Sesión Clínica de Inmunología del CRAIC "Síndrome de hiperIgM"

Sesión Clínica de Inmunología del CRAIC "Síndrome de hiperIgM"

1. Sesión Clínica de
Inmunología
Profesor asesor: Dra. Med. María del Carmen Zárate Hernández
Ponente: Dra. Wendy Jarely Santos Fernández
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
25/06/2021

2. Síndromes de
hiperIgM
Dra. Santos
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3. •Los defectos de recombinación por cambio de clase de inmunoglobulinas son inmunodeficiencias primarias raras con
una frecuencia estimada de alrededor de 1 de cada 500.000 nacimientos.
•Se definen por la presencia de niveles séricos elevados o normales de IgM y niveles séricos bajos IgG, IgA e IgE,
•Los pacientes sufren infecciones bacterianas recurrentes que afectan predominantemente el tracto respiratorio y
conducen a sinusitis y bronquiectasias graves si no se tratan.
•Dependiendo de la naturaleza precisa del defecto molecular, otras características
clínicas pueden incluir infecciones víricas y oportunistas graves
Linfadenopatía Autoinmunidad
Suceptibilidad a
cánceres
Introducción
Kathleen E. Sullivan E. Richard Stiehm. (2014). Stiehm`sImmune Deficiencies. Elsevier. USA
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4. Introducción
Qamar, Nashmia, and Ramsay L. Fuleihan. "The hyper IgM syndromes."Clinical reviews in allergy & immunology46.2 (2014): 120-130.
La enfermedad fue descrita
por primera vez en 1961 de
forma independiente por
Rosen y Burtin.
Hace más de 20 años se
descubrió que el Sd de hiper
IgM ligado al X resulta de
defectos en el gen del ligando
CD40 que se expresa
transitoriamente superficie de
células T activadas
Posteriorente se identificaron
otros defectos genéticos que
afectan la vía de señalización
de CD40
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5. Epidemiología
•La prevalencia varía en diferentes etnias en todo el mundo.
•A nivel mundial, todas las formas de HIGM constituyen el 0.3-2.9% de todos los
pacientes con IDP
•La prevalencia en EE.UU de HIGM-X es de aproximadamente 1: 1.000.000 recién
nacidos vivos.
•La frecuencia estimada de deficiencia de CD40L es 2: 1.000.000 en hombres.
•Aunque hay pocos datos disponibles sobre la frecuencia de la deficiencia de AICDA, se
estima que este trastorno afecta a menos de 1: 1.000.000 de personas
HIGM-X: síndrome de hiperIgM ligado al X
AICDA: citidinadesaminasainducida por activación
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management."Clinical Immunology198
(2019): 19-30.
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6. Síndrome de hiperIgM
•58 pacientes de 51 familias con características clínicas
•La proporción de sexos fue de 48 hombres / 10 mujeres.
Neumonía: infección grave más recurrente
Infecciones del tracto respiratorio superior
Diarrea crónica
Patógenos más frecuentes de neumonía:
•Pneumocytis jiirovecii
•Citomegalovirus
•Pseudomonas aeuriginosa
•Streptococo pneumonie
Cabral-Marques, Otavio, et al. "First report of the Hyper-IgM syndrome Registry of the Latin American Society for Immunodeficiencies: novel mutations,unique infections, and outcomes."Journal of clinical immunology34.2
(2014): 146-156.
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7. Patogénesis
•LainteraccióndefectuosadeCD40L-CD40entrelascélulasT
CD4+ylascélulaspresentadorasdeantígenoeslacausa
subyacentedelossíndromesdehiperIgM.
•LainteracciónCD40L-CD40eselprimerpasoenlaestimulacióndelascélulasBparala
recombinacióndecambiodeclaseylahipermutaciónsomáticaqueresultaenla
generacióndevariosisotiposdeinmunoglobulinas
•TodaslasformasdesíndromesdehiperIgMsecaracterizanporniveles
séricosmarcadamentereducidosdeinmunoglobulinas,conIgMsérica
normaloaumentadacomoresultadodeunarecombinacióndefectuosadel
cambiodeclase.
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management."Clinical Immunology198 (2019): 19-30.
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8. •GendelligandoCD40seencuentraenelcromosomaXen
Xq26.3–Xq27.
•ElproductodelgendelligandoCD40esunaglucoproteínade
membranahomólogaalTNF-αyseexpresatransitoriamente
enlasuperficiedecélulasTCD4+activadasyencélulasTCD8
+,célulasB,mastocitos,basófilos,eosinófilosyplaquetas.
