QA industri farmasi dan prinsip pengujian mutu.pdf

QA industri farmasi dan prinsip pengujian mutu

1. PRINSIP MANAJEMEN MUTU
DI INDUSTRI FARMASI

2. Manajemen Mutu CPOB 2018
•Industri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan
penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen izin edar
(registrasi) dan tidak menimbulkan risiko yang membahayakan penggunanya karena
tidak aman, mutu rendah atau tidak efektif.
•Manajemen bertanggung jawab untuk pencapaian tujuan ini melalui
suatu “Kebijakan Mutu”, yang memerlukan partisipasi dan komitmen jajaran di
semua departemen di dalam perusahaan, para pemasok dan para distributor.

3. •Untuk mencapai tujuan mutu secara konsisten dan dapat diandalkan, diperlukan
sistem Pemastian Mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara
benar serta menginkorporasi Cara Pembuatan Obat yang Baik termasuk Pengawasan
Mutu dan Manajemen Risiko Mutu.
•Hal ini hendaklah didokumentasikan dan dimonitor efektivitasnya.

4. Unsur dasar manajemen mutu adalah:
1.suatu infrastruktur atau sistem mutu yang tepat mencakup struktur organisasi, prosedur,
proses dan sumber daya; dan
2.tindakan sistematis yang diperlukan untuk mendapatkan kepastian dengan tingkat
kepercayaan yang tinggi, sehingga produk (atau jasa pelayanan) yang dihasilkan akan
selalu memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan.
Keseluruhan tindakan tersebut disebut Pemastian Mutu.
Semua bagian sistem Pemastian Mutu hendaklah didukung dengan ketersediaan personil
yang kompeten, bangunan dan sarana serta peralatan yang cukup dan memadai.
Tambahan tanggung jawab legal hendaklah diberikan kepada kepala Manajemen Mutu
(Pemastian Mutu).

5. Konsep dasar Pemastian Mutu, Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB),
Pengawasan Mutu dan Manajemen Risiko Mutu adalah aspek manajemen mutu yang
saling terkait.
Konsep tersebut untuk menekankan hubungan dan betapa penting konsep tersebut dalam
produksi dan pengawasan produk.

6. PEMASTIAN MUTU
•Pemastian Mutu adalah suatu konsep luas yang mencakup semua hal baik secara
tersendiri maupun secara kolektif, yang akan mempengaruhi mutu dari obat yang
dihasilkan.
•Pemastian Mutu adalah totalitas semua pengaturan yang dibuat dengan tujuan untuk
memastikan bahwa obat dihasilkan dengan mutu yang sesuai dengan tujuan
pemakaiannya.
•Karena itu Pemastian Mutu mencakup CPOB ditambah dengan faktor lain di luar
Pedoman ini, seperti desain dan pengembangan produk.

7. Sistem Pemastian Mutu yang benar dan tepat bagi pembuatan obat hendaklah memastikan
bahwa:
a.desain dan pengembangan obat dilakukan dengan cara yang memerhatikan persyaratan
CPOB;
b.semua langkah produksi dan pengawasan diuraikan secara jelas dan CPOB diterapkan;
c.tanggung jawab manajerial diuraikan dengan jelas dalam uraian jabatan;
d.pengaturan disiapkan untuk pembuatan, pemasokan dan penggunaan bahan awal dan
pengemas yang benar;
e.semua pengawasan terhadap produk antara dan pengawasan selama-proses lain serta
dilakukan validasi;

8. f.pengkajian terhadap semua dokumen terkait dengan proses, pengemasan dan pengujian tiap
bets, dilakukan sebelum memberikan pengesahan pelulusan untuk distribusi produk jadi.
Penilaian hendaklah meliputi semua faktor yang relevan termasuk kondisi produksi, hasil
pengujian selama-proses, pengkajian dokumen pembuatan (termasuk pengemasan),
pengkajian penyimpangan dari prosedur yang telah ditetapkan, pemenuhan persyaratan dari
Spesifikasi Produk Jadi dan pemeriksaan produk dalam kemasan akhir;
g.obat tidak dijual atau didistribusikan sebelum kepala Manajemen Mutu (Pemastian Mutu)
menyatakan bahwa tiap bets produksi dibuat dan dikendalikan sesuai dengan persyaratan
yang tercantum dalam izin edar dan peraturan lain yang berkaitan dengan aspek produksi,
pengawasan mutu dan pelulusan produk;
h.tersedia pengaturan yang memadai untuk memastikan bahwa, sedapat mungkin, produk
disimpan, didistribu-sikan dan selanjutnya ditangani sedemikian rupa agar mutu tetap dijaga
selama masa simpan obat;

9. i.tersedia prosedur inspeksi diri dan/atau audit mutu yang secara berkala
mengevaluasi efektivitas dan penerapan sistem Pemastian Mutu;
j.pemasok bahan awal dan bahan pengemas dievaluasi dan disetujui untuk
memenuhi spesifikasi mutu yang telah ditentukan oleh perusahaan;
k.penyimpangan dilaporkan, diselidiki dan dicatat;
l.tersedia sistem persetujuan terhadap perubahan yang berdampak pada mutu
produk;
m.prosedur pengolahan ulang produk dievaluasi dan disetujui; dan
n.evaluasi berkala mutu obat dilakukan untuk verifikasi konsistensi proses dan
memastikan perbaikan proses yang berkesinambungan.

