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1. REPARACION TISULAR Dr. JESUS CHAVEZ C.

2. REPARACION TISULAR Reposición de arquitectura y función de los tejidos después de lesión o herida Esencial para la supervivencia de nuestro organismo

3. REPARACIÓN TISULAR La respuesta inflamatoria aparte de eliminar el agente patógeno permite el proceso de reparación de los tejidos. Se consigue mediante dos tipos de reacciones REGENERACIÓN Produce por proliferación de células residuales (no lesionadas) que conservan su capacidad de división y sustitución dada por las células madre del tejido . Tejidos con capacidad de proliferación celular Ejemplo: Piel, Intestino, higado

4. REGENERACIÓN CELULAR Y TISULAR

5. CAPACIDADES PROLIFERATIVAS DE LOS TEJIDOS La reparación depende en gran parte del tipo de tejido lesionado: T e j i dos Labiles Tejidos E s tab l es Permanentes

6. TEJIDOS LÁBILES Células en continua división. Son regenerados fácilmente después de una lesión, siempre que se conserve la reserva de células madre. Destacan las células hematopoyéticas medulares, algunos epitelios de superficie escamosos, cúbicos y cilíndricos

7. TEJIDOS ESTABLES Sus células permanecen en reposo con una mínima replicación. Capacidad de regeneración limitada en respuesta a una lesión. Células del parénquima de los tejidos sólidos; las células endoteliales, musculares lisas y fibroblastos.

8. TEJIDOS PERMANENTES Células diferenciadas de forma terminal y no proliferativas en la vida postnatal. Se produce una replicación y diferenciación limitada a partir de células madre en el encéfalo adulto No se regeneran tras una lesión, forma cicatriz N e uronas Miocitos cardiacos

9. CÉLULAS MADRE Se caracterizan por 2 propiedades Capacidad de auto renovación, originan copias de si misma (asegura que no se acaben las células madre Replicación asimétrica: después de cada división celular parte de la progenie entra en una vía de diferenciación, mientras que otras permanece indiferenciadas, reteniendo su capacidad de auto renovación.

10. FUNDAMENTALMENTE EXISTEN 2 TIPOS DE CÉLULAS MADRE CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS (ME) Se encuentran en la masa interna del blastocisto, con amplia capacidad de autorrenovación, pueden formar células de las tres capas de células germinales. CÉLULAS MADRE ADULTAS Capacidad de autorrenovación y de estirpe (origen a células especializadas) limitada

11. CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS CÉLULAS MADRE TISULARES Dan origen a todas la células del organismo Homeostasis tisular

12. CÉLULAS MADRE TISULARES Las células madre tisulares son difícil de aislar en estado puro, se encuentran en los nichos de células madre de algunos órganos. Son activadas aparentemente por otras células que se encuentran en estos nichos Más estudiadas son las HEMATOPOYÉTICAS pueden ser aisladas gracias a G-CSF, para ser utilizados en tratamientos como la leucemia. Células madre mesenquimatosas que dan origen a condroblastos, osteoblastos y mioblastos.

13. CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS (ME) Amplia capacidad de autorrenovación y dan origen a todas las estirpes celulares. Derivan del blastocisto pro lo que sus descendientes portaran moléculas de HLA por lo que inducen al rechazo como en órganos transplantados. Se realizado un gran esfuerzo para producir células semejantes a ME a partir de los tejidos del paciente.

14. FACTORES DE CRECIMIENTO Proteínas que estimulan la superviv e nc i a, proliferación, migración y diferenc i ac i ón celular. Inducen a la proliferación mediante la unión a receptores específicos y afectación a la expresión de genes. Estos productos regulan el ciclo celular. Los factores de crecimiento estimulan la función de varios genes que controlan el crecimiento ( p roto o ncog e n e s ).

