Rr de sustitucion nucleofila

Se expone los conceptos de nucleofilo, sustrato, producto neutro o con carga y grupo saliente. Se explica el mecanismo de sustitucion nucleofila, su cinetica, procesos concertados, desplazamiento frontal y dorsal y la estereoquimica de los procesos Sn2, la inversion y la retencion de configuracion, y pasamos a la estructura y reactividad dependiendo del grupo saliente, de la nucleofilia, de la basicidad, de la solvatacion, del caracter protico o aprotico del disolvente y finalmente del sustrato.

1. QUÍMICA ORGÁNICA REACCIONES DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA Por Francisco Magaña Carmona

2. SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA En la Química Orgánica tienen especial relevancia los “mecanismos de reacción”. Un mecanismo de reacción describe como tiene lugar una reacción, mostrando como se rompen los enlaces de los reactivos, como se forman los intermedios de reacción, y como se reagrupan para dar lugar a los productos. Cuando una molécula orgánica tiene un átomo de C electrófilo, ósea con baja densidad electrónica, puede reaccionar con reactivos nucleófilos que contienen al menos un par de electrones no enlazante. Los reactivos nucleófilos pueden ser bases de Lewis como la molécula de amoniaco :NH 3 , o aniones como el ion hidróxido OH, que en general representaremos con Nu para un nucleófilo neutro y con Nu para un nucleófilo de tipo aniónico. A continuación se expone dos reacciones de sustitución nucleófila de haloalcanos: 1.- Nu + R δ + X δ -  R Nu + X nucleófilo negativo sustrato(haloalcano) producto neutro grupo saliente 2.- Nu + R δ + X δ -  [ R Nu ] + + X nucleófilo neutro sustrato (haloalcano) producto con carga (+) grupo saliente Resumen:1.Un nucleófilo negativo reacciona con un haloalcano dando un producto neutro. 2.Un nucleófilo sin carga reacciona con un haloalcano dando un producto cargado(+). 3.En ambas reacciones el grupo saliente es el ion haluro. - - - - -

3. MECANISMO DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA La sustitución nucleófila permite cambiar el grupo funcional de la molécula, de modo que a partir de los haloalcanos pueden obtenerse alcoholes, éteres, nitrilos, etc. Las reacciones de sustitución nucleófila se dan en los compuestos orgánicos que tienen enlaces polarizados, como por ejemplo en los haloalcanos en los que, al ser los halógenos más electronegativos que el carbono desplazan los electrones de este hacia el halógeno quedando el carbono con carga parcial positiva, carbono electrófilo, y por tanto susceptible al ataque por reactivos nucleófilos. A continuación se representa el mecanismo de sustitución nucleófila haciendo uso de flechas curvas: H O + C Cl  C O H + Cl nucleófilo sustrato producto grupo saliente Las flechas curvas indican como tiene lugar la sustitución nucleófila, indican como un par de electrones no enlazante del nucleófilo se transforma en un nuevo enlace con un C electrófilo, expulsando el par de electrones del enlace C-Cl al grupo saliente. - -

4. MECANISMO DE SUSTITUCIÓN NUCLEÓFILA (continuación) Cinética del mecanismo de sustitución nucleófila : El estudio cinético de las reacciones de sustitución nucleófila proporciona información que ayuda a determinar el mecanismo de reacción. Si una mezcla de clorometano e hidróxido de sodio en solución acuosa se calienta, se obtiene metanol y cloruro de sodio: CH 3 Cl + NaOH  CH 3 OH + NaCl Para establecer la ecuación de velocidad de esta reacción comparamos la velocidad de formación de los productos para diferentes concentraciones de los reactivos, y se encuentra que la velocidad de esta reacción es proporcional a las concentraciones de ambos reactivos CH 3 Cl y NaOH, lo que es compatible con un proceso de segundo orden cuya ecuación de velocidad viene dada por: v = k.[CH 3 Cl].[HO - ] mol.L -1 .s -1 Es decir, la velocidad de esta reacción es directamente proporcional a las concentraciones de ambos reactivos. Cuando se establecen las ecuaciones de velocidad para otras reacciones de nucleófilos con haloalcanos se observa que siguen una cinética de segundo orden, siendo sus velocidades directamente proporcionales tanto a la concentración del sustrato como del reactivo nucleófilo. El modelo más sencillo de mecanismo compatible con una ley de velocidad de segundo orden, es aquel en el que los dos reactivos interactúan simultáneamente, lo que se llama proceso bimolecular , y el nombre aplicado a reacciones de sustitución de este tipo es reacciones de sustitución nucleófila bimolecular o S N 2.