•CD40,elreceptordelligandoCD40,esunmiembrodelafamilia
deproteínasdelreceptorTNFqueseencuentraenlascélulasB,
monocitos,célulasdendríticas,célulasepiteliales,células
endoteliales,fibroblastosyalgunascélulascancerosas.
Patogénesis
Qamar, Nashmia, and Ramsay L. Fuleihan. "The hyper IgM syndromes."Clinical reviews in allergy & immunology46.2 (2014): 120-130.
AID: citidinadesaminasainducida por activación
UNG: uracil-N-gliosilada
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9. •Los pacientes con una forma autosómica recesiva de HIGM (AR-HIGM), tienen un ligandoCD40
normal, pero tienen un defecto en la vía de señalización de CD40 en las células B que conduce al
cambio de isotipo de inmunoglobulina.
•Defectos en el propio CD40 o en enzimas involucradas en la generación o reparación de roturas
del ADN durante el cambio de isotipo de inmunoglobulina.
HIGM autosómico recesivo
AID (citidina desaminasa
inducida por activación)
UNG (uracil-N-
gliosilada)
PMS2
(segregación
posmeiótica
aumentada 2)
ATM (Ataxia
telangiectasia
mutada)
Gen que codifica
Nibrina
Qamar, Nashmia, and Ramsay L. Fuleihan. "The hyper IgM syndromes."Clinical reviews in allergy & immunology46.2 (2014): 120-130.
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10. La ausencia de cualquier
señalización a través de CD40
interrumpe el cambio de isotipo
de inmunoglobulina, así como la
formación de células B de
memoria y la coestimulaciónde
las células T
Interacción de célula T CD4+ con CPA
Qamar, Nashmia, and Ramsay L. Fuleihan. "The hyper IgM syndromes."Clinical
reviews in allergy & immunology46.2 (2014): 120-130.
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11. Fenotipos de HIGM
Mutaciones del
CD40L ligadoal X
(HIGM tipo 1) y
CD40 (HIGM tipo 3)
Mutaciones del
AICDA (tipo 2)y
UNG (tipo 5)
HIGM autosómico
recesivo tipo 4
(OMIM #608184)
Mutaciones del
PI3KR1 y PI3KCD
Mutaciones NEMO
e IKBA
Otrasmutaciones
de reparacióndel
ADN
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management."Clinical Immunology198 (2019): 19-30.
Hay formas congénitas y adquiridas de HIGM, las formas genéticas clásicas se clasifican en HIGM 1-5
de la Morena, M. Teresa. "Clinical phenotypes of hyper-IgM syndromes."The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice4.6 (2016): 1023-1036. UNG: uracil-N-gliosilada
AICDA: citidinadesaminasainducida por activación
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12. Mutaciones del CD40L y CD40
El tipo más prevalente de HIGM es la deficiencia de CD40L ligada al cromosoma X
•Representa casi el 65-70% de todos los casos, observado exclusivamente en sujetos masculinos.
El gen CD40Lse encuentra en el cromosoma X, que codifica el CD40L
•Estas mutaciones afectan principalmente al dominio extracelular, lo que resulta en un plegamiento
geométrico defectuoso de CD40L o evita la unión de CD40L/CD40.
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management."Clinical Immunology198 (2019): 19-30.
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13. •CD40 también tiene un papel en otros tipos de células además de las células B.
•Se expresa en la superficie de monocitos y células dendríticas.
•En los monocitos, la señalización de CD40L/CD40 conduce a la producción de citocinas
proinflamatorias y anti-infecciosas.
•Por el contrario, la activación de CD40-CD40L en las células T induce la secreción de IL-2
e IFNgy, por lo tanto, la diferenciación de TH1
Mutaciones del CD40L y CD40
Sullivan
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14. Síndromes de hiperIgM
Producto genético
defectuoso
CD40L CD40 AID UNG NEMO No clasificado
Prevalencia (%)70 10 < 1 5 1-2 15
Herencia Ligado al X AR AR AR Ligado al X -
Defecto CSR Si Si Si Si Si Variable
Defecto SHM Si Si Si No Si Si
Inicio de los
síntomas
0-5 2-10 0.5-1 0.3-20 0.5-1 -
Infecciones
oportunistas
Si No Si No No Desconocido
Hiperplasia
linfoide
No Si No Si No Desconocido
Etzioni, Amos, and Hans D. Ochs. "The hyper IgM syndrome—an evolving story."Pediatric research56.4 (2004): 519-525.