10. CPOB adalah bagian dari Pemastian Mutu yang memastikan bahwa obat dibuat dan
dikendalikan secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang sesuai dengan
tujuan penggunaan dan dipersyaratkan dalam izin edar dan spesifikasi produk.
CPOB mencakup Produksi dan Pengawasan Mutu.

11. Persyaratan dasar dari CPOB adalah:
1.semua proses pembuatan obat dijabarkan dengan jelas, dikaji secara sistematis
berdasarkan pengalaman dan terbukti mampu secara konsisten menghasilkan obat
yang memenuhi persyaratan mutu dan spesifikasi yang telah ditetapkan;
2.tahap proses yang kritis dalam pembuatan, pengawasan proses dan sarana
penunjang serta perubahannya yang signifikan divalidasi;
3.tersedia semua sarana yang diperlukan dalam CPOB termasuk:
•personil yang terkualifikasi dan terlatih;
•bangunan dan sarana dengan luas yang memadai;
•peralatan dan sarana penunjang yang sesuai;
•bahan, wadah dan label yang benar
•prosedur dan instruksi yang disetujui; dan
•tempat penyimpanan dan transportasi yang memadai.

12. 4.prosedur dan instruksi ditulis dalam bentuk instruksi dengan bahasa yang jelas,
tidak bermakna ganda, dapat diterapkan secara spesifik pada sarana yang tersedia;
5.operator memperoleh pelatihan untuk menjalankan prosedur secara benar;
6.pencatatan dilakukan secara manual atau dengan alat pencatat selama pembuatan
yang menunjukkan bahwa semua langkah yang dipersyaratkan dalam prosedur
dan instruksi yang ditetapkan benarbenar dilaksanakan dan jumlah serta mutu
produk yang dihasilkan sesuai dengan yang diharapkan. Tiap penyimpangan
dicatat secara lengkap dan diinvestigasi;

13. 7.catatan pembuatan termasuk distribusi yang memungkinkan penelusuran riwayat
bets secara lengkap, disimpan secara komprehensif dan dalam bentuk yang
mudah diakses;
8.penyimpanan dan distribusi obat yang dapat memperkecil risiko terhadap mutu
obat;
9.tersedia sistem penarikan kembali bets obat manapun dari peredaran; dan
10.keluhan terhadap produk yang beredar dikaji, penyebab cacat mutu diinvestigasi
serta dilakukan tindakan perbaikan yang tepat dan pencegahan pengulangan
kembali keluhan.

14. PENGAWASAN MUTU
•Pengawasan Mutu adalah bagian dari CPOB yang berhubungan dengan
pengambilan sampel, spesifikasi dan pengujian, serta dengan organisasi,
dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang
diperlukan dan relevan telah dilakukan dan bahwa bahan yang belum diluluskan
tidak digunakan serta produk yang belum diluluskan tidak dijual atau dipasok
sebelum mutunya dinilai dan dinyatakan memenuhi syarat.

15. •Setiap industri farmasi hendaklah mempunyai fungsi Pengawasan Mutu.
•Fungsi ini hendaklah independen dari bagian lain.
•Sumber daya yang memadai hendaklah tersedia untuk memastikan bahwa semua
fungsi Pengawasan Mutu dapat dilaksanakan secara efektif dan dapat diandalkan.

16. Persyaratan dasar dari Pengawasan Mutu adalah bahwa:
1.sarana dan prasarana yang memadai, personil yang terlatih dan prosedur yang disetujui
tersedia untuk pengambilan sampel, pemeriksaan dan pengujian bahan awal, bahan
pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi, dan bila perlu untuk
pemantauan lingkungan sesuai dengan tujuan CPOB;
2.pengambilan sampel bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan
produk jadi dilakukan oleh personil dengan metode yang disetujui oleh Pengawasan
Mutu;
3.metode pengujian disiapkan dan divalidasi;
4.pencatatan dilakukan secara manual atau dengan alat pencatat selama pembuatan yang
menunjukkan bahwa semua langkah yang dipersyaratkan dalam prosedur pengambilan
sampel, inspeksi dan pengujian benar-benar telah dilaksanakan. Tiap penyimpangan
dicatat secara lengkap dan diinvestigasi;

17. 5.produk jadi berisi zat aktif dengan komposisi secara kualitatif dan kuantitatif
sesuai dengan yang disetujui pada saat pendaftaran, dengan derajat kemurnian
yang dipersyaratkan serta dikemas dalam wadah yang sesuai dan diberi label yang
benar;
6.dibuat catatan hasil pemeriksaan dan analisis bahan awal, bahan pengemas,
produk antara, produk ruahan, dan produk jadi secara formal dinilai dan
dibandingkan terhadap spesifikasi; dan
7.sampel pertinggal bahan awal dan produk jadi disimpan dalam jumlah yang
cukup untuk dilakukan pengujian ulang bila perlu. Sampel produk jadi disimpan
dalam kemasan akhir kecuali untuk kemasan yang besar.