5. LA S N 2: PROCESO CONCERTADO DE UNA ÚNICA ETAPA. DEPLAZAMIENTO FRONTAL Y DORSAL La reacción de sustitución nucleófila bimolecular S N 2, es un proceso concertado de una única etapa : Al atacar el nucleófilo al haloalcano se produce simultáneamente la expulsión del grupo saliente, es decir la formación de un enlace tiene lugar al mismo tiempo que la rotura de otro. Cuando estos sucesos tienen lugar a la vez el proceso es una reacción concertada . Desde el punto de vista estereoquímico podemos suponer que el nucleófilo se aproxima al sustrato por el mismo lado en el que se encuentra el grupo saliente intercambiándose uno por otro. Este mecanismo se llama desplazamiento frontal . * H H OH δ - H H C Cl + - OH  H C  H C OH + Cl - H H Cl δ - H clorometano nucleófilo estado de transición metanol grupo saliente (ion Cl - ) Este desplazamiento frontal no tiene lugar. Lo que ocurre en realidad es que el nucleófilo se aproxima al C del sustrato por el lado opuesto al del grupo saliente llamándose este mecanismo desplazamiento dorsal que se expone a continuación: H H * H - OH + H C Cl  OH δ - C Cl δ -  HO C H + Cl - H H H H nucleófilo clorometano estado de transición metanol grupo saliente (ion Cl - ) :

6. ESTEREOQUÍMICA DE LA REACCIÓN S N 2 Consideremos la reacción del (S)-2-bromobutano con los iones yoduro. La molécula de 2-bromobutano es quiral, es decir, no es superponible con su imagen especular. Las moléculas quirales tienen un átomo asimétrico o estereocentro que en el caso del 2-bromobutano es el carbono 2 (el carbono electrófilo). En el desplazamiento dorsal el nucleófilo (ion yoduro), se aproxima a la molécula de (S)-2-bromobutano por el lado opuesto al del grupo saliente (ion bromuro) dando (R)-2-yodobutano. * H H H I - + C Br  I δ - C Br δ -  I C + Br - CH 3 CH 2 -CH 3 CH 3 CH 2 - CH 3 CH 2 -CH 3 CH 3 ion yoduro (S)-2-bromobutano estado de transición (R)-2-yodobutano ion bromuro Ópticamente activa desplazamiento dorsal Ópticamente activa y con configuración invertida Al reaccionar (S)-2-bromobutano, molécula quiral y ópticamente activa, con iones yoduro se produce (R)-2-yodobutano, que también es una molécula quiral y ópticamente activa, e iones bromuro. En esta transformación ha habido una inversión de configuración , pasando de la configuración S a la R. Todas las reacciones de sustitución nucleófila bimolecular tienen lugar con inversión de configuración. Un proceso que parte de un estereoisómero puro como material de partida y da lugar a otro estereoisómero puro como producto se llama estereoespecífico . En resumen: La S N 2 es estereoespecífica teniendo lugar por desplazamiento dorsal y con inversión de configuración. :

7. INVERSIÓN CONFIGURACIÓN MEDIANTE REACCIONES S N 2 Una de la consecuencias de la inversión en las reacciones de sustitución nucleófila bimolecular es la síntesis de enantiómeros específicos. Consideremos la reacción del 2-bromooctano con el ion hidrógenosulfuro, HS - , para dar 2-octanotiol. Si partimos de (R)-2-bromooctano ópticamente puro obtendríamos únicamente (S)-2-octanotiol y no se obtendría nada del enantiómero R. Se da el desplazamiento dorsal, es decir el nucleófilo, se aproxima al sustrato por el lado opuesto al del grupo saliente. * H H H HS - + C Br  HS δ - C Br δ -  HS C + Br - CH 3 -(CH 2 ) 4 -CH 2 CH 3 CH 3 -(CH 2 ) 4 -CH 2 CH 3 CH 3 CH 2 -(CH 2 ) 4 -CH 3 ion hidrógeno (R)-2-bromooctano estado de transición (S)-2-octanotiol ion bromuro sulfuro Ópticamente activa desplazamiento dorsal Ópticamente activa y con configuración invertida Al reaccionar (R)-2-bromooctano, molécula quiral y ópticamente activa, con iones hidrógeno sulfuro se produce (S)-2-octanotiol, que también es una molécula quiral y ópticamente activa, e iones bromuro. En esta transformación ha habido una inversión de configuración , pasando de la configuración R a la S. Esta reacción al igual que todas las reacciones de sustitución nucleófila bimolecular, S N 2 es estereoespecífica teniendo lugar por desplazamiento dorsal y con inversión de configuración. :