15. . Muchos de los factores de crecimiento implicados en la reparación son elaborados por los macrófagos y los linfocitos que se reclutan en los sitios de lesión . Otros son producidos por células parenquimatosas o estromales en respuesta a la lesión celular

16. Mecanismos de señalización de los receptores de factores de crecimiento Factores de crecimiento Receptores específicos en la sup. Celular Activar señales bioquímicas en la célula Estas van a determinar la e s t i m ul a c i ón o represión de la e xpr e sión g é ni c a La transmisión de señales pueden ser: Autocrinas Pa r a c r i nas Endoc r in a s

17. CLASE DE REC E P T OR L I G AN D O S MECANISMOS DE TRANSMICIÓN DE SEÑALES RECEPTORES EGF C O N A C T IVI D A D VEGF CINASA FGF INTRÍNSECA HGF La unión de ligando a la parte extracelular del receptor da la dimerización Fosforilación los receptores se pueden ligar y activar proteínas intracelulares Esti m ula n se ñ ales dista l e s y p r oducen proliferación celular RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA G Múltiples mediadores inflama t or i os Hormonas Todas las quimiocinas 7 segmentos transmembranosos de hélice α La unión del ligando induce el cambio en la forma inactiva ligada a GDP de la proteína G asociada a la forma activa ligada a GTP Activa AMPc y utilización de inositol 1,4,3 trifosfato (IP3) libera Ca del RE Son la familia de receptores mas amplia (1500) RECEPTORES SIN ACTIVIDAD ENZIMATICA INTRÍNSECA Muchas citocinas Int e r f e r on e s HC CSF y EPO Son moléculas transmembranosas con dominio extracelular a q se une el ligando l a u n ión del l igando r ec l ut a cinasa s j an u s (JAK)que producen fosforilación activación de factores de transcripcion (STAT)

18. MEC Secuestra agua, lo que da turgencia a los tej. Blando y minerales lo que da rigidez al hueso Regula en las células Proliferación Desplazamiento Diferenciación Da un sustrato para la adhesión y migración de las células Reservorio para los factores de crecimiento

19. MEC Rem o de l ac i ón continua Síntesis y degradación forma parte de la morfogenia Cicatrización de herida Fibrosis crónica Invasión y metástasis de tumores Sostén mecánico para el anclaje de la célula y migración cel , mantenimiento de polaridad celular Control del crecimiento celular Mantenimiento de la diferenciación celular Establecimiento de microambientes tisulares Almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras FUNCIONES

20. COMPONENTES DE LA MEC Colageno Elastina Proteínas estructurales fibrosas Proteoglucanos Hialuronatos Geles hidratados Conectan los elelementos de la matriz entre otros Gluco p rote í nas adhesivas

21. Elastina Capacidad del tejido de retraerse y recuperar la forma basal - Paredes de los grandes vasos, Útero, piel y ligamentos Constituida Núcleo central de elastina y rodeada de una red glicoproteína fibrilina Defectos en la síntesis de fibrilina Alteraciones esqueléticas y debilidad de las paredes de la aorta

22. Proteoglucanos Geles hidratados Aportan elasticidad lubricación Reservorio de factores de crecimiento Formados por polisacáridos largos llamados glucosaminoglucanos unidos a un esqueleto proteico Algunas son proteínas integrales de la membrana celular que ayudan en la proliferación, migración y adhesión de las células Hialuronato Un mucopolisacárido muy grande sin núcleo de proteínas Importante en la MEC ya que se liga al agua u forma una matriz viscosa Da compresibilidad a los tejidos

23. Glucoproteínas adhesivas y receptores para ahesion

24. Glucoproteínas adhesivas F I B R ONE C TIN A Heterodímero de 450kda Enlaces de disulfuro sintetizado por diversas células Tienen dominios que se unen a los componente de la MEC También pueden unirse a integrinas a través de un motivo tripéptido RGD TISULAR: agregados fibrilares en cicatrización PLASMÁTICO: une la fibrina al coagulo de sangre , aportando el sustrato para la reepitelización

25. FUNCIONES DE LA MEC Soporte m e cá n i c o Control de la proliferación celular la renovación celular Andamiaje para Establecimiento de los mic r o a mbie n tes tisulares

26. Regeneración en la reparación tisular La regeneración dependerá del tipo de tejidos lesionados y la gravedad del daño

27. Tej i dos lábiles Células sanguíneas remplazadas por células madre hematopoyéticas Proliferación de células residuales y las células madre tisulares Med i ado p o r factores de crecimiento Las células lesionadas son sustituidas con rapidez

