziridinium ion , bentuk sangat reaktif terhadap DNA. Ion aziridinium sangat reaktif → menyerang atom nitrogen pada basa guanin di DNA. Terjadi ikatan kovalen antara mustard dan DNA.

17. X v t Soal No.6 Vignette (Kasus) : Obat C adalah senyawa turunan imidazol dengan substituen halogen pada cincin aromatiknya . Obat ini menunjukkan peningkatan potensi sebagai antijamur . . Pertanyaan : Apa peran substituen halogen dalam peningkatan aktivitas ? Pilihan Ganda (A,B,C,D,E) : Menurunkan metabolisme hepatik . Meningkatkan afinitas terhadap reseptor hormon. Menurunkan kelarutan dalam air. Meningkatkan lipofilisitas dan interaksi hidrofobik . Meningkatkan ionisasi senyawa .

18. X v t Kunci Jawaban , Pembahasan & Referensi No.6 Kunci Jawaban : D. Meningkatkan lipofilisitas dan interaksi hidrofobik . Pembahasan : Halogen meningkatkan lipofilisitas dan stabilitas metabolik , serta dapat meningkatkan interaksi hidrofobik dengan target enzim ( seperti lanosterol 14 α- demetilase ). Referensi : Ghannoum, M. A., & Rice, L. B. (1999). Antifungal agents: Mode of action, mechanisms of resistance, and correlation of these mechanisms with bacterial resistance . Clinical Microbiology Reviews, 12(4), 501–517. Kofla , G., & Ruhnke, M. (2002). Pharmacology of antifungal agents . Mycoses, 45(S1), 9–20.

19. Gugus halogen (Cl, F, Br, I) ditambahkan pada senyawa antijamur untuk meningkatkan : ✅ Lipofilisitas → penetrasi membran jamur lebih baik ✅ Stabilitas metabolik → lebih tahan terhadap enzim hati (CYP450) ✅ Interaksi hidrofobik → dengan sisi aktif enzim target jamur Enzim Target: Lanosterol 14 α- demethylase (CYP51) Enzim kunci dalam biosintesis ergosterol → komponen penting membran sel jamur Gugus imidazol dari ketokonazol mengikat pusat besi (Fe) dari enzim ini Peran Halogen (Cl): Menambah interaksi hidrofobik dengan residu di sisi aktif enzim Memperkuat afinitas senyawa terhadap enzim target Meningkatkan stabilitas senyawa dari degradasi oleh enzim

20. X v t Soal No.7 Vignette (Kasus) : Senyawa D mengalami oksidasi oleh enzim CYP450 menjadi senyawa hidroksi yang lebih aktif . Pertanyaan : Apa istilah farmakokimia untuk senyawa D, dan mengapa penting diketahui ? Pilihan Ganda (A,B,C,D,E) : Racemat; karena menghasilkan campuran aktif. Prodrug; karena diaktivasi dalam tubuh . Toksikofor; karena menyebabkan efek samping. Antagonis ; karena menghambat reseptor . Bioisoster; karena mengurangi toksisitas.

21. X v t Kunci Jawaban , Pembahasan & Referensi No.7 Kunci Jawaban : B. Prodrug; karena diaktivasi dalam tubuh . Pembahasan : Senyawa D adalah prodrug. Mengetahui ini penting untuk merancang obat yang aktif setelah metabolisme , terutama untuk meningkatkan selektivitas atau mengurangi toksisitas . Referensi : Testa, B., & Mayer, J. M. (2003). Prodrugs revisited: The “ad hoc” approach as a complement to ligand-based drug design . Medicinal Research Reviews, 23(5), 571–626. Guengerich, F. P. (2008). Cytochrome P450 and chemical toxicology . Chemical Research in Toxicology, 21(1), 70–83.

22. Prodrug = senyawa tidak aktif ( atau kurang aktif ) yang diaktifkan oleh metabolisme di dalam tubuh . Diubah menjadi bentuk aktif melalui : Oksidasi Hidrolisis Reduksi Katalisis oleh enzim , terutama CYP450 di hati . Tujuan Penjelasan Singkat ✅ Meningkatkan bioavailabilitas Prodrug lebih lipofilik → mudah diserap ✅ Mengurangi toksisitas Senyawa aktif hanya muncul setelah metabolisme ✅ Perpanjang waktu paruh Prodrug bertahan lebih lama dalam sirkulasi ✅ Meningkatkan selektivitas Aktif hanya di jaringan/enzim tertentu

23. X v t Soal No.8 Vignette (Kasus) : Obat E mengandung gugus nitro aromatik . Selama metabolisme , gugus ini direduksi dan menghasilkan radikal bebas . Pertanyaan : Apa potensi efek samping dan cara menghindarinya dalam desain obat ? Pilihan Ganda (A,B,C,D,E) : Stres oksidatif ; hindari gugus nitro atau ganti dengan bioisoster . Reaksi anafilaksis; hindari senyawa aromatik. Reaksi alergi ; hindari gugus sulfonat . Kegagalan ginjal ; tingkatkan dosis obat . Hepatotoksisitas; tambahkan gugus metil.