8. RETENCIÓN DE CONFIGURACIÓN MEDIANTE REACCIONES S N 2 Consideremos la reacción del 2-bromooctano con el ion hidrógenosulfuro, HS - , para dar 2-octanotiol. Si partimos de (R)-2-bromooctano y queremos obtener (R)-2-octanotiol podemos hacer uso de una secuencia de dos reacciones de sustitución nucleófila ya que cada una de ellas da lugar a una inversión de configuración en el estereocentro. Una primera reacción con iones yoduro originaría (S)-2-yodooctano que se utilizaría como sustrato que al reaccionar con los iones HS - produciría (R)-2-octanotiol. H H H + HS - I - + C Br ===  I C ====  C SH - Br - - I - CH 3 -(CH 2 ) 4 -CH 2 CH 3 CH 3 CH 2 -(CH 2 ) 4 -CH 3 CH 3 -(CH 2 ) 4 -CH 2 CH 3 Ion yoduro (R)-2-bromooctano (S)-2-yodooctano (R)-2-octanotiol Ópticamente activa Ópticamente activa Ópticamente activa 1ª inversión de configuración 2ª inversión de configuración En resumen: Al reaccionar (R)-2-bromooctano, molécula quiral y ópticamente activa, con iones yoduro se produce (S)-2-yodooctano, que también es una molécula quiral y ópticamente activa, teniendo lugar una primera inversión de configuración (de la R a la S) en el estereocentro (carbono 2). Y al utilizar como sustrato el (S)-2-yodooctano, con configuración invertida, en una segunda reacción de S N 2, con el nucleófilo HS - , se da una segunda inversión ( de la S a la R) obteniendo (R)-2-octanotiol. Consecuencia: La secuencia de dos procesos S N 2, con doble inversión da como resultado la retención de configuración . :

9. ESTRUCTURA Y REACTIVIDAD DE LAS REACCIONES S N 2 Una de la consecuencias de la inversión en las reacciones de sustitución nucleófila bimolecular es la síntesis de enantiómeros específicos. Consideremos la reacción del 2-bromooctano con el ion hidrógenosulfuro, HS - , para dar 2-octanotiol. Si partimos de (R)-2-bromooctano ópticamente puro obtendríamos únicamente (S)-2-octanotiol y no se obtendría nada del enantiómero R. Se da el desplazamiento dorsal, es decir el nucleófilo, se aproxima al sustrato por el lado opuesto al del grupo saliente. * H H H HS - + C Br  HS δ - C Br δ -  HS C + Br - CH 3 -(CH 2 ) 4 -CH 2 CH 3 CH 3 -(CH 2 ) 4 -CH 2 CH 3 CH 3 CH 2 -(CH 2 ) 4 -CH 3 ion hidrógeno (R)-2-bromooctano estado de transición (S)-2-octanotiol ion bromuro sulfuro Ópticamente activa desplazamiento dorsal Ópticamente activa y con configuración invertida Al reaccionar (R)-2-bromooctano, molécula quiral y ópticamente activa, con iones hidrógeno sulfuro se produce (S)-2-octanotiol, que también es una molécula quiral y ópticamente activa, e iones bromuro. En esta transformación ha habido una inversión de configuración , pasando de la configuración R a la S. Esta reacción al igual que todas las reacciones de sustitución nucleófila bimolecular, S N 2 es estereoespecífica teniendo lugar por desplazamiento dorsal y con inversión de configuración. :

10. ESTRUCTURA Y REACTIVIDAD DE LAS REACCIONES S N 2 La facilidad con que transcurren las S N 2 depende de la naturaleza del grupo saliente X - , de la reactividad del nucleófilo : Nu , y de la estructura del grupo alquilo del sustrato R. H H X C R + :Nu R C Nu + X H H 1-NATURALEZA DEL GRUPO SALIENTE En general las reacciones S N 2 tienen lugar cuando el grupo que va a ser desplazado, X , sale fácilmente, llevando consigo el par de electrones del enlace C X . La velocidad relativa a la que X sale, depende de su aptitud como grupo saliente . Esta aptitud es proporcional a su capacidad para acomodar carga negativa, de modo que los mejores grupos salientes son las bases débiles. En los halógenos la aptitud como grupo saliente aumenta del flúor al yodo, de modo que el yoduro al ser la base más débil, es el mejor grupo saliente de la serie. Cuanto más débil es X como base, más fuerte es su ácido conjugado H X . Por tanto los buenos grupos salientes son bases conjugadas de ácidos fuertes. Así, de los cuatro hidrácidos, el HF es el más débil, el HCl es más fuerte, y HBr y HI son todavía más fuertes. Por tanto, las aptitudes como grupos salientes de los cuatro haluros son inversamente proporcionales a sus basicidades. F - Cl - Br - I - - sustitución nucleófila - Disminución de basicidad Aumento de aptitud como grupo saliente No siempre es perfecta la relación aptitud como grupo saliente y la fortaleza como base como sucede en los oxianiones del azufre