18. •Pengawasan Mutu secara menyeluruh juga mempunyai tugas lain, antara lain
•menetapkan,
•memvalidasi dan menerapkan semua prosedur pengawasan mutu,
•mengevaluasi,
•Mengawasi dan menyimpan baku pembanding,
•memastikan kebenaran label wadah bahan dan produk,
•memastikan bahwa stabilitas dari zat aktif dan produk jadi dipantau,
•mengambil bagian dalam investigasi keluhan yang terkait dengan mutu produk,
•ikut mengambil bagian dalam pemantauan lingkungan.
•Semua kegiatan tersebut hendaklah dilaksanakan sesuai dengan prosedur tertulis dan
dicatat.
•Personil Pengawasan Mutu hendaklah memiliki akses ke area produksi untuk
melakukan pengambilan sampel dan investigasi bila diperlukan.

19. PENGKAJIAN MUTU PRODUK
Pengkajian mutu produk secara berkala hendaklah dilakukan
terhadap semua obat terdaftar, termasuk produk ekspor, dengan
tujuan untuk :
•membuktikan konsistensi proses,
•kesesuaian dari spesifikasi bahan awal, bahan pengemas dan produk
jadi,
•untuk melihat tren dan mengidentifikasi perbaikan yang diperlukan
untuk produk dan proses.

20. Pengkajian mutu produk secara berkala biasanya dilakukan tiap tahun dan
didokumentasikan, dengan mempertimbangkan hasil kajian ulang sebelumnya
dan hendaklah meliputi paling sedikit:
•kajian terhadap bahan awal dan bahan pengemas yang digunakan untuk
produk, terutama yang dipasok dari sumber baru;
•kajian terhadap pengawasan selama-proses yang kritis dan hasil pengujian
produk jadi;
•kajian terhadap semua bets yang tidak memenuhi spesifikasi yang ditetapkan
dan investigasi yang dilakukan;
•kajian terhadap semua penyimpangan atau ketidaksesuaian yang signifikan,
dan efektivitas hasil tindakan perbaikan dan pencegahan;
•kajian terhadap semua perubahan yang dilakukan terhadap proses atau
metode analisis;

21. •kajian terhadap variasi yang diajukan, disetujui, ditolak dari dokumen registrasi yang telah
disetujui termasuk dokumen registrasi untuk produk ekspor;
•kajian terhadap hasil program pemantauan stabilitas dan segala tren yang tidak diinginkan;
•kajian terhadap semua produk kembalian, keluhan dan penarikan obat yang terkait dengan
mutu produk, termasuk investigasi yang telah dilakukan;
•kajian kelayakan terhadap tindakan perbaikan proses produk atau peralatan yang
sebelumnya;
•kajian terhadap komitmen pasca pemasaran dilakukan pada obat yang baru mendapatkan
persetujuan pendaftaran dan variasi persetujuan pendaftaran;
•status kualifikasi peralatan dan sarana yang relevan misal sistem tata udara (HVAC), air, gas
bertekanan, dan lain-lain; dan
•kajian terhadap Kesepakatan Teknis untuk memastikannya selalu mutakhir.

22. •Industri farmasi hendaklah melakukan evaluasi terhadap hasil kajian, dan suatu
penilaian hendaklah dibuat untuk menentukan apakah tindakan perbaikan dan
pencegahan ataupun validasi ulang hendaklah dilakukan.
•Alasan tindakan perbaikan hendaklah didokumentasikan.
•Tindakan pencegahan dan perbaikan yang telah disetujui hendaklah diselesaikan
secara efektif dan tepat waktu.
•Hendaklah tersedia prosedur manajemen untuk manajemen yang sedang
berlangsung dan pengkajian aktivitas serta efektivitas prosedur tersebut yang
diverifikasi pada saat inspeksi diri.
•Bila dapat dibenarkan secara ilmiah, pengkajian mutu dapat dikelompokkan
menurut jenis produk, misal sediaan padat, sediaan cair, produk steril, dan lain-lain.