CSR: Defecto en la recombinación de cambio de isotipo
SHM: hipermutaciónsomática
UNG: uracil-N-gliosilada
AID:citidinadesaminasainducida por activación
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15. Manifestaciones clínicas
LospacientesconHIGMligadaalcromosomaXsonsusceptiblesalaneumoníaintersticialcausadaporPneumocystis
jiroveci,quepuedeserelsíntomadepresentación.
❖SehanreportadoP.Jirovecihastaenun40%detodoslospacientes
conmutacionesdeCD40L.
❖Ladiarrea,presenteenel50%delospacientes,puedeseragudao
crónicayamenudoseasociaconunainfecciónporGiardialambliao
Cryptosporidiumquepuedecontribuiralaaltafrecuenciadecolangitis
esclerosante.
Etzioni, Amos, and Hans D. Ochs. "The hyper IgM syndrome—an evolving story."Pediatric research56.4 (2004): 519-525.
La mayoría de los pacientes con deficiencia de CD40L padecen infecciones del tracto respiratorio superior e inferior desde lainfancia.
HIGM: síndrome de hiperIgM
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16. Manifestaciones clínicas
Trombocitopenia Anemia hemolíticaNeutropenia
Enfermedad
inflamatoria
intestinal
Artritiscrónica
Hipotiroidismoy
nefritis
autoinmune
Manifestaciones autoinmunes
Aunque otras infecciones son más raras, se han informado
casos de:
➢Meningitis por enterovirus,
➢Infecciones de la piel
➢Infecciones de tejidos blandos.
Estomatitispersistente Úlcerasorales
Etzioni, Amos, and Hans D. Ochs. "The hyper IgM syndrome—an evolving story."Pediatric research56.4 (2004): 519-525.
Anticuerpos IgM contra las células sanguíneas
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17. Manifestaciones clínicas
Qamar, Nashmia, and Ramsay L. Fuleihan. "The hyper IgM syndromes."Clinical reviews in allergy & immunology46.2 (2014): 120-130.
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18. Manifestaciones clínicas
Según la cohorte europea y estadounidense, los patógenos que causan infecciones oportunistas en
estos pacientes incluyen
Bartonella Herpes virus
Mycobacterium
avium
Salmonella
sublin
Cryptococcus
neoformans
Leishmania
Candida
albicans
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management."Clinical Immunology198 (2019): 19-30.
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19. Defectos en AID y UNG
Las manifestaciones clínicas de los pacientes con defectos en AID y UNG incluyeron
hiperplasia de los ganglios linfáticos causada por la presencia de centros germinales
gigantes.
Autoinmunidad
o inflamación
Diabetes
Mellitus
Poliartritis
Hepatitis
autoinmune
Anomalías
hematológicas
Enfermedad de
Crohn
Uveítis crónica
Los pacientes con un defecto en la activación de NF-kB tienen manifestaciones
clínicas más graves que con otros tipos de HIGM.
Meng, Xiangxue, Bin Yang, and Wen-Chen Suen. "Prospects for modulating the CD40/CD40L pathway in the therapy of the hyper-IgM syndrome."Innate immunity24.1 (2018): 4-10.
HIGM: síndrome de hiperIgM
AID:citidinadesaminasainducida por activación
UNG: uracil-N-gliosilada
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20. Defectos en AID y UNG
A diferencia de los pacientes con deficiencia de CD40L y CD40, la susceptibilidad a infecciones oportunistas es mucho
menos frecuenteen pacientes con deficiencia de AID y UNG
En un estudio de 29 pacientes
con deficiencia de AID, se
diagnosticaron infecciones del
sistema nervioso central como:
Meningitis por Haemophilus influenzae
Encefalitispor virus del herpes simple
Meningitis sin microorganismos identificados
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management."Clinical Immunology198 (2019): 19-30.
UNG: uracil-N-gliosilada
AID:citidinadesaminasainducida por activación
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21. Linfoproliferación y neoplasia
Los pacientes con deficiencia de AID y UNG generalmente se presentan con ganglios linfáticos agrandados y
hepatoesplenomegaliadurante la primera infancia debido a centros germinales sobreactivados
Ganglios linfáticos
periféricos en 45%
Ganglios linfáticos
mesentéricos
Ganglios linfáticos
mediastínicos
Bazo, hígado y amígdalas
Mayor riesgo de desarrollar linfoma
Carnicoma
hepatocellular
Carcinoma de las
vías biliares
Tumores de las vías
biliares
Tumores
neuroendócrinos
Soncomplicacionescomunesquesepresentanenadolescentesyadultosjóvenes
yquerepresentanaproximadamenteel25%delamortalidadasociadaconX-
HIGM
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management."Clinical Immunology198 (2019): 19-30.
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22. ❑Tienen niveles marcadamente reducidos de IgG, IgA e IgE en suero con IgM normal a
elevaday un número normal de células B circulantes.
❑La señalización de CD40 es normal
Laboratorios
La deficiencia de
anticuerpos se
considera una
consecuencia directa
del entrecruzamiento
de CD40 defectuoso por
CD40L
Lasinfeccionesoportunistasyelaumentodel
riesgodeenfermedadesautoinmunesy
neoplasiassonlaconsecuenciadela
interaccióndefectuosadelascélulasTydela
célulapresentadoradeantígenodebidoala
ausenciadeunióndeCD40L/CD40.
Etzioni, Amos, and Hans D. Ochs. "The hyper IgM syndrome—an evolving story."Pediatric research56.4 (2004): 519-525.
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23. La neutropenia no es causada por episodios infecciosos y el examen de la médula ósea
revela un bloqueo en la etapa de promielocitos/mielocitos.
La activación de CD40 de las células del estroma de la médula ósea regula al alza la expresión de dos
reguladores clave de granulopoyesis:
•Factor estimulante de colonias de granulocitos/monocitos (GM-CSF) y
•Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
Laboratorios
La neutropenia también puede explicarse porque el CD40 se expresa
en células progenitoras de granulocitos.
Kathleen E. Sullivan E. Richard Stiehm. (2014). Stiehm`sImmune Deficiencies. Elsevier. USA
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24. Ganglios linfáticos mesentéricos de un niño de
7 años con XHIGM
A,ByC:Lafaltadeinteracción
apropiadadecélulasT-Bdacomo
resultadolaformaciónanormal
delcentrogerminal
D: Centro germinal normal de
referencia
Tumor neuroendócrinoen la ampolla de vater
de la Morena, M. Teresa. "Clinical phenotypes of hyper-IgM syndromes."The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice4.6 (2016): 1023-1036.
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25. Laboratorios
•LosisotiposIgM(isohemaglutininasnaturales,anticuerposanti-
polisacáridosyanticuerposanti-Haemophilusinfluenzaenotipificable)se
producennormal,mientrasquelosanticuerposIgGestánausentes.
•LosrecuentosdecélulasBcirculantesestánenelrangonormal,estas
últimasnosecambian(llevanIgMeIgD)ylaproporcióndecélulasBque
muestranCD27esmuybaja.
•LosrecuentosyproporcionesdelossubconjuntosdecélulasTsonmáso
menosnormales;sinembargo,sehainformadounrecuentobajode
célulasTdememoria.
Kathleen E. Sullivan E. Richard Stiehm. (2014). Stiehm`sImmune Deficiencies. Elsevier. USA
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26. •Según los últimos criterios de la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias , el síndrome
de HIGM se diagnostica por al menos uno de los siguientes:
1.Mayor susceptibilidad a infecciones
2.Desregulación inmunitaria
3.Citopenias
4.Malignidad y
5.Miembro de la familia afectado.
Diagnóstico
Niveles de
inmunoglobulinas
Distribución de
subconjuntos de
linfocitos
Detección de
marcadores CD40 y
CD40L en linfocitos
T CD4+ activados y
linfocitos B
Antecedentes
familiares
Secuenciación
genómica
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management."Clinical Immunology198 (2019): 19-30.
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27. •La falta de expresión de CD40L en células T CD4 +
activadas y plaquetas se evalúa de forma típica
mediante la activación de células T y células
mononucleares de sangre periférica con
fitohemaglutinina , miristato de forbol acetato e
ionomicina seguida de análisis de citometría de
flujo.
•El análisis de citrometría de flujo también se
puede utilizar para demostrar la falta de expresión
de CD40 en la superficie de la célula B
Diagnóstico
Al-Saud, Bandar K., et al. "Clinical, immunological, and molecular characterization of hyper-IgM syndrome due to CD40 deficiencyin eleven patients."Journal of clinical immunology33.8 (2013): 1325-1335.
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management."Clinical Immunology198 (2019): 19-30.
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28. Diagnósticos diferenciales
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management."Clinical Immunology198 (2019): 19-30.
El fenotipo HIGM de IgG e IgA baja o ausente con IgM normal o elevada se puede
encontrar en otras enfermedades de inmunodeficiencia
Agammaglobulinemia ligadaal cromosomaX
Inmunodeficiencia común variable
Mutaciónen el RAG2 en Síndrome de Omenn
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29. Formas adquiridas de HIGM
•Mieloma multiple
•Leucemia linfocítica crónica
•Linfoma
•Síndrome nefrótico
•Infecciones crónicas como síndrome de
rubeola congénita y medicamentos como
inhibidores de la calcineurina y fenitoína
de la Morena, M. Teresa. "Clinical phenotypes of hyper-IgM syndromes."The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice4.6 (2016): 1023-1036.
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30. Algoritmo
diagnóstico
Kathleen E. Sullivan E. Richard Stiehm. (2014). Stiehm`sImmune Deficiencies. Elsevier. USA
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31. Tratamiento
Existen múltiples enfoques terapéuticos para controlar las complicaciones de los
síndromes HIGM
Terapia de
reemplazo de
gammaglobulinas
Terapia
antimicrobiana
Monitorización de
función hepática
Factor estimulante
de colonias de
granulocitos
Terapia con
agonistas de CD40
Terapia
inmunosupresora
Trasplante de
células
hematopoyéticas
Terapia génica
Prevención de infección parasitaria
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management."Clinical Immunology198 (2019): 19-30.
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32. Tratamiento
Profilaxis contra P. Jirovecii
•Trimetropin/sulfametoxazol
•Pentamidina IV/inhalada
Diarrea prolongada con crypstosporidium
•Nitazoxanida y azitromicina
•soporte nutricional o NPT, manejo estrecho
Reemplazo de inmunoglobulinas
•Iniciar al momento del diagnóstico
•400-600 mg/kg/mes
Inmunosupresores
Pacientes con autoinmunidad
Corticoesteroides, ciclofosfamida y ciclosporina
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management."Clinical Immunology198 (2019): 19-30.
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33. Trasplante de células madreshematopoyéticas
❑A pesar del manejo de la infección entre los pacientes con X-HIGM, las tasas de
morbilidad y mortalidad son altas entre los pacientes, por lo que se considera que el
trasplante de células madreshematopoyéticas es el pilar de la terapia.
Yazdani, Reza, et al. "The hyper IgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and management."Clinical Immunology198 (2019): 19-30.
❑MenoseficazparalospacientescondeficienciadeCD40autosómicarecesiva.
❑Sehademostradoquelascomplicacioneshepáticasypulmonarespreexistentes,
donantenoemparentadonoemparejado,reactivacióndeCryptosporidiumy
enfermedaddeinjertocontrahuéspedlimitaneléxitoypuedenaumentarelriesgode
desenlacefataldespuésdeltrasplante
Dra. Santos
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34. •El pronóstico general de los pacientes con XHIGM sigue siendo reservado, con un promedio de supervivencia del 20% a los
25 años.
•En un análisis retrospectivo reciente de 176 pacientes con XHIGM, la mediana de supervivencia post diagnóstico fue de 25
años.
Pronóstico
Enunanálisisrecienteretrospectivointernacionalde
pacientesconXHIGMrecogidosenEuropa,Américadel
NorteydelSur,OrienteMedioyAustralia,lamedianadel
tiempodesupervivenciafuesimilarparalospacientes
tratadosconosintrasplante
El riesgo asociado con el trasplante ha disminuido en las últimas 2 décadas y los pacientes tratados con trasplante
obtuvieron mejores puntuaciones que midieron el bienestar general y las actividades de la vida diaria.
de la Morena, M. Teresa. "Clinical phenotypes of hyper-IgM syndromes."The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice4.6 (2016): 1023-1036.
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35. Conclusiones
➢ElsíndromedehiperIgMesunainmunodeficienciagravequeresultadelafallade
laseñalizaciónatravésdelavíadelligandoCD40/CD40,elcualesfundamental
paraelcambiodeisotipodeinmunoglobulina,lahipermutaciónsomática,la
memoriadelascélulasB,laformacióndelcentrogerminalyelcebadoyla
funcióndelascélulasT.
➢LaausenciacompletadelaseñalizacióndeCD40enX-HIGMconduceauna
profundainmunodeficienciaqueinvolucratantoalosbrazoshumoralcomo
celulardelsistemainmunológico
Dra. Santos
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36. ✓La deficiencia del ligando CD40L es el defecto de recombinación de cambio de
isotipo más común ya que representa alrededor de 50% de todos estos pacientes.
✓Por lo tanto, los antecedentes familiares positivos con muerte temprana en los
miembros masculinos como el caso de nuestro paciente pueden llevar a un
diagnóstico más temprano y tratamiento oportuno
✓Se debe sospechar en todos aquellos pacientes con infecciones sinopulmonares de
repetición en la infancia, diarrea crónica, neutropenia y hepatoesplenomegalia.
Conclusiones personales
Dra. Santos
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