11. ESTRUCTURA Y REACTIVIDAD DE LAS REACCIONES S N 2 2-REACTIVIDAD DEL NUCLEÓFILO El aumento de carga negativa aumenta la nucleofilia : Si se utiliza como nucleófilo un mismo átomo, su carga juega un papel importante en su reactividad, determinada por su velocidad de reacción S N 2. Ejemplo: C H 3 Cl + H O -  CH 3 O H + Cl - Reacción rápida C H 3 Cl + H 2 O  CH 3 O H 2 + + Cl - Reacción muy lenta De dos nucleófilos con el mismo átomo reactivo, el O en el ejemplo anterior, el reactivo cargado nega- tivamente es la especie nucleófila más potente. En efecto, como el ataque nucleófilo se caracteriza por la formación de un enlace con un C electrófilo, cuando más negativo sea el nucleófilo más rápida será la reacción. La nucleofilia decrece al ir hacia la derecha en la tabla periódica: Veamos las reacciones de nucleófilos de estructura similar pero con átomos distintos situados en el mismo periodo de la tabla periódica. Ejemplo: CH 3 C H 2 Br + H 3 N  CH 3 C H 2 N H 3 + + Br - Reacción rápida CH 3 C H 2 Br + H 2 O  CH 3 C H 2 O H 2 + + Br - Reacción muy lenta La reacción es muy lenta cuando el bromoetano reacciona con H 2 O y rápida cuando lo hace con el H 3 N , de modo que en los nucleófilos H 3 N y H 2 O la nucleofilia decrece al pasar del átomo N al de O . Otros nucleófilos muestran la misma tendencia de modo que ésta puede generalizarse para todos los elementos no metálicos del sistema periódico. 3-NUCLEOFILIA Y BASICIDAD La nucleofilia está relacionada con la basicidad (ya se vio la relación entre basicidad y aptitud como grupo saliente). Las especies más básicas son los nucleófilos mas reactivos. Mientras la basicidad es una propiedad termodinámica que se mide por una constante de equilibrio, la nucleofilia es una pro- piedad cinética que se mide comparando velocidades de reacción.

12. ESTRUCTURA Y REACTIVIDAD DE LAS REACCIONES S N 2 3-SOLVATACIÓN Y NUCLEOFILIA: La nucleofilia aumenta de arriba a abajo en el sistema periódico. Esta tendencia se explica teniendo en cuenta la interacción disolvente-nucleófilo. La S N se da en especies polares por lo que la naturaleza del disolvente es importante. Cuando se disuelve un sólido las fuerzas que lo mantienen unido se reemplazan por fuerzas intermoleculares entre las moléculas del sólido y las del disolvente, de modo que los iones y las moléculas del sólido se rodean de moléculas de disolvente: se dice que están solvatados. Las sales se disuelven bien en agua y en alcohol debido a que estos disolventes contienen enlaces δ + H–O δ - muy polarizados que dan lugar a interacciones ion-dipolo. Por ello, los cationes se solvatan rodeándose de moléculas de disolvente por los átomos de oxígeno que tienen carga parcial negativa, y los aniones se rodean de moléculas de disolvente por los átomos de hidrógeno que tienen carga parcial positiva. De modo que la solvatación debilita el nucleófilo, pues al rodearse de moléculas de disolvente sus electrones están menos disponibles para atacar electrófilos. 4-CARÁCTER PRÓTICO Y APRÓTICO DEL DISOLVENTE: Los disolventes capaces de formar enlaces de hidrógeno se llaman próticos, entre ellos está el agua, los alcoholes … etc. Otros disolventes no forman enlaces de hidrógeno, como la acetona, y se llaman apróticos. Veamos la variación de nucleofilia al pasar del F - al I - en el Sistema Periódico. Al tener en cuenta que los iones solvatados son más grandes y su carga más difusa, el ion F - que es pequeño al estar mucho más solvatado que el ion I - (de tamaño mayor) tiene menor nucleofilia que el ion I - . Debido a los efectos de solvatación los disolventes próticos son aceptables en reacciones S N 2. F - < Cl - < Br - < I - La variación de nucleofilia al pasar del F - al I - se indica en el esquema de la derecha: Descenso de solvatación en disolventes próticos Aumento de nucleofilia

13. ESTRUCTURA Y REACTIVIDAD DE LAS REACCIONES S N 2 CARÁCTER PRÓTICO Y APRÓTICO DEL DISOLVENTE (CONTINUACIÓN): Otros disolventes utilizados en reacciones S N 2 son los apróticos altamente polares. Estos al no formar enlaces de H, las moléculas de disolvente solvatan débilmente los nucleófilos aniónicos originando un aumento de reactividad del nucleófilo. La velocidad de una reacción de S N 2 depende del disolvente en el que tenga lugar, de modo que en determinados disolventes apróticos la energía de activación de la reacción, E a , es menor que la energía de activación en disolventes próticos y por tanto la velocidad de reacción es mayor. Una consecuencia de la más débil solvatación de los aniones en disolventes apróticos (en los que la solvatación es ya menor que en los próticos), es que la nucleofilia observada se invierte en disolventes próticos. Mientras la reactividad de todos los aniones aumenta, la de los más pequeños aumenta más que la de los otros, siendo máxima para nucleófilos aniónicos pequeños. Además para muchos nucleófilos (entre ellos los haluros), la fortaleza de la base anula la solvatación, reduciéndose las diferencias en nucleofilia entre los haluros en determinadas condiciones y se llega a invertir el orden de reactividad. A continuación se expone un esquema del aumento de nucleofilia en disolventes apróticos al aumentar F - < Cl - < Br - < I - la basicidad y, por tanto disminuir la solvatación. Aumento de basicidad Aumento de nucleofilia en disolventes apróticos

14. ESTRUCTURA Y REACTIVIDAD DE LAS REACCIONES S N 2 : EL SUSTRATO ¿Qué ocurre cuándo reemplazamos cada uno de los hidrógenos de un halometano por grupos metilo? ¿Afectará esto a la velocidad de sus reacciones S N 2?. ¿Cómo son las reactividades de los haluros de metilo, primarios, secundarios y terciarios?. Examinemos los datos cinéticos que se exponen a continuación: Velocidades de reacción S N 2 CH 3 Cl CH 3 CH 2 Cl (CH 3 ) 2 CHCl (CH 3 ) 3 CCl de cloroalcanos ramificados grande pequeña muy pequeña despreciable con el ion hidróxido: A continuación se expone la disminución de reactividad comparando los estados de transición de los 4 compuestos anteriores al reaccionar con un nucleófilo como el ion hidróxido. CH 3 Cl + HO - H H H * CH 3 CH 2 Cl + HO - H * Aquí el C está rodeado por el En el estado de transición apa- grupo entrante (OH - ), el grupo C rece un impedimento estérico HO…. C …. Cl saliente (Cl - ) y por 3 átomos de para en nucleófilo atacante, se H que no suponen impedimento HO… C …Cl eleva la E a del estado de tran- estérico grande para el nucleófilo sición y se retarda el ataque H H atacante. H H nucleófilo. Aumento del tamaño de R Disminución de la Reactividad en reacciones S N 2

15. ESTRUCTURA Y REACTIVIDAD DE LAS REACCIONES S N 2: EL SUSTRATO H H H * A la izquierda se representa el estado de transición para la reacción: (CH 3 ) 2 CHCl + HO - C El 2-cloropropano (sustrato secundario), al tener dos grupos metilo el impedimento estérico para el ataque nucleófilo aumenta considerablemente, los dos grupos metilo HO… C … Cl del sustrato apantallan la parte dorsal del C unido al grupo saliente, con lo cual la velocidad de reacción disminuye drásticamente. H 3 C H H H * H C A la derecha se representa el estado de transición para la reacción: (CH 3 ) 3 CCl + HO - HO …. C …. Cl El 2-cloro-2-metilpropano (sustrato terciario) al tener tres grupos metilo, el acceso a la parte dorsal del C está prácticamente bloqueada y el estado H 3 C CH 3 de transición de la reacción S N 2 es energéticamente inaccesible y no se puede observar la sustitución nucleofílica mediante este mecanismo. En resumen, a medida que reemplazamos H de un haloalcano por grupos metilo o en general por grupos alquilo la reactividad S N 2 decrece en el siguiente orden: metilo s.primario s.secundario s.terciario Rápida lenta muy lenta despreciable Aumento de reactividad S N 2

16. Lo que se expone en esta presentación está tomado del libro de Vollhardt y Schore que indico a continuación: -Organic Chemistry de Vollhardt y Schore, editado por W.H. Freeman and Company, Macmillan Education, de ISBN-13: 978-1-319-18771-2 ISBN-10: 1-319-18771-4 de su tema 6 : Properties and Reactions of Haloalkanes, páginas 227 a 258.