23. MANAJEMEN RISIKO MUTU
•Manajemen risiko mutu adalah suatu proses sistematis untuk melakukan penilaian,
pengendalian dan pengkajian risiko terhadap mutu suatu produk.
•Hal ini dapat diaplikasikan secara proaktif maupun retrospektif.
•Manajemen risiko mutu hendaklah memastikan bahwa:
❑evaluasi risiko terhadap mutu dilakukan berdasarkan pengetahuan secara ilmiah,
pengalaman dengan proses dan pada akhirnya terkait pada perlindungan pasien;
❑tingkat usaha, formalitas dan dokumentasi dari proses manajemen risiko mutu sepadan
dengan tingkat risiko.

24. CPOB
• PRODUCTION PLANNING AND INVENTORY
CONTROL
• QUALITY ASSURANCE
• RESEARCH & DEVELOPMENT
• PRODUKSI
• QUALITY CONTROL [
L
,, l -
L

25. 1. PRODUCTION PLANNING AND
INVENTORY CONTROL
• PPIC berfungsi sebagai penghubung
komunikasi antara produksi, pemasaran,
pengadaan, akuntasi dan penyimpanan yang
masing-masing berfungsi dalam penyedian
obat, meliputi :
-- Production planning control
- Inventory planning and control
- Cost of good sales
-- Personalia I .
I I I '
+ u
, I

26. Tugas dan tanggung jawab PPIC
• Merencanakan dan memonitor jalannya
produksi
• Merencanakan dan mengendalikan pembelian
bahan baku, bahan kemas dan stok obat jadi
• Sebagai sumber data informasi yang berkaitan
dengan pelaksanaan produksi. l
. I
I
I,
l
' l

27. Kegiatan PPIC
1. Perencanaan tahunan
- Menerima original forecast dari bagian marketing
- Melakukan analisa ABC berdasarkan kebijakan
menajemen (Management Policy) berupa berapa
banyak barang yang akan disimpan di gudang
(Inventory Control)
- Membuat perencanaan tahunan (Annualy Production
Plan) obat jadi
- Membuat perencanaan pembelian tahunan (Annualy
Purchasing Plan) untuk bahan baku dan bahan kemas I '
I I
.l
•
-'­
I .
. . l l
.
'

28. Kegiatan PPIC
2. Perencanaan bulanan
- Menerima roofing forecast dari bagian marketing
- Menerima laporan sales dan stock dari distributor
- Membuat perencanaan produksi bulanan untuk 3
bulan mendatang (M,, M, M) dan membagi ke
semua bagian pada akhir bulan untuk rencana
produksi M,, M, dan M,
3. Eksekusi perencanaan tersebut diatas (PPC
dan I PC) I , l l
_,
- t . I
1:
Ji­
,,
1
'
(
'
,
I, I , I: ' I I I, l I I
4 i
, I
-I
.I 111 I .I
1: l
"
I I
'
I
' �
r r I I I I I t I
I:
I ,
-
I I
l
1:
I '
l
.
'
,,
-- - - - -

29. Perencanaan produksi tahunan
mempertimbangkan hal-hal
• Original forecast
• Work in process (WIP), yaitu sejak Manufacturing
Order (MO) dikeluarkan sampai sebelum produk
masuk ke gudang obat jadi (GOJ)
• Inventory Policy dari manajemen berupa jumlah buffer
stock yang diperoleh di gudang.
• Kapasitas produksi.
• Batch size
• Lead time produksi, sejak barang mulai masuk proses
sampai dikirim ke gudang
• Lead Time QC, yaitu dari barang selesai diproduksi
sampai Finished Goods Released L
I
l
I
. I , I
I I
r
•

30. PPIC dibagi menjadi dua bagian
• Production Planning Control {PPC)
- Tugas PPC yaitu merencanakan dan
mengendalikan jalannya proses produksi selama
periode tertentu.
• Inventory Planning and Control (IPC)
- Tugas IPC yaitu merencanakan dan mengendalikan
pembelian bahan baku dan bahan pengemas t
II
l
I I
I ' I
l I · ·

31. Tahapan kerja dalam PPC
• Menganalisa dan menetapkan pareto produk jadi dengan
menggunakan analisa ABC (seperti analisa ABC dalam IPC).
• Merencanakan produksi
• Membuat MO Issued Plan (bersama-sama dengan IPC)
• Memonitor stok FG (Finished Goods)
• Mengeluarkan MO (Manufacturing Order). MO ini menjadi
dasar untuk membuat jadwal proses produksi yang
diserahkan kepada bagian produksi disertai dengan MRD.
• Released POR untuk pembelian produk jadi
• Mengawasi POR sampai FG masuk gudang - I
I ,
' '
' '
l
I
•

32. Sasaran pokok PPC
• Ketepatan waktu dalam memenuhi janji
(permintaan) pelanggan
• Kecepatan waktu penyelesaian pesanan
(permintaan) pelanggan
• Berkurangnya biaya produksi
• New product launching dan divestment (write
off) produk-produk lama berjalan lancar
teratur ,,
"
I
"
I •
' . . .
' • u • • . • .
I I
' l l .
l l
I
l .
. .'
I
. . .
l I I

33. Dampak perencanaan yang baik
• Saling pengertian antar bagian
• Tercapainya keseimbangan dalam inventory (bahan baku, WIP, obat
jadi)
• Tercapainya program sarana produksi yang seimbang dan stabil
• Memaksimalkan sumber daya (orang, mesin, alat dan ruang
penyimpanan)
• lnvestasi minimal pada barang ½ jadi (WIP)
• Hemat biaya penyimpanan
• Hemat biaya tidak langsung
• Angka kerusakan dan cacat produk rendah
• Angka kelebihan dalam ½ jadi rendah
• Biaya pelacakan rendah I l l l l
'
f I,
l l I
I
' I
I
' '

34. Langkah sistematik dalam
Perencanaan dan Pengendalian
Produk:
• Merancang spesifikasi produk (bersama bagian
R&D)
• Merancang proses dan kapasitas produksi
(bersama bagian R&D) dan produksi)
• Merancang kebutuhan bahan
• Membagi pekerjaan (loading)
• Membuat jadwal produksi (scheduling)
• Mengintruksikan kerja (dispatching)
• Pengendalian produksi (follow-up)
• Merevisi rencana (jadwal jangan terlalu ketat) . . I . l .
l
I
' I
I ,
. - - - - - -
. I ­ I
I. l ''
I ,
I ,
_ _ .1 , I
. l . .
' - - -
I
I . I
I.
.

35. Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam
perencanaan produksi
• Keterbatasan kapasitas/fasilitas produksi
• Analisis biaya tambahan (increment cost)
- Disebabkan oleh adanya perubahan periode
produksi menjadi lebih singkat sehingga timbul
kenaikan biaya yang disebabkan oleh: biaya
lembur, biaya install (set up) mesin karena adanya
pergantian produk, biaya simpan, biaya
kompensasi atas berkurangnya output, dan lain­
lain
• Delivery C I I
I 1: ll
I ,
I '
I '
• I
I ' ' I I •
L
'
'·
I l - - - - .LI
I ' I
I I
I '
•
- [ .

36. Alur Production planning
Competitor
Behavior
Raw Packaging
Material Avaibilitv
Msrket
Demand
Extemal
Economic
Condition
Production
Planning
Extemal
Capacity
(&.g sub
contractor)
Current
Capacity
Cunent Work
Force
Inventory
Levels
Activities
Required for
Production
Intemal

37. - - - - -
Quality Assurance
Quality assurance is a wide ranging concept covering all
matters that individually or collectively influence the
quality of a product.
It is the totality of the arrangements made with the object
of ensuring that pharmaceutical products are of the quality
required for their intended use.
QA is the heart and soul of quality control
QA = QC+ GMP

38. GMP
ls that part of Quality Assurance
aimed at ensuring that products are
consistently manufactured to a
quality appropriate to their intended
4

39. 2. QUALITY ASSURANCE
• TUJUAN
- Untuk memastikan bahwa suatu sistem, metoda, alat, proses,
prosedur atau metodaanalisa hasilnya memang sesuai yang
diharapkan.
• Kegiatan meliputi:
- Audit internal
- Kalibrasi
- Validasi
- Validasi proses produksi
- Validasi proses pengemasan
- Sistem tata ruang udara
- Gudang
- Sanitasi dan higiene
- Pengolahan limbah l
I " il I
l
I I I I
L I "

40. 3. RESEARCH & DEVELOPMENT
• salah satu tugasnya adalah memformulasikan suatu
senyawa obat
• Berawal dariforecasting bagian marketing, (Bag. Marketing
menentukan jenis sediaan , komposisi Bahan aktif, flavour
serta warna sediaan (bila perlu) yang diserahkan ke Bag.
R&D dalam bentuk Formulir Usulan Prociuk Baru)
• R&D menindak lanjuti surat permintaan dengan melakukan
studi pustaka tentang bahan-bahan yang akan digunakan
dalam formulasi obat.
• Bahan yang nantinya dipilih dimintakan ke bagian PPIC
untuk menyediakan atau mempersiapkan bahan.
• Bagian marketing meminta bagian R&D untuk membuat
sediaan obat ' '
l
l
I
l
I
I.
I
- .. - -
t
I '

41. 4. PRODUKSI
• Produksi obat hendaklah dilaksanakan sesuai
dengan prosedur yang telah ditetapkan, yang
dapat menjamin obat jadi yang dihasilkan
memenuhi spesifikasi yang ditentukan.
• Mutu suatu obat tidak ditentukan oleh hasil
analisa obat, melainkan oleh proses produksi.
• Prosedur produksi dibuat oleh penanggung jawab
produksi bersama dengan penanggung jawab
pengawasan mutu yang dapat menjamin obat
yang dihasilkan memenuhi spesifikasi yang telah
ditentukan. l
I - I ' I '
"
-I .l . - - - -
'
I
I
'
I
I I
I
t I I L. -
I I
' "
I
I , I I
I
I '
I I I I I - - - - -
' - I I

42. Aspek produksi mencakup
• spesifikasi bahan awal,
• sistem penomoran bets/lot,
• validasi proses (pembersihan, sterilisasi, dan lainnya),
• pencegahan pencemaran silang,
• penimbangan dan penyerahan bahan baku obat,
• pengembalian bahan baku obat,
• pengolahan bahan dan produk kering, cairan, krim, dan salep,
bahan pengemas,
• kegiatan pengemasan,
• pengawasan selama proses bahan dan produk yang ditolak,
dipulihkan dan dikembalikan,
• karantina dan penyerahan produk jadi,
• catatan pengendalian pengiriman obat,
• penyimpanan bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk
ruahan, dan produk jadi,
• pengiriman dan pengangkutan. I: I l ' ' l . '
I'
. . .
l .t 4
l4
e
II I
' " "
l
"
.
'
I I l ' ..
'I Ill
"
I
' "
,
.
I . '
I . I . t I
I "
I 1:
,.
'
f,.
"
l r II ,.
I I
I
•
. II .I .
'
·- , , I ·,
-'
J. .. . . Lt - r I l t I, L •
I lilt . I '
L '
11
l L
I I II
' '
I,: ·,,
r. I ..
. I i ii, l "IJI [I: I 1. . ••
f I
,, ,,
'
l .J
,, 11:
I '
I J
,,

43. • Prosedur kerja standar hendaklah tertulis,
mudah dipahami dan dipatuhi oleh karyawan
produksi.
• Dokumentasi setiap langkah dilakukan dengan
cermat, tepat dan ditangani oleh karyawan
yang melaksanakan tugas •
I

44. •
•
•
•
•
5. QUALITY CONTROL
adalah semua upaya pengawasan yang dilakukan selama pembuatan dan
dirancang untuk menjamin agar produk obat senantiasa memenuhi
spesifikasi, identitas, kekuatan, kemurnian dan karakteristik lain yang telah
ditetapkan.
Pengawasn mutu obat dilaksanakan melalui sistem pengawasan yang
terencana dan terpadu.
Semua unsur yang terlibat dalam pembuatan obat, baik personalia
maupun kelengkapan sarana pabrik hendaklah menunjang maksud
pembuatan obat itu dan mendukung sepenuhnya persyaratan yang
diinginkan sehingga obat yang dihasilkan senantiasa memenuhi spesifikasi
mutu.
Bagian pengawasan mutu memiliki wewenang khusus untuk memberikan
keputusan akhir meluluskan atau menolak atas mutu bah an baku atau
produk obat ataupun hal lain yang mempengaruhi mutu obat
Meliputi
- Pengendalian mutu
- Pengawasan mutu pasca produksi I I
I I
' ,
l L
I
I I '
l.
l It
, I
.I
I
l
r ' '
. I I I

45. Bagian Pengendalian Mutu
bertanggung jawab atas
• Pemeriksaan Bahan Awal (bahan baku dan bahan kemas)
• Pemeriksaan dalam Proses {IPC)
• Pemeriksaan ProdukJ adi
• Pemeriksaan Sarana Produksi (lnfrastruktur)
• Pemeriksaan validasi (proses, metode analisis, Clean validasi)
• Pemeriksaan stabilitas
• Pemeriksaan pemrosesan ulang
• Pengelolaan sistem sampling
• Pengelolaan reagensia, refference standar, sampel bahan baku/
bahan kemas.
• Pengelolaan dokumentasi
• Pengelolaan instrumentasi QC
• Pengelolaan SDM QC , I
" I I '
I - I ' '
I
'
'· '
•
I I I
l
•

46. Tim Kerja QC
- Administrasi dan dokumentasi
- Laboratorium non HPLC
- Laboratorium HPLC
- Laboratorium mikrobiologi
- Stabilitas/mutu pasca produksi
- Bahan baku/bahan kemas , I
I I
"
' I I

47. Bagian Pengawasan Mutu Pasca
Produksi bertanggungjawab
• PenangananProduct Complain (customer
complain handling)
• Menjalankan program stabilitas dalam jangka
waktu yang panjang (real time stability program)
• Penanganan product recall (Badan POM,
Internal).
• Product return
• Annual Product Review (KajianTahunanProduk), I l
•
I
. '
[
,
I
I I
'
!
I

48. public Health Expectations
Every unit, Every Batch, Every Day ..
• "We rely upon the manufacturing controls and standards
to ensure that time and time again, lot after lot, year after
year the same clinical profile will be delivered because the
product will be the same in its quality ...
• We have to think of the primary customers as people
consuming that medicine and we have to think of the
statute and what we are guaranteeing in there, that the
drug will continue to be safe and effective and perform as
described in the label."
6

49. -
Pharmaceutical Manufacturing
Current State
Conventionally Pharmaceutical mfg is a batch process operation with
laboratory testing conducted on collected samples to evaluate quality
Quality assurance is ensured by end-product testing, i.e., quality by testing
and inspection and not by design
Regulatory uncertainty-often cited reason for industry's hesitancy to
introduce innovative systems
, Significant opportunities exist for improving
o pharmaceutical development, manufacturing, and quality assurance
through innovation in
product and process development, process analysis, process control, and
automation
7

50. -
~,~~~estate of Pharmaceutical Manufacturing: A snapshot...
Operations in Pharmaceuticals Compare Poorly to Other Industries
The pharmaceutical industry
overall
MKinsey's Ted Fuhr told the recent CDeR on CMC conference in Bethesda, Md. Many of the shortcomings reflect
poor quality practices and represent cost savings opportunities for the quality by design paradigm. Estimates
are from MckKinsey Operations Practice
Comsurer
Measure ha Autotv Arp Computer feel.geed
Goods
overall eurlprent
40% te 60% 70%4685% $0% te 70% 80% to 90% 70%% 90%
effectiveness
Aral d tivity
4% t63% 5%t6 15% % t6 10% 1%t63% 5%t6 15%
lneroert
fist-pass yield.er defects -
90% $% 70% t 90% 90% 99% 1111 • 1111
Production lead tines in drys 120 t% 180 ft6 7 7to 120 st f0 3t7
fished goods inventory in
6o to 90 3t 30 3t 30 st%60 t0 to 40
drys
Labor value-std tin« 20% 0% t 70% 80% t6 70% 0% t 70% 60% t $0%
Direct/indirect labor ratio frf f0rt 10rf 10f 10f
8
similar industries in key measures of operations performance, most notably in

51. Quality Issues: Examples
□ Microbial contamination
Visible growth
Container/closure defects
D Syringe malfunction
□ Aerosol non-function
0 Pump malfunction
L Excessive spray
D Adhesion lacking
□ Patient reaction
D Death
0 Foreign particulates
D Chipped, cracked
□ Potency questioned
L Oversize tablet
□ Capsule fill caries
□ Volume/quantity questioned
□ Dosage unit missing
□ Empty capsule units
□ Discoloration
□ Precipitation
D Cloudy
D Clumping
□ Odor/taste abnormal
9

52. -
Pharmaceutical Manufacturing
Desired State
Product quality and performance
ensured through the design of effective and efficient manufacturing processes
Product and process specifications
a based on a mechanistic understanding o f how formulation and process factors affect product
performance
, Continuous real time quality control and assurance
Regulatory policies and procedures tailored to
accommodate the most current level of scientific knowledge
Risk-based regulatory approaches recognize
the level of scientific understanding of how formulation and manufacturing process factors affect product
quality and performance
the capability of process control strategies to prevent or mitigate the risk of producing a poor quality
product 1o

53. Desired State: Systematic Approaches
r Innovation in manufacturing
a Incorporation of Quality by Lesign approaches based on sound science, engineering and risk management principles
a Drug Development, Manufacture and Quality Assurance
a Engineering Quality
a Continuous processing (Manufacturing)
» Implementing effective Pharmaceutical Quality System
a Process performance and Product Quality Monitoring System
a CAPA System
a Change Management System
a Knowledge & Quality Risk management Systems
Management review of Process performance and Product
r Applying integrated systems approach to quality assessment both by industry and regulators
a R&D, Production, and QA
a CMC review and GMP compliance

54. quality
By Design
A systematic approach to development that begins with predefined
objectives and emphasizes process and product understanding and
process control, based on sound science and quality risk
management.
It is a Scientific, risk-based and proactive approach to
pharmaceutical development.
► It is a Full understanding of how product attributes and process
relate to product performance.
► It is a Quality Risk Management in Development & Manufacturing
of drug product.
► It is a building in Quality and Flexibility from day one.

55. p
Significance of QbD
• Quality by Design means
-designing and developing formulations and
manufacturing processes to ensure a predefined
quality
• Quality by Design requires
- understanding how formulation and
manufacturing process variables influence
product quality
• Quality by Design ensures
- Product quality with effective control strategy
13

56. lements of QbD Approach
Product
profile
C0As
Risk
assessment
Design
space
I
Control
strategy
Continual
Improvement
► Target the product profile
► Determine critical quality attributes (CQAs)
► Link raw material attributes and process
parameters to CQAs and perform risk assessment
► Develop a design space
► Design and implement a control strategy
Manage product lifecycle, including continual
improvement

57. p
QbD Approaches
Creating a design space during product
development.
Process Analytical Technology (PAT)
implementation.
15

58. p_
Design Space
- Definition
The multidimensional combination and interaction of input variables (e.g.,
material attributes) and process parameters that have been demonstrated to
provide assurance of quality
Design Space Determination
First-principles approach
a combination of experimental data and mechanistic knowledge of chemistry, physics, and
engineering to model and predict performance
Non-mechanistic/empirical approach
a statistically designed experiments
a linear and multiple-linear regression
• Scale-up correlations
translate operating conditions between different scales or pieces of equipment
• Risk Analysis
a determine significance of effects
• Any combination of the above

59. p
Application of QbD
► Applications of QbD by establishing a Design Space
during Product Development:
D Lactose monohydrate is used in place of (defined) Lactose
anhydrous.
Experiment with different mesh sizes of API.
D Experiment with different container/closure system.
□ Experiment with different equipment as defined in proposed
formulation.
7

60. Approaches to Pharmaceutical Development
Aspects Traditional QbD
Pharmaceutical Empirical; typically uni-variate Systematic; multivariate
development
experiments experiments
Manufacturing
Fixed; validation on 3 initial Adjustable within design space;
process
full-scale batches; focus on continuous verification within
reproducibility design space; focus on control
strategy and robustness
Process control In-process testing for go/no-go; PAT utilized for feedback and
offline analysis w/ slow response feed forward at real time
Product Primary means of quality Part of the overall quality control
specification
control; based on batch data strategy; based on desired product
performance
Control strategy Mainly by intermediate and end Risk-based; controls shifted
product testing upstream; real-time release
Lifecycle Reactive to problems & 0OS; Continual improvement enabled
management
post-approval changes needed within design space
18

61. p
Benefit of QbD
,., Increased understanding of formula and process.
,., Greater understanding of excepients.
- Meaningful specifications.
Excepients come from variety of sources is acknowledged.
,., Excepients' compatibility testing allows to determine the
level of interaction between a given active pharmaceutical
ingredient (API) and a selection of excepients.

62. p
ICH Guidance
> O8--Pharmaceutical Development
□ Describes good practices for pharmaceutical product development
□ Introduces concepts of design space and flexible regulatory approaches
Q8(R)
□ Addendum to original Q8
□ Includes concepts of Quality by Design and examples of design space

63. p
ICH Guidance (Cont.)
• Q9: Quality Risk Management
D Describes a systematic process for the assessment, control, communication and
review of quality risks
Applies over product lifecycle: development, manufacturing and distribution
D Includes principles and examples of tools for quality risk management
• Qo: Pharmaceutical Quality Systems
□ Describes systems that facilitate establishment and maintenance of a state of
control for process performance and product quality
□ Facilitates continual improvement
D Applies to drug substance and drug product throughout product lifecycle

64. -
E
Process Analytical Technology {PAT)-1
"A system for designing and controlling manufacturing
through timely measurements/testing/analyzing (i.e.
during processing) of critical quality and performance
attributes for raw and in-process materials and also
processes with the goal of ensuring final product quality".
PAT facilitates the implementation of QbD
QbD and PAT = Tremendous benefits to industry,
regulatory and the public!
So the goal is 'product quality' and NOT just meeting
specifications
Quality Attributes: Identity. purity, strength and efficacy

65. -
E
Process Analytical Technology {PAT)-2
Need of PAT
"The goal of PAT is to understand and control the critical
manufacturing processes (critical quality attributes and
performance attributes)".
"Quality cannot be tested into final products; it should be
built-in by design''
23

66. Process Analytical Technology (PAT)-3
►Types of Testing
0 In-line (Real-time)Testing (actual PAT)
0 On-line Testing (Container sensor installed at equipment,
Unit counter, Automatic removal of broken tablets on
blister)
0 At line (In-process control)
O Off-line (Lab Testing on final stage or final product)

67. Application of PAT
,- Inline analysis of uniform distribution of materials during
mixing in cone blender or mixer through FTNIR / Raman
Spectroscopy.
,- Inline drying process monitoring in FBD.
- Inline cleaning status of equipment during cleaning
through TOC or UPLC.

68. p
PAT and QbD
If QbD is the vision for 21st Century
Pharmaceuticals ....
rs%st%
(Process understanding, monitoring and control)
can be considered as
an enabling, flexible regulatory
Roadmap l
to achieve this vision
from development
through
Product Life Cycle

69. Closing Remarks
• Successful implementation of QbD & PAT relies on industry's adoption of
innovative approaches to
Development that are based on sound (material) science, engineering, and quality
risk management principles
Manufacturing Process through
process understanding and timely process monitoring
□ implementing risk-commensurate process control strategy
□ to prevent/mitigate risk to product quality and performance
- Quality Assurance through
a validated processes (state of control)
a Continuous Process/Quality Verification
Real Time Release

70. Pathway to the Desired State
The Desired State:
A maximally efficient, agile, flexible
pharmaceutical manufacturing sector that
reliably produces high-quality drug products
without extensive regulatory oversight.
Quality Risk Management
ICH Q9)
Quality by Design Highway
Product and Process
Understanding
(!CH QB/QBR))
pharmaceutical
Quality Systems
(!CH Q10)
e Desir
State

71. i
"That's
all
folks!"
Questions??
Acknowledgements
Thanks