28. Órganos pa r enqu i m a tosos Es de proceso limitado Poca capacidad regenerativa

29. Resección del 90 % hígado se puede corregir por proliferación de hepatocitos Citocinas (IL-6) Factores del Cr e c i m ie nto IL-6 1. Sensibilización Pr e via 2. Fase de Factores de Cr e c i m ie nto H GF TG F -B 3. Proliferación Ce l ul a r

30. Reparación por tejido conjuntivo Lesión tisular intensa o crónica y da lugar a daño en las células parenquimatosas y epitelios así como en el armazón estromal, o si resultan lesionadas células sin capacidad replicativa

31. Reparación comienza en las 24 hrs siguientes a la lesión por migración de fibroblastos e inducción de fibroblastos y proliferación de células endoteliales 3er y 5to día, aparece el tejido de granulación Termino que deriva del aspecto macroscópico granular blando de color rosa El tejido de granulación acumula después de modo progresivo, matriz de tejido conjuntivo lo que a la larga lleva a la formación de cicatriz

32. Pasos para la formación de la cicatrización

33. Tejido de granulación Cicatriz madura

34. Ang i ogen esis Desarrollo de nuevos vasos a partir de existentes Permite que los tumores aumente de tamaño Curación en el foco de lesión Circulación colateral en los casos de isquemia

35. Factores de Crecimiento implicados en la Angiogenia: VEGF FGF Angiopoyetinas

36. Factores de crecimiento implicados en la angiogenia Familia VEGF incluye los de tipos A a E y el factor de crecimiento placentario (PIGF). VEGF-A o VEGF es inductor de la angiogenia tras una lesión y en los tumores EGF-B y el PIGF participan en el desarrollo de los vasos en el embrión Se unen a una familia de receptores de tirosina cinasa Importante VEGFR-2 VEGF se expresan en tejidos adultos, células epiteliales adyacentes al epitelio fenestrado VEGF-C y el VEGF-D estimulan tanto la linfangiogenia como la angiogenia

37. VEGF estimula la migración y la proliferación de las células endoteliales Produce vasodilatación mediante la estimulación de la producción de NO Los anticuerpos para la VEGF han sido aprobados como tratamiento de algunos tumores Los dependen de la angiogenia para su diseminación y crecimiento.

38. Familia FGF más de 20 miembros los mas importantes FGF-1 (FGF ácido) y el FGF-2 (FGF básico) son producidos por varios tipos celulares se unen a receptores de la membrana plasmática con actividad tirosina cinasa FG F - 2 esta en la angiogenia en la estimulación de la proliferación de las células endoteliales induce la migración de los macrófagos y fibroblastos hacia el área lesionada estimula la de las células epiteliales para cubrir las heridas epidérmicas.

39. Angiogenia Maduración de los nuevos vasos Ang1 interactúa con un receptor tirosina cinasa en las células endoteliales, llamado Tie2. el TGF-B suprime la proliferación y migración de las células endoteliales el PDGF recluta a las células musculares lisas Angiopoyetinas

40. El depósito de tejido conjuntivo Aposición tejido conjuntivo Migración y proliferación de de Fibroblastos en sitio de la lesion Deposito de proteínas de la MEC Mediado por Citocinas Factores del crecimiento el PDGF, FGF-2 y TGF-B. Macrófagos, mastocitos presentes en el tejido de granulación. p r o d uc e n

41. Factores de crecimiento implicados en el depósito de MEC y en la formación de cicatriz El factor transformador del crecimiento B (TGF-B) familia de poli péptidos homólogos TGF-B1, TGF-B2 y TGF-B3 El factor activo se liga a dos receptores en la superficie celular con actividad serina- treonina cinasa estimula la fosforilación de unos factores de transcripción denominados Smad

42. TGF-B Citocina antiinflamatoria Limitar y termina la respuesta inflamatoria Inhibe proliferación de los linfocitos actividad de otros leucocitos TG F - B Estimula la producción colágeno, fibronectina y proteoglucanos Inhibe la degradación del colágeno Inhibidores metaloproteinasas

43. Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) familia de proteínas estrechamente relacionadas con 2 cadenas llamadas A y B se ligan a receptores que se llaman PDGFR-A y PDGFR-B almacenado en las plaquetas y liberado cuando estas se activan producen las células endoteliales, los macrófagos activados, las células musculares lisas y células tumorales. provoca la migración y la proliferación de fibroblatos Citocinas Pueden comportarse como factores de crecimiento participan en el depósito de MEC y en la formación de cicatrices la lL-1 y 13 actúan sobre los fibroblastos estimulando la síntesis de colágeno

44. Remodelado del tejido conjuntivo Después de la síntesis y depósito, el tejido conjuntivo de la cicatriz sigue modificándose y remodelándose Resultado final del proceso de reparación es el equilibrio entre la síntesis y la degradación de las proteínas de la MEC.

45. Factores que influyen en la reparación tisu l ar Infección Nutrición g l uco c ort i coi d es Variables mecánicas Mala perfusión Cuerpos extraños Tipo y extensión de la lesión tisular Localización de la lesión y las características del tejido donde se a producido Alteraciones del crecimiento celular y de la producción de MEC

46. Reg e nerac i ón epitelial Formación de cicatriz de tejido conjuntivo Formación de una cicatriz de tejido conjuntivo CICA T R IZACIÓN DE HERIDAS CUTÁNEAS

47. CICATRIZACIÓN POR PRIMERA INTENCIÓN Lesión capa epitelial Regeneración epitelial Cicatrización de una incisión quirúrgica Limpia no infectada Muerte de pocas células de tejido epitelial y conjuntivo

48. Rotura focal de la continuidad de la membrana basal epitelial Muerte de un número pequeño de c. epiteliales y tejido conjuntivo El espacio de la incisión es ocupado por sangre con coagulo de fibrina Que es invadido por tejido de granulación y cubierto de epitelio nuevo CICATRIZACIÓN POR PRIMERA INTENCIÓN

49. Las c. basales en el margen muestra una mayor actividad mitótica Estos van a migrar hacia el coagulo de fibrina Se encuentran neutrófilos en el de la incisión

50. Las c. epiteliales de los márgenes migran y proliferan siguiendo la dermis Las células se encuentran en la línea media por debajo de la costra cutánea Consiguiendo así una capa delgada pero continua de epitelio

51. Gran parte de los neutrófilos son sustituidos por macrófagos El tejido de granulación invade el espacio de la incision Proliferación de c. epiteliales por lo que hay una capa epidérmica gruesa

52. Neovascularización cuando el tej llen ido de granulación a el espacio de la incisión Migración de Fibroblastos Producen proteínas de la M E C Fibrillas de colágeno mas abundantes Epidermis recupera su espesor normal

53. Se sigue acumulando colágeno Proliferan fibroblastos Infiltrado de leucocitos, edema y disminuyen Comienza el proceso blanqueamiento

54. La cicatriz es tejido conjuntivo celular Casi exento de c. inflamatorias Revestido por una epidermis normal

55. CICATRIZACIÓN POR SEGUNDA INTENCIÓN Cuando la herida es más intensa como en úlceras, abscesos, necrosis isquémica Inflamación más intensa Abundante tejido de granulación Formación de una cicatriz grande o de granulación Contracción de la herida mediada por miofibroblastos

56. Se forma una costra más grande rica en fibrina y fibronectina Los defectos tisulares son más grandes, tienen mas restos necróticos exudado y fibrina Se necesita más tejido de granulación para rellenar los tejidos y así haya recrecimiento del epitelio.

57. MATRIZ PROVISIONAL Fibrina, plasma, fibronectina colágeno III Tejido de Granulación Cicatriz avascular Final del primer mes Epidermis intacta Implica la contracción de la herida

58. Las heridas bien saturadas tiene un 70% de resistencia Se recupera la d tensión cuando la síntesis de colágeno excede a la degradación La herida recupera 70-80% de la resistencia normal a los 3 meses

59. Depósito excesivo de colágeno y otros componentes de la MEC en un tejido Los mecanismos son los mismos que se producen en la formación de una cicatriz Esta se induce por estimulos lesivos persistentes Como las infecciones, las reacciones inmunológicas y otros tipos de lesión tisular