Síntesis del ácido araquidónico

1. Universidad Cristóbal Colón Sánchez Cardel Alfonso Síntesis del Ácido Araquidónico y sus derivados Escuela de Medicina

2. Introducción Los mediadores biológicos más importantes derivados de los fosfolípidos de membrana son los eicosanoides y el factor activador de las plaquetas . Eicosanoides Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanos Leucotrienos L ipoxinas Hepoxilinas Ácidos epoxieicosatrienoicos Ácidos hidroxieicosatrienoicos Formación Tres vías: Ciclooxigenasas Lipooxigenasas Citocromo P-450 - monooxigenasa

3. Origen y estructura Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos Lipoxinas Hepoxilinas Ácidos epoxieicosatrienoicos Ácidos hidroxieicosatrienoicos Derivan de 3 ácidos grasos esenciales de 20 carbonos Ácido diho mo - γ - linolénico Ácido araquidónico Ácido eicosapentanoico PGE1, TXA1 y LTA3 PGI2, PGE2,TXA2, LTA4,LTB4,EET y HETE PGE3,TXA3 y LTA5

4. Biosíntesis La liberación del á cido araquidónico Estímulos Hormonales Bioquímicos Mecánicos I nmunológicos Receptores de membrana unidos a proteínas G reguladoras Activación de: Fosfolipasas Elevación del Ca citosólico Liberación de ácido araquidónico Se producirá una rápida oxigenación Vías Ciclooxigenasa Lipoxigenasa Citocromo P-450-monoxigenasa Peroxidación

5. Ciclooxigenasas P rostaglandinas se sintetizan Ácido araquidónico Enzimas microsomales Ciclooxigenasas Dos sitios activos Ciclooxigenasa Peroxidasa Ciclooxigenasa 1 ( COX-1 ) Constitutiva Responde a la estimulación hormonal Aumenta 2-4 veces su actividad Funciones Regulación tono vascular, tono bronquial, función renal Citoprotección gástrica Ciclooxigenasa 2 ( COX-2 ) Producto de expresión genómica Células del sistema inmunológico y procesos inflamatorios IL TNF- IFN  

6. Los primeros productos d erivados del A.A. Endoperóxidos cíclicos COX Actúa Endoperoxidasa Oxigenación C9-C11 Ciclación del A.A. Formación de PGG2 Fracción peroxidasa Acoplamiento de grupo OH en el C15 Transforma PGH2 PGE2 PGD2 PGF2 PGI2 TXA2 PGE2-sintetasa PGD2-sintetasa PGF2-sintetasa Prostaciclina-sintetasa Tromboxano- sintetasa

7. 5-LOX Actúa sobre A.A. Requiere activación a través de la FLAP Se produce 5-HPETE Incorporación de grupo hidroperóxido en el C5 del A.A. 5-LOX Produce deshidratación 5-HPETE a LTA4 Mediante la hidrolasa LTB4 Conjugación con molécula de glutatión LTC4 Debe perder un ácido glutámico LTD4 Pierde una glicina LTE4 12-LOX Lipoxina

8. Ácido araquidónico Citocromo P-450 Formación de EET y HETE Sintetizados por c élulas endoteliales CYP-Peroxidasa Agrega un grupo epóxido en uno de los 4 enlaces dobles del ácido araquidónico Formación de: 5,6-EET 8,9-EET 11,12-EET 14,15-EET Funciones renales y cardiovasculares CYP-Hidroxilasa 20-HETE 19-HETE

9. AINE Actúa inhibiendo la Ciclooxigenasa 1 (COX-1) y la Ciclooxigenasa 2 (COX-2), disminuyendo la síntesis de los eicosanoides posteriores y limitando así la respuesta inflamatoria. El uso prolongado provoca la pérdida de actividad citoprotectora delos productos de los eicosanoides, causando por ejemplo gastropatía inducida por AINE.

10. Aspirina Actúa de forma irreversible en la COX-1 y COX-2. ´Se produce acetilación lo cual destruye la actividad ciclooxigenasa de la COX-1 evitando así la formación de prostaglandinas, tromboxanos y Prostaciclinas. Inhibición de COX-2 impide solo la formación de prostaglandinas. Uno de sus efectos es la gastropatía y la nefropatía, ulceración y hemorragia digestiva además de lesión hepática.

11. Bibliografía Velázquez F armacología Básica y Clínica, Lorenzo P. , Moreno A, (2008), Editorial Médica Panamericana, 18 edición, páginas 501-513.