24. X v t Kunci Jawaban , Pembahasan & Referensi No.8 Kunci Jawaban : A. Stres oksidatif ; hindari gugus nitro atau ganti dengan bioisoster Pembahasan : Radikal bebas dapat menyebabkan stres oksidatif dan toksisitas sel. Dalam desain obat , gugus nitro dapat dihindari atau diganti dengan gugus bioisoster . Referensi : Peterson, L. A. (2013). Reactive metabolites in the biotransformation of molecules containing a nitro group . Drug Metabolism Reviews, 45(3), 360–390. Zhan, X., Wang, Y., & Zhao, J. (2017). Nitroaromatic drugs: Structural features and bioactivation mechanisms . Medicinal Chemistry Research, 26, 1551–1565.

25. X v t Soal No.9 Vignette (Kasus) : Obat F yang baru dikembangkan menunjukkan peningkatan afinitas terhadap reseptor karena penambahan gugus hidroksil . Pertanyaan : Mengapa penambahan gugus hidroksil dapat meningkatkan afinitas ? Pilihan Ganda (A,B,C,D,E) : Meningkatkan kelarutan air dan mempercepat ekskresi . Mengurangi metabolisme obat . Menghambat enzim pencernaan . Menurunkan pKa obat . Membentuk ikatan hidrogen tambahan dengan situs aktif .

26. X v t Kunci Jawaban , Pembahasan & Referensi No.9 Kunci Jawaban : E. Membentuk ikatan hidrogen tambahan dengan situs aktif . Pembahasan : Gugus hidroksil memungkinkan pembentukan ikatan hidrogen tambahan dengan situs aktif target, meningkatkan afinitas obat. . Referensi : Silverman, R. B., & Holladay, M. W. (2014). The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action , 3rd Edition. Blundell, T. L., Jhoti, H., & Abell, C. (2002). High-throughput crystallography for lead discovery in drug design . Nature Reviews Drug Discovery, 1(1), 45–54.

27. Fungsi utama : ✅ Membentuk ikatan hidrogen dengan asam amino dalam situs aktif reseptor atau enzim ✅ Meningkatkan afinitas ligan ( obat ) terhadap target biologis ✅ Meningkatkan spesifisitas interaksi → lebih selektif terhadap target yang diinginkan ✅ Meningkatkan kelarutan dalam air , penting untuk absorpsi dan distribusi Aspek Dampak Penambahan –OH Kelarutan air Meningkat (polar) Distribusi Bisa membatasi permeabilitas membran Metabolisme Bisa lebih cepat dimetabolisme (fase II: glukuronidasi) Ekskresi Lebih mudah diekskresikan ginjal

28. X v t Soal No.10 Vignette (Kasus) : Obat G adalah analog nukleosida yang digunakan dalam terapi antiviral. Obat ini diaktivasi menjadi bentuk trifosfat di dalam sel. Pertanyaan : Apa mekanisme kerja utama dan implikasi struktur kimia obat ini? Pilihan Ganda (A,B,C,D,E) : Menghambat replikasi protein virus. Menghambat masuknya virus ke sel. Menyebabkan terminasi rantai DNA virus. Mengikat RNA virus secara non- selektif . Menurunkan ekspresi gen virus.

29. X v t Kunci Jawaban , Pembahasan & Referensi No.10 Kunci Jawaban : C. Menyebabkan terminasi rantai DNA virus. Pembahasan : Sebagai analog nukleosida , obat ini menghambat sintesis DNA virus dengan memasukkan diri kedalam rantai DNA dan menghentikan elongasi rantai Referensi : De Clercq, E. (2004). Antiviral drugs in current clinical use . Journal of Clinical Virology, 30(2), 115–133. Holý , A., Rosenberg, I., & Andrei, G. (1993). Antiviral activity of nucleoside analogues . Antiviral Research, 20(1), 11–30.

30. Analog nukleosida : Molekul yang menyerupai nukleosida alami ( misalnya timidin ), namun telah dimodifikasi . Setelah masuk ke dalam sel , diubah oleh enzim menjadi bentuk aktif : trifosfat (NTP analog) . Tujuan: Menipu enzim virus agar memasukkannya ke dalam rantai DNA/RNA Analog dari timidin Memiliki azido group (–N₃) di posisi 3’ pada gula → mengganti gugus –OH Setelah masuk sel : → AZT- monofosfat → AZT- difosfat → AZT- trifosfat ( aktif )