Sesión Clínica Inmunología del CRAIC "Síndrome de Hiper IgM"
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Aug 28, 2020
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About This Presentation
Sesión Clínica Inmunología del CRAIC "Síndrome de Hiper IgM"
Slide Content
Sesión Clínica Inmunología
Síndrome de Hiper IgM
•Asesor:Dra. med. María del Carmen Zárate Hernández.
•Ponente:Dra. Ligia LibethCarrasco Díaz.
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica.
28 de agosto de 2020
Síndrome de Hiper IgM
•Asesor:Dra. med. María del Carmen Zárate Hernández.
•Ponente:Dra. Ligia LibethCarrasco Díaz.
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología Clínica.
28 de agosto de 2020
Síndrome de Hiper IgM (HIGM). Generalidades
La prevalencia varía según el
defecto encontrado.
Elsíndromemáscomúnesel
ligadoalXpormutacionesen
CD40ligando(XHIGM)(65-70%
detodosloscasos).
Debutenlaprimerainfancia
concaracterísticasdeID
combinada.
HIGM se caracteriza por infecciones recurrentes,
niveles bajos o ausentes de IgG, IgA, IgEen suero y
niveles normales o aumentados de IgM en suero.
ID: Inmunodeficiencia
•LossíndromesdeHIGMsonungrupode
trastornosgenéticosrarosqueconducenala
pérdidaderecombinacióndecambiodeclaseo
isotipodeIgimpulsadaporcélulasT(CSR)y/o
hipermutaciónsomáticadefectuosa,asícomo
alteracióndelaactivacióndelascélulasT.
Se produce recombinación defectuosa del
cambio de clase de inmunoglobulina.
Leven, E. A., Maffucci, P., Ochs, H. D., Scholl, P. R., Buckley, R. H., Fuleihan, R. L., … Cunningham-Rundles, C. (2016). HyperIgM Syndrome: a ReportfromtheUSIDNET Registry. Journalof ClinicalImmunology,
36(5), 490–501.
Dra. Carrasco
CRAICMty
La prevalencia varía según el
defecto encontrado.
Elsíndromemáscomúnesel
ligadoalXpormutacionesen
CD40ligando(XHIGM)(65-70%
detodosloscasos).
Debutenlaprimerainfancia
concaracterísticasdeID
combinada.
HIGM se caracteriza por infecciones recurrentes,
niveles bajos o ausentes de IgG, IgA, IgEen suero y
niveles normales o aumentados de IgM en suero.
ID: Inmunodeficiencia
•LossíndromesdeHIGMsonungrupode
trastornosgenéticosrarosqueconducenala
pérdidaderecombinacióndecambiodeclaseo
isotipodeIgimpulsadaporcélulasT(CSR)y/o
hipermutaciónsomáticadefectuosa,asícomo
alteracióndelaactivacióndelascélulasT.
Se produce recombinación defectuosa del
cambio de clase de inmunoglobulina.
Leven, E. A., Maffucci, P., Ochs, H. D., Scholl, P. R., Buckley, R. H., Fuleihan, R. L., … Cunningham-Rundles, C. (2016). HyperIgM Syndrome: a ReportfromtheUSIDNET Registry. Journalof ClinicalImmunology,
36(5), 490–501.
Dra. Carrasco
CRAICMty
Síndrome de Hiper IgM (HIGM). Historia
•En 1961 se describió por
primera vez.
•Se reconoció como
¨Disgammaglobulinemia¨.
HIGM
Rosen et al.
•Aliniciosepensóen
linfocitosBdefectuosos,
Mayeretaldemuestran:
defectoenlacolaboración
deloslinfocitosT.
Mayer et al
1987 •1993 se definió
molecularmente.
•Mutación en el gen
CD40 L.
CD40 L
•Posteriormente
nuevas mutaciones
de la transmisión de
señales de CD40, y
enzimas involucradas
Nuevas
mutaciones
SohaniM, PashangzadehS. HematologicProblemsin Hyper-IgMPatients.Immunology and Genetics Journal (2020) 3(1):15-28
Qamar, N., & Fuleihan, R. L. (2013). The Hyper IgM Syndromes. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 46(2), 120–130.
Reporte de 2 casos de niños que
presentaron infecciones
sinopulmonaresrecurrentes
y autoinmunidad.
Se uso para
diferenciarlo de
agammaglobulinemia
ligada al X
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036
Dra. Carrasco
CRAICMty
•En 1961 se describió por
primera vez.
•Se reconoció como
¨Disgammaglobulinemia¨.
HIGM
Rosen et al.
•Aliniciosepensóen
linfocitosBdefectuosos,
Mayeretaldemuestran:
defectoenlacolaboración
deloslinfocitosT.
Mayer et al
1987 •1993 se definió
molecularmente.
•Mutación en el gen
CD40 L.
CD40 L
•Posteriormente
nuevas mutaciones
de la transmisión de
señales de CD40, y
enzimas involucradas
Nuevas
mutaciones
SohaniM, PashangzadehS. HematologicProblemsin Hyper-IgMPatients.Immunology and Genetics Journal (2020) 3(1):15-28
Qamar, N., & Fuleihan, R. L. (2013). The Hyper IgM Syndromes. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 46(2), 120–130.
Reporte de 2 casos de niños que
presentaron infecciones
sinopulmonaresrecurrentes
y autoinmunidad.
Se uso para
diferenciarlo de
agammaglobulinemia
ligada al X
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036
Dra. Carrasco
CRAICMty
Síndrome de Hiper IgM (HIGM). Generalidades
•Estesíndrometambiénseconocecomodeficienciasde
recombinacióndecambiodeclasedeinmunoglobulina(Ig-
CSR).
•LasdeficienciasdeIg-CSRsonungrupode
inmunodeficienciasprimarias(IDP)hereditariaspoco
frecuentes.
•Segúneldefectogenéticosubyacentelospacientespresentan
unavariedaddemanifestacionesclínicas.
Reza Yazdani, SabaFekrvand, SepidehShahkarami, GholamrezaAzizi, BobakMoazzami, Hassan Abolhassani, AsgharAghamohammadi, ThehyperIgM syndromes:
Epidemiology, pathogenesis, clinicalmanifestations, diagnosis and management. Yclim(2018), https://doi.org/10.1016/j.clim.2018.11.007
Dra. Carrasco
CRAICMty
•Estesíndrometambiénseconocecomodeficienciasde
recombinacióndecambiodeclasedeinmunoglobulina(Ig-
CSR).
•LasdeficienciasdeIg-CSRsonungrupode
inmunodeficienciasprimarias(IDP)hereditariaspoco
frecuentes.
•Segúneldefectogenéticosubyacentelospacientespresentan
unavariedaddemanifestacionesclínicas.
Reza Yazdani, SabaFekrvand, SepidehShahkarami, GholamrezaAzizi, BobakMoazzami, Hassan Abolhassani, AsgharAghamohammadi, ThehyperIgM syndromes:
Epidemiology, pathogenesis, clinicalmanifestations, diagnosis and management. Yclim(2018), https://doi.org/10.1016/j.clim.2018.11.007
Dra. Carrasco
CRAICMty
Síndrome de Hiper IgM (HIGM). Epidemiología.
A nivel mundial todas las formas de HIGM constituyen el 0.3-2.9% de todos
los pacientes con IDP.
Según registro en España, la tasa de incidencia de todas las formas de
HIGM es de 1 por 20 millones de nacimientos en los que HIGM ligado a X
(deficiencia de CD40L) representa alrededor del 65-70% de los casos.
La frecuencia estimada de deficiencia de CD40L es 2: 1,000,000 en hombres.
La frecuencia de la deficiencia de AID se estima que afecta a menos de 1:
1.000.000.
Reza Yazdani, SabaFekrvand, SepidehShahkarami, GholamrezaAzizi, BobakMoazzami, Hassan Abolhassani, AsgharAghamohammadi, ThehyperIgM syndromes:
Epidemiology, pathogenesis, clinicalmanifestations, diagnosis and management. Yclim(2018), https://doi.org/10.1016/j.clim.2018.11.007
SohaniM, PashangzadehS. HematologicProblemsin Hyper-IgMPatients.Immunology and Genetics Journal (2020) 3(1):15-28
-Mutaciones en citidinadesaminasainducida por
activación (AID)
Datos insuficientes.
Un estudio en E.U reportó
predominio de la raza blanca.
Raza, etnia
Formas ligadas al X
X-HIGM (deficiencia de CD40L)
Género masculino
Ambos géneros
AID
UNG
-Mutaciones en enzima uracil-ADN-glicosilasa(UNG)
Dra. Carrasco
CRAICMty
A nivel mundial todas las formas de HIGM constituyