Regioselektivnost lijekova - elektron akceptorske grupe

Regioselektivnost u razvoju lijekova, elektron akceptorske grupe

1. 1
11
Elektrofilnie supstitucije
supstituisanih arena
•Brzina
•Regioselektivnost

2. 2
Mogući proizvodi EAS
monosupstituisanih benzena

3. Ako benzenski prsten nekog aromaAko benzenski prsten nekog aromatta a već sadrživeć sadrži
supstituent, položaj dalje supstitucije određen je supstituent, položaj dalje supstitucije određen je
karakterom tog supstituenta.karakterom tog supstituenta.
Supstituenti na benzenovom prstenu se deleSupstituenti na benzenovom prstenu se dele nana::
1)1)Aktivirajuće Aktivirajuće (elektron-donori(elektron-donori) reakcije EAS brže u odnosu ) reakcije EAS brže u odnosu
na benzenna benzen..
2)2)DezaktivirajućeDezaktivirajuće (elektron-akceptori) (elektron-akceptori) reakcije EAS sporije reakcije EAS sporije
u odnosu na benzenu odnosu na benzen..
donor
orto
para
orto
akceptor
metameta

4. Elektronski uticaj supstituenata određen je međusobnim Elektronski uticaj supstituenata određen je međusobnim
dejstvom dejstvom induktivnoginduktivnog ii rezonancionog efektarezonancionog efekta..
Induktivni efekat se prostire kroz Induktivni efekat se prostire kroz -skelet -skelet i predstavlja i predstavlja
pomeranje elektronskih parova veza pod uticajem pomeranje elektronskih parova veza pod uticajem
supstituenatasupstituenata; brzo se smanjuje sa rastojanjem.; brzo se smanjuje sa rastojanjem.
Rezonancioni efekat nastaje preklapanjem orbitala Rezonancioni efekat nastaje preklapanjem orbitala
konjugovanog sistema.konjugovanog sistema.

5. Induktivni Induktivni donori i akceptoridonori i akceptori
D
A
D (donor): – CHD (donor): – CH
33, alkil grupe, alkil grupe
A (akceptor): –CFA (akceptor): –CF
33, -NR, -NR
22, -OR, -X (F, Cl, Br, J) , -OR, -X (F, Cl, Br, J)
C
O
R



CN N
O
O
S
O
O
OH




6. Preovlađuju slabe ePreovlađuju slabe e
--
-akceptorske osobine -akceptorske osobine
(negativni induktivni efekat)(negativni induktivni efekat)
Jači je rezonancioni efekatJači je rezonancioni efekat
Rezonancioni donoriRezonancioni donori
•Supstituenti koji suSupstituenti koji su u u konjugaciji konjugaciji sa benzenovim prstenom i sa benzenovim prstenom i
sadrže bar jedan elektronski par koji može da bude sadrže bar jedan elektronski par koji može da bude
delokalizovan u prstenu.delokalizovan u prstenu.
Neki rezonancioni donori Istovremeno ispoljavaju elektron Neki rezonancioni donori Istovremeno ispoljavaju elektron
privlačni induktivni efekat: privlačni induktivni efekat:
Koji efekat preovlađuje?Koji efekat preovlađuje?
Zavisi od Zavisi od elektronegativnostielektronegativnosti heteroatoma i od heteroatoma i od sposobnosti sposobnosti
preklapanjapreklapanja odgovarajućih p orbitala sa aromatičnim odgovarajućih p orbitala sa aromatičnim  sistemom. sistemom.
NR
2, OR, X
NR
2, OR
X

7. Rezonancioni donoriRezonancioni donori
Diriguju ulazak drugog supstituenat u Diriguju ulazak drugog supstituenat u ortoorto i i para para
položajpoložaj
NR
2, OR, X
Donacija elektrona benzenovom prstenu rezonancijomDonacija elektrona benzenovom prstenu rezonancijom

8. Rezonancioni akceptori diriguju ulazak drugog Rezonancioni akceptori diriguju ulazak drugog
supstituenta u supstituenta u metameta položaj položaj
•Sadrže dvostruku ili trostruku vezu vezanu Sadrže dvostruku ili trostruku vezu vezanu + krajem za + krajem za
benzen.benzen.
rezonancioni efekat i induktivnog efekta deluju u istom smeru: rezonancioni efekat i induktivnog efekta deluju u istom smeru:
smanjuju elektronsku gustinu u prstenusmanjuju elektronsku gustinu u prstenu
C
O
R



CN N
O
O
S
O
O
OH



A
B
=

9. Kako se određuje da li supstituent ispoljava Kako se određuje da li supstituent ispoljava
donorske ili akceptorske osobine? donorske ili akceptorske osobine?
Rekacija elektrofilne supstitucije će biti brža ukoliko je aren Rekacija elektrofilne supstitucije će biti brža ukoliko je aren
bogatiji eletronima.bogatiji eletronima.
Elektron-donori aktiviraju prstenElektron-donori aktiviraju prsten
Rekacija elektrofilne supstitucije će biti sporija ukoliko je aren Rekacija elektrofilne supstitucije će biti sporija ukoliko je aren
siromašniji eletronima.siromašniji eletronima.
Elektron-akceptori dezaktiviraju prstenElektron-akceptori dezaktiviraju prsten
Ključna pitanja vezana za prisustvo supstituenata u benzenovom Ključna pitanja vezana za prisustvo supstituenata u benzenovom
prstenu:prstenu:
1)1)Kakav je njegov efekat na brzinu elektrofilne aromatične Kakav je njegov efekat na brzinu elektrofilne aromatične
supstitucije?supstitucije?
2)2)Kakav je njegov uticaj na regioselektivnost elektrofilne Kakav je njegov uticaj na regioselektivnost elektrofilne
aromatične supstitucije?aromatične supstitucije?

10. RaRazzlikalika u stepenu i brzini elektrofilne aromatične u stepenu i brzini elektrofilne aromatične
supstitucije toluena, benzena i trifluormetilbenzena.supstitucije toluena, benzena i trifluormetilbenzena. CHCH
33 CCFF
33
benzenbenzentrifluormetilbenzentrifluormetilbenzen toluentoluen
Brzina nitrovanja toluena je 20-25 puta veća nego kod benzena Brzina nitrovanja toluena je 20-25 puta veća nego kod benzena
((metil grupa aktivira prstenmetil grupa aktivira prsten))
Brzina nitrovanja trifluormetilbenzena je 40000 puta manja nego Brzina nitrovanja trifluormetilbenzena je 40000 puta manja nego
kod benzena (kod benzena (trifluormetil grupa deaktivira prstentrifluormetil grupa deaktivira prsten))

11. Osim na brzinu supstituenti utiču i na regioselektivnost Osim na brzinu supstituenti utiču i na regioselektivnost
elektrofilne aromatične supstitucije. elektrofilne aromatične supstitucije.
Nitrovanje toluenaNitrovanje toluena CHCH
33
HNOHNO
33
acetanhidridacetanhidrid
CHCH
33
NONO
22
CHCH
33
NONO
22 CHCH
33
NONO
22
++ ++
34%34%
3%3%63%63%
oo- and - and pp-nitrotoluen -nitrotoluen zajedno činezajedno čine 97% produ 97% produkkttaa
metmetiil grupl grupaa jeje orto-para dirigujućaorto-para dirigujuća

12. Osim na brzinu supstituenti utiču i na regioselektivnost Osim na brzinu supstituenti utiču i na regioselektivnost
elektrofilne aromatične supstitucije. elektrofilne aromatične supstitucije.
Nitrovanje trifluorbenzenaNitrovanje trifluorbenzena CCFF
33
HNOHNO
33
HH
22SOSO
44
CCFF
33
NONO
22
CCFF
33
NONO
22 CCFF
33
NONO
22
++ ++
3%3%
9191%%6%6%
mm--nitro(trifluormetil) benzen čininitro(trifluormetil) benzen čini 9 911% produ% produkkttaa
trifluortrifluormetmetiil grupl grupaa jeje meta dirigujućameta dirigujuća

13. Grupe koje odaju elektrone induktivnim efektom su Grupe koje odaju elektrone induktivnim efektom su
aktivirajuće i orto i para dirigujuće.aktivirajuće i orto i para dirigujuće.
CH
3
Br-Br, FeBr
3,CCl
4
-HBr
CH
3
Br
CH
3
Br
CH
3
Br
toluentoluen
o-bromtolueno-bromtoluen
39%39%
m-bromtoluenm-bromtoluen
< 1%< 1%
p-bromtoluenp-bromtoluen
60%60%

14. Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle ortoorto napada elektrofila (E napada elektrofila (E
++
) )
na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.
CH
3
E
+
orto napadorto napad

15. Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle ortoorto napada elektrofila (E napada elektrofila (E
++
) )
na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.

++
HH
HH
HH
CHCH
33
HH
HH
EE
CH
3
E
+
22
oo
orto napadorto napad

16. Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle ortoorto napada elektrofila (E napada elektrofila (E
++
) )
na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.

++
HH
HH
HH
CHCH
33
HH
HH
EE
HH
HH
HH
CHCH
33
HH
HH
EE
++
CH
3
E
+
22
oo
22
oo
orto napadorto napad

17. Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle ortoorto napada elektrofila (E napada elektrofila (E
++
) )
na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.

++
HH
HH
HH
CHCH
33
HH
HH
EE
HH
HH
HH
CHCH
33
HH
HH
EE
HH
HH
HH
CHCH
33
HH
HH
EE
++
++
CH
3
E
+
22
oo
22
oo
33
oo
orto napadorto napad

18. HH
HH
HH
CHCH
33
HH
HH
EE
++
Alkil-grupa je elektron-donorska po svom induktivnom efektu i Alkil-grupa je elektron-donorska po svom induktivnom efektu i
stabilizuje elektronsku šaržu na C-atomu benzenovog prstena na stabilizuje elektronsku šaržu na C-atomu benzenovog prstena na
kome se nalazi metil-grupa. kome se nalazi metil-grupa.
najznačajnija rezonanciona strukturanajznačajnija rezonanciona struktura
intermedijer sličan tercijarnom karbokatjonu, u intermedijer sličan tercijarnom karbokatjonu, u
kojoj metil grupa, pored induktivnog učestvuje i kojoj metil grupa, pored induktivnog učestvuje i
hiperkonjuacionim efektomhiperkonjuacionim efektom
orto napadorto napad

19. Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle parapara napada elektrofila (E napada elektrofila (E
++
) )
na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.
para napadpara napad
CH
3
E
+

20. Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle parapara napada elektrofila (E napada elektrofila (E
++
) )
na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.

++
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
22
oo
para napadpara napad
CH
3
E
+

21. Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle parapara napada elektrofila (E napada elektrofila (E
++
) )
na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.

++
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
22
oo
para napadpara napad
CH
3
E
+

22. Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle parapara napada elektrofila (E napada elektrofila (E
++
) )
na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.

++
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
++
22
oo
33
oo
para napadpara napad
CH
3
E
+

23. Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle parapara napada elektrofila (E napada elektrofila (E
++
) )
na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.
CH
3
E
+
++
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
++
++
22
oo
33
oo
22
oo
para napadpara napad

24. HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
++
Alkil-grupa je elektron-donorska po svom induktivnom efektu i Alkil-grupa je elektron-donorska po svom induktivnom efektu i
stabilizuje elektronsku šaržu na C-atomu benzenovog prstena na stabilizuje elektronsku šaržu na C-atomu benzenovog prstena na
kome se nalazi metil-grupa. kome se nalazi metil-grupa.
najznačajnija rezonanciona strukturanajznačajnija rezonanciona struktura
intermedijer sličan tercijarnom karbokatjonu, u intermedijer sličan tercijarnom karbokatjonu, u
kojoj metil grupa, pored induktivnog učestvuje i kojoj metil grupa, pored induktivnog učestvuje i
hiperkonjuacionim efektomhiperkonjuacionim efektom
para napadpara napad

25. Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle metameta napada elektrofila (E napada elektrofila (E
++
) )
na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.
CH
3
E
+
meta napadmeta napad

26. Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle metameta napada elektrofila (E napada elektrofila (E
++
) )
na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.
CH
3
E
+
22
oo

++
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
meta napadmeta napad

27. Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle metameta napada elektrofila (E napada elektrofila (E
++
) )
na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.
CH
3
E
+
22
oo 22
oo

++
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
++
meta napadmeta napad

28. Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle metameta napada elektrofila (E napada elektrofila (E
++
) )
na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.
CH
3
E
+
meta napadmeta napad
22
oo 22
oo
22
oo

++
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
++
++

29. Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle Rezonancioni oblici katjona koji nastaje posle metameta napada elektrofila (E napada elektrofila (E
++
) )
na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.na prsten u prvoj fazi koja određuje brzinu reakcije.
Meta napadom se dobija intermedijer kod koga ni jedna rezonanciona Meta napadom se dobija intermedijer kod koga ni jedna rezonanciona
struktura nije značajnije stabilizovana.struktura nije značajnije stabilizovana.
Sve tri rezonantne strukture su sekundarni karbokatjoni,ni Sve tri rezonantne strukture su sekundarni karbokatjoni,ni u jednoj metil u jednoj metil
grupa ne učestvuje hiperkonjuacionim efektomgrupa ne učestvuje hiperkonjuacionim efektom..
22
oo 22
oo
22
oo

++
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CHCH
33
++
++
meta napadmeta napad

30. Stabilniji intermedijer nastaje relativno brzo, preko Stabilniji intermedijer nastaje relativno brzo, preko
prelaznog stanja niske energije (Hammond-ov princip).prelaznog stanja niske energije (Hammond-ov princip).
EaEa
E
H
E
H
CH
3
EaEa
EaEa
CH
3
H
E
benzenbenzen orto napadorto napad meta napadmeta napad
Komparativni energetski dijagramKomparativni energetski dijagram
CH
3
E H
EaEa
para napadpara napad

31. Zašto dva favorizovana proizvoda, orto i para, ne nastaju u istim Zašto dva favorizovana proizvoda, orto i para, ne nastaju u istim
količinama?količinama?
Orto napad elektrofila (naročito voluminoznog) u odnosu na Orto napad elektrofila (naročito voluminoznog) u odnosu na
supstituent (i ovog puta, naročito ako je voluminozan) je supstituent (i ovog puta, naročito ako je voluminozan) je sterno sterno
nepovoljnijinepovoljniji od para napada. od para napada.
CH
3
Br-Br, FeBr
3,CCl
4
-HBr
CH
3
Br
CH
3
Br
toluentoluen 11 1.51.5::

32. TercTerc-butilbenzen-butilbenzen 11 1010::
C
Br
CH
3
CH
3H
3CC
Br
CH
3
CH
3H
3C
Br-Br, FeBr
3,CCl
4
-HBr
C
CH
3
CH
3H
3C
Zašto dva favorizovana proizvoda, orto i para, ne nastaju u istim Zašto dva favorizovana proizvoda, orto i para, ne nastaju u istim
količinama?količinama?
Orto napad elektrofila (naročito voluminoznog) u odnosu na Orto napad elektrofila (naročito voluminoznog) u odnosu na
supstituent (i ovog puta, naročito ako je voluminozan) je supstituent (i ovog puta, naročito ako je voluminozan) je sterno sterno
nepovoljnijinepovoljniji od para napada. od para napada.

33. Grupe koje induktivno privlače elektrone su Grupe koje induktivno privlače elektrone su
dezaktivirajuće i meta dirigujuće.dezaktivirajuće i meta dirigujuće.
CC++HH
33CC CC++FF
33CC
Trifluormetil-grupa je jako induktivno elektron-privlačna Trifluormetil-grupa je jako induktivno elektron-privlačna
grupa, što je posledica prisustva elektronegativnih F atoma. grupa, što je posledica prisustva elektronegativnih F atoma.
Benzen postaje dezaktiviran i reakcija je vrlo spora.Benzen postaje dezaktiviran i reakcija je vrlo spora.
Samo zagrevanjem do reakcije dolazi isključivo u meta Samo zagrevanjem do reakcije dolazi isključivo u meta
položaju. položaju.

34. CF
3
E
+
orto napadorto napad
Prisutni iduktivno privlačni supstituent destabilizuje karbokatjone dobijene Prisutni iduktivno privlačni supstituent destabilizuje karbokatjone dobijene
elektrofilnim napadom na elektrofilnim napadom na svakosvako mesto u prstenu. mesto u prstenu.

++
HH
HH
HH
CFCF
33
HH
HH
EE
HH
HH
HH
CFCF
33
HH
HH
EE
HH
HH
HH
CFCF
33
HH
HH
EE
++
++

35. HH
HH
HH
CFCF
33
HH
HH
EE
++
Mali doprinos ove rezonancione strukture jer se pozitivna Mali doprinos ove rezonancione strukture jer se pozitivna
šarža nalazi na C atomu za koji je vezan supstituent sa –I.šarža nalazi na C atomu za koji je vezan supstituent sa –I.

36. ++
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CFCF
33
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CFCF
33
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CFCF
33
++
++
CF
3
E
+
para napadpara napad
Jako destabilizovan katjon jer se u jednoj od struktura Jako destabilizovan katjon jer se u jednoj od struktura
pozitivna šarža nalazi na C atomu za koji je vezan pozitivna šarža nalazi na C atomu za koji je vezan
supstituent sa –Isupstituent sa –I

37. ++
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CFCF
33
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CFCF
33
HH
HH
HH
HH
HH
EE
CFCF
33
++
++
manje destabilizovan katjonmanje destabilizovan katjon
Destabilizujući efekat elektron-privlačnog supstituenta Destabilizujući efekat elektron-privlačnog supstituenta
se oseća i u meta položaju, ali u manjem obimu se oseća i u meta položaju, ali u manjem obimu jer se jer se
ni u jednoj strukturi pozitivna šarža ne nalazi na C ni u jednoj strukturi pozitivna šarža ne nalazi na C
atomu za koji je vezan supstituent sa –Iatomu za koji je vezan supstituent sa –I. .

38. Zaključak:Zaključak: CFCF
33, usporava supstituciju a kada se vrši diriguje , usporava supstituciju a kada se vrši diriguje
je u je u meta položaju.meta položaju.
EaEa
E
H
EaEa
EaEa
benzenbenzen orto napadorto napad meta napadmeta napadpara napadpara napad
Komparativni energetski dijagramKomparativni energetski dijagram
EaEa
E
H
CF
3
CF
3
H
E
CF
3
E H

40. ••
••OH OH
••••
OR OR ••
••
••••
OCR OCR ••
••
••••
OO
••
••
NHNH
22
NHCR NHCR ••
••
OO
••
••NHR NHR ••
••
NRNR
22
Grupe koje odaju elektrone rezonancijom su Grupe koje odaju elektrone rezonancijom su
aktivirajuće i orto i para dirigujuće.aktivirajuće i orto i para dirigujuće.
Rezonancione strukture anilinaRezonancione strukture anilina
N
HH
N
HH
N
HH
N
H H
N
H H
N
HH
Doprins rezonancije nadmašuje Doprins rezonancije nadmašuje
induktivni efekatinduktivni efekat

41. Halogenovanje anilina i fenola ne samo da se vrši bez Halogenovanje anilina i fenola ne samo da se vrši bez
prisustva katalizatora već je ovu reakciju teško zaustaviti u prisustva katalizatora već je ovu reakciju teško zaustaviti u
fazi monosupstitucije. fazi monosupstitucije.
NH
2
3Br
2, H
2O
-3HBr
NH
2
Br
Br
Br
OH
Br
Br
Br
3Br
2, H
2O
-3HBr
OH
anilinanilin
fenolfenol
2,4,6-tribromanilin2,4,6-tribromanilin
2,4,6-tribromfenol2,4,6-tribromfenol

42. Kontrola monosupstitucije se postiže modifikacijom amino i Kontrola monosupstitucije se postiže modifikacijom amino i
hidroksilne grupe. Odnosno prevođenjem u N-feniletanamid i hidroksilne grupe. Odnosno prevođenjem u N-feniletanamid i
metoksibenzen (anizol). I ove dve grupe su orto i para metoksibenzen (anizol). I ove dve grupe su orto i para
dirigujuće ali umereno aktivirajuće. dirigujuće ali umereno aktivirajuće.
HNO
3, H
2SO
4
-H
2O
NHCCH
3
O
NHCCH
3
O
NO
2
NHCCH
3
O
NO
2
NHCCH
3
O
NO
2
N-feniletanamidN-feniletanamid
(acetamid)(acetamid)
N-(2-nitrofenil)acetamidN-(2-nitrofenil)acetamid
oo-nitroacetamid-nitroacetamid
21%21%
N-(3-nitrofenil)acetamidN-(3-nitrofenil)acetamid
mm-nitroacetamid-nitroacetamid
tragovitragovi
N-(4-nitrofenil)acetamidN-(4-nitrofenil)acetamid
pp-nitroacetamid-nitroacetamid
79%79%

43. Kontrola monosupstitucije se postiže modifikacijom amino i Kontrola monosupstitucije se postiže modifikacijom amino i
hidroksilne grupe. Odnosno prevođenjem u N-feniletanamid i hidroksilne grupe. Odnosno prevođenjem u N-feniletanamid i
metoksibenzen (anizol). I ove dve grupe su orto i para metoksibenzen (anizol). I ove dve grupe su orto i para
dirigujuće, ali umereno aktivirajuće. dirigujuće, ali umereno aktivirajuće.
OCH
3
Br
2
CH
3COOH
OCH
3
Br
anizolanizol
p-bromanizolp-bromanizol
90%90%

44. Aktivirajuća priroda ovih supstituenata i regioselektivnost se objašnjava Aktivirajuća priroda ovih supstituenata i regioselektivnost se objašnjava
rezonancionim strukturama intermedijernih katjona. Slobodni elektronski par na rezonancionim strukturama intermedijernih katjona. Slobodni elektronski par na
azotu rezonancijom stabilizuje intermedijerne katjone u orto i para (ali ne i u azotu rezonancijom stabilizuje intermedijerne katjone u orto i para (ali ne i u
meta) položaju. meta) položaju.
NH
2
E
orto napadorto napad
NH
2
E
H
NH
2
E
H
NH
2
E
H
NH
2
E
H
Jako stabilizovan katjonJako stabilizovan katjon Vrlo zastupljena strukturaVrlo zastupljena struktura
(N i C imaju oktet)(N i C imaju oktet)
AnilinAnilin

45. NH
2
E
meta napadmeta napad
NH
2
H
E
NH
2
H
E
NH
2
H
E
Aktivirajuća priroda ovih supstituenata i regioselektivnost se objašnjava Aktivirajuća priroda ovih supstituenata i regioselektivnost se objašnjava
rezonancionim strukturama intermedijernih katjona. Slobodni elektronski par na rezonancionim strukturama intermedijernih katjona. Slobodni elektronski par na
azotu rezonancijom stabilizuje intermedijerne katjone u orto i para (ali ne i u azotu rezonancijom stabilizuje intermedijerne katjone u orto i para (ali ne i u
meta) položaju. meta) položaju.
AnilinAnilin
Slobodni elektronski par ne može direktno da budu uključeni u Slobodni elektronski par ne može direktno da budu uključeni u
stabilizaciju karbokatjonastabilizaciju karbokatjona

46. para napadpara napad
Jako stabilizovan katjonJako stabilizovan katjon
Vrlo zastupljena strukturaVrlo zastupljena struktura
(N i C imaju oktet)(N i C imaju oktet)
E
NH
2
NH
2
H E
NH
2
H E
NH
2
H E
NH
2
H E
Aktivirajuća priroda ovih supstituenata i regioselektivnost se objašnjava Aktivirajuća priroda ovih supstituenata i regioselektivnost se objašnjava
rezonancionim strukturama intermedijernih katjona. Slobodni elektronski par na rezonancionim strukturama intermedijernih katjona. Slobodni elektronski par na
azotu rezonancijom stabilizuje intermedijerne katjone u orto i para (ali ne i u azotu rezonancijom stabilizuje intermedijerne katjone u orto i para (ali ne i u
meta) položaju. meta) položaju.
AnilinAnilin

47. Napad elektrofila na orto položaj daje karbokatjone koji se stabilizuju Napad elektrofila na orto položaj daje karbokatjone koji se stabilizuju
delokalizacijom nesparenih elektronskih parova kiseonika i delokalizacijom nesparenih elektronskih parova kiseonika i elektronskog elektronskog
sistema prstena. sistema prstena.
OR
E
orto napadorto napad
OR
E
H
OR
E
H
OR
E
H
OR
E
H
Jako stabilizovan katjonJako stabilizovan katjon Vrlo zastupljena strukturaVrlo zastupljena struktura
(N i C imaju oktet)(N i C imaju oktet)
AlkoksibenzenAlkoksibenzen

48. Grupe koje privlače elektrone rezonancijom su Grupe koje privlače elektrone rezonancijom su
jako dezaktivirajuće i meta dirigujuće.jako dezaktivirajuće i meta dirigujuće.
C
O
R CN N
O
O
S
O
O
OHC
O
H
OO
——COHCOH
OO
——CORCOR
OO
——CClCCl

49. HNO
3
H
2SO
4
C
O H
NO
2
C
O H
Nekoliko hiljada puta sporija od benzenaNekoliko hiljada puta sporija od benzena
C
O
H
C
O
H
ili C
O
H


karbonilna grupakarbonilna grupa

50. Nestabilni intermedijeriNestabilni intermedijeri
CC
++
atom je susedan karbonilnoj grupi atom je susedan karbonilnoj grupi
C
HO
NO
2
H

 

C
HO
O
2N H

C
HO
NO
2
H
para napadpara napad metameta napad napadortoorto napad napad
Najstabilniji intermedijerNajstabilniji intermedijer
C+ atom nije susedan karbonilnoj C+ atom nije susedan karbonilnoj
grupi grupi
Napadom u meta poloNapadom u meta položžajaj izbegava se pozitivno naelektrisanje u izbegava se pozitivno naelektrisanje u
susedstvu elektron-privlačne karbonilne grupe. susedstvu elektron-privlačne karbonilne grupe.
Prisutni elektron-privlačni supstituent destabilizuje karbokatjone dobijene Prisutni elektron-privlačni supstituent destabilizuje karbokatjone dobijene
elektrofilnim napadom na elektrofilnim napadom na svakosvako mesto u prstenu. mesto u prstenu.

51. Karboksilna grupaKarboksilna grupa
COOH
HNO
3
H
2SO
4, T
COOH
NO
2
COOH
NO
2
COOH
NO
2
o-nitrobenzoeva o-nitrobenzoeva
kiselinakiselina
18,5%18,5%
p-nitrobenzoeva p-nitrobenzoeva
kiselinakiselina
1,5%1,5%
m-nitrobenzoeva m-nitrobenzoeva
kiselinakiselina
80%80%

52. Halogeni elementi su dezaHalogeni elementi su dezakktivirajući i orto i tivirajući i orto i
para dirigujućipara dirigujući
Cl Cl Cl Cl
Cl
Halogeni elementi induktivno privlaHalogeni elementi induktivno privlačče e
elektroneelektrone, ali su rezonantni donori. , ali su rezonantni donori.
Cl
Indutivni efekat preovlađuje, pa su zato dezaktivirajući Indutivni efekat preovlađuje, pa su zato dezaktivirajući
prema elektrofilnoj aromatičnoj supstituciji. prema elektrofilnoj aromatičnoj supstituciji.

53. E
X
orto napadorto napad
X
E
H
X
E
H
X
E
H
X
E
H
Bez obzira što je slab, elektron-donirajući efekat se oseća jedino u Bez obzira što je slab, elektron-donirajući efekat se oseća jedino u
orto i para položaju (na isti način kao kod OH i NHorto i para položaju (na isti način kao kod OH i NH
2 2 supstituenata)supstituenata)
stabilniji katjonstabilniji katjon
Vrlo zastupljena strukturaVrlo zastupljena struktura
++

54. X
E
para napadpara napad
Vrlo zastupljena strukturaVrlo zastupljena struktura
X
H E
X
H E
X
H E
X
H E
stabilniji katjonstabilniji katjon

55. E
X
meta napadmeta napad
H
E
X
H
E
X
H
E
X
manje stabilan katjonmanje stabilan katjon

56. Nitrovanje hlorbenzenaNitrovanje hlorbenzena ClCl
HNOHNO
33 ClCl
NONO
22
ClCl
NONO
22 ClCl
NONO
22
++ ++
69%69%1%1%30%30%
Brzina je oko 30 puta manja nego kod benzenaBrzina je oko 30 puta manja nego kod benzena
HH
22SOSO
44

57. Klasifikacija supstituenata
•ako benzenski prsten nekoga aromatskog spoja već sadrži supstituent,
položaj daljnje supstitucije određen je karakterom tog supstituenta
•supstituente možemo podeliti na
–aktivirajuće orto-para-dirigujuće i
–deaktivirajuće meta-dirigujuće
–halogeni su supstituenti koji su orto-para-dirigujući, ali
deaktiviraju prsten prema elektrofilnoj supstituciji
deaktivirajući
meta-dirigujući
orto-para dirigujući
deaktivatori

orto-para dirigujući
aktivatori

benzen

58. Efekat na brzinusupstituent orjentacija
Vrlo snažno
aktivirajuće
-NH
2
, amino
-NHR, alkilamino
-NR
2, dialkilamino
-OH, hidroksil
o- i p-
dirigujući
Snažno
aktivirajuće
-NHCOR, acilamino
-OR, alkoksi
-OCOR, aciloksi
o- i p-
dirigujući
Aktivirajuće -R, alkil
-Ar, aril
-CH=CH
2,alkenil
o- i p-
dirigujući
Standard za
poređenje
-H

59. Efekat na brzinusupstituent orjentacija
Standard za
poređenje
-H
Dezaktivirajuće-X, (F, Cl, Br, I)
-CH
2X
o- i p-
dirigujući
Snažno
dezaktivirajuće
-CHO, formil
-COR, acil
-COOH, karboksi
-COOR, estarska
-COCl, acil-hlorid
-CN, nitril
-SO
3
H, sulfonska
m-
dirigujući
Vrlo snažno
dezaktivirajuće
-CF
3
,trifluormetil
-NO
2
, nitro
m-
dirigujući

61. Uticaji dva supstiuenat na regioselektivnost i brzinu eUticaji dva supstiuenat na regioselektivnost i brzinu ellektrofilne ektrofilne
aromatične supstitucije kod benzena su aditivni aromatične supstitucije kod benzena su aditivni
1. 1. Ukoliko dve grupe kontrolišu isti položaj direkcioni efekat se Ukoliko dve grupe kontrolišu isti položaj direkcioni efekat se
pojačavapojačava
CH
3
NO
2
oo
m m
CH
3
NO
2
HNO
3
H
2SO
4
CH
3
NO
2
NO
2
COOH
COOH
HNO
3, conc
30
o
C
COOH
COOHO
2N
4-nitrotoluen4-nitrotoluen
Nitrovanje 1,3-benzendikarboksilne kiselineNitrovanje 1,3-benzendikarboksilne kiseline

62. 2. 2. Ukoliko su direkcioni efekti grupa suprotni jedan drugom, jače Ukoliko su direkcioni efekti grupa suprotni jedan drugom, jače
aktivirajuća grupa će imati dominantan efekat.aktivirajuća grupa će imati dominantan efekat.
m, o
OH
CH
3
o, m
m, o o, m
OH
CH
3
Br
2
FeBr
3
OH
CH
3
Br
4-metifenol4-metifenol

63. p
CH
3
Cl
o
o p
3. 3. Dalja supstitucija se vrlo teško dešavaDalja supstitucija se vrlo teško dešava između dve grupe koje između dve grupe koje
su u meta položaju, zbog sternih smetnji.su u meta položaju, zbog sternih smetnji.
CH
3
Cl
Cl
2
FeCl
3
CH
3
Cl
Cl
CH
3
Cl
Cl
nepovoljnonepovoljno
CHCH
3H
3C
Br
o
o
p
o
po
m-hlortoluenm-hlortoluen
m-bromizopropilbenzenm-bromizopropilbenzen

64. 4. 4. Ako dve grupe imaju isti efekat (aktivirajući ili deaktivirajući) Ako dve grupe imaju isti efekat (aktivirajući ili deaktivirajući)
nastaje nastaje ssmeša proizvoda sličnih količina. meša proizvoda sličnih količina.
50,5%50,5% 49,5%49,5%
COOH
COOH
HNO
3, conc
30
o
C
COOH
COOH
NO
2
COOH
COOH
NO
2
Jedan od proizvoda, iako su proizvodi podjednako dezaktivirani, zbog Jedan od proizvoda, iako su proizvodi podjednako dezaktivirani, zbog
sternih smetnji je u malom višku.sternih smetnji je u malom višku.
Nitrovanje 1,2-benzendikarboksilne kiselineNitrovanje 1,2-benzendikarboksilne kiseline

65. AlClAlCl
33
OO
CHCH
33COCCHCOCCH
33
OO
++ CHCH
33
CHCH
33
CHCH
33
CHCH
33

CCHCCH
33
OO
99%99%
Kumulativni efekatKumulativni efekat

66. NHNHCHCH
33
ClCl
NHNHCHCH
33
ClCl

BrBr
BrBr
22
CHCH
33COOHCOOH
Više aktivirajući supstituent kontroliše regioselektivnostViše aktivirajući supstituent kontroliše regioselektivnost

67. CHCH
33
C(CHC(CH
33))
33
CHCH
33
C(CHC(CH
33))
33

NONO
22
HNOHNO
33
HH
22SOSO
44
Kada su supstituenti približno iste jačine supstitucija se vrši u Kada su supstituenti približno iste jačine supstitucija se vrši u
manje sterno ometenom položaju.manje sterno ometenom položaju.
88 %88 %

68. HNOHNO
33
HH
22SOSO
44
98%98%
CHCH
33
CHCH
33
NONO
22
CHCH
33
CHCH
33
Kada su supstituenti približno iste jačine supstitucija se vrši u Kada su supstituenti približno iste jačine supstitucija se vrši u
manje sterno ometenom položaju.manje sterno ometenom položaju.

70. SSiintntezaeza m- m-bbromoacetoromoacetoffenonenonaa
CCHCCH
33
OO
BrBr

71. SSiintntezaeza m- m-bbromoacetoromoacetoffenonenonaa

BrBr

CCHCCH
33
OO
Koji supstituent Koji supstituent
treba prvo uvesti?treba prvo uvesti?

72. BrBr

CCHCCH
33
OO
parapara
metameta
Ako se prvo uvede BrAko se prvo uvede Br, ,
pp-bromoaceto-bromoacetoffenon enon je glavni produkt.je glavni produkt.
SSiintntezaeza m- m-bbromoacetoromoacetoffenonenonaa

73. CCHCCH
33
OO
OO
CHCH
33COCCHCOCCH
33
OO
AlClAlCl
33
BrBr
22
AlClAlCl
33
CCHCCH
33
OO
BrBr
SSiintntezaeza m- m-bbromoacetoromoacetoffenonenonaa

75. Dva mesta za elektrofilnu aromatičnu Dva mesta za elektrofilnu aromatičnu
supstitucijusupstituciju
Svi ostali položaji su ekvivalentniSvi ostali položaji su ekvivalentni
11
22
HHHH
HH HH
HHHH
HH HH

76. AlClAlCl
33
OO
CHCH
33CClCCl
90%90%
CCHCCH
33
OO
Brže je na Brže je na C-1 C-1 nego na nego na C-2C-2

77. Napad na C-1Napad na C-1
kkarboarbokkatatjon je stabilizovan jon je stabilizovan allallilnomilnom re rezzonanconancomom
benzenoidnibenzenoidni kkaraarakkter ter prstena je očuvanprstena je očuvan
EEHH EEHH
++
++

78. Kada je napad naKada je napad na C-2 C-2
da bi se kda bi se karboarbokkatatjjon stabilizon stabilizovaoovao all alliillnomnom
rerezzonanonancijomcijom, benzenoid, benzenoidni kni karaarakkter ter drugog drugog
prstena je narušen.prstena je narušen.
EE
HH
++
EE
HH
++

79. 79
Elektrondonorske grupe (pozitivan induktivni, rezonancioni i
hiperkonjugacioni efekt):
-brže reakcije i
-orto i para proizvodi dominiraju

80. 80
Aril-halogenidi:
-sporija reakcija ali
-dominiraju orto i para proizvodi
Negativni induktivni efekat-smanjuje elektronsku gustinu u odnosu na
benzen- reakcija je sporija.
Pozitivnim rezonancionim efektom su stabilizivani o- i p-cikloheksadienilni
katjoni - o- i p-proizvodi dominiraju

81. 81
U delokalizaciji o- i p-katjona aril-halogenida učestvuje i
halogen. Veća stabilizacija u odnosu na m-katjon

82. 82
U delokalizaciji o,i p-katjona benzena supstituisanih
grupama sa + R efektom učestvuje i supstituent. Veća
stabilizacija u odnosu na m-katjon

83. 83
Relativne brzine nitrovanja položaja supstituisanih
benzena.
Brzina supstitucije para položaja je jednaka ili veća u odnosu na brzinu
supstitucije orto položaja, a oba položaja se supstituišu značajno brže
u odnosu na meta položaj

84. 84
Što su supstituenti voluminozniji to je manji procenat orto
proizvoda

85. 85
Kod polisupstituisanih benzena brzina i regioselektivnost je rezultat uticaja svih
supstituenata na stabilnost
intermedijernih katjona

86. 86
Elektrofil se vezuje za atom najveće elektronske gustine i
najmanjih sternih smetnji

87. 87
Jako aktivirajući supstituenti – bez katalizatora i
polisupstitucija

88. 88
Monobromovanje-ograničena količina reagensa i blaži
uslovi

89. 89
Metoksi i hidroksilna grupa dovoljno aktiviraju da
halogenovanje ide bez katalizatora

90. 90
Sa katalizatorom-polisupstitucija

91. 91
Jako dezaktivirajuće grupe-alkilovanje i acilovanje ne ide
čak i sa katalizatorom

92. 92
Tip uticaja supstituenta zavisi od sredine.
Amino grupa u kiseloj sredini ili kompleksirana sa Lewis-ovim kiselinama u je
dezaktivirajuća

93. 93
Direktno nitrovanje anilina i sekundrnih aril-amina nije
moguće, događa se oksidacija amino grupe. Amino grupa
se štiti acetilovanjem
NH
2
HNO
3
H
2SO
4
TAR!
(CH
3CO)
2O
NHCOCH
3
HNO
3
H
2SO
4
NHCOCH
3
NO
2
+ ortho-
H
2O,OH
-

NH
2
NO
2

94. 94
Tercijarni aril-amini su otporni na oksidaciju pa je moguće direktno
nitrovanje, i to pod blažim reakcionim uslovima od uslova za nitrovanje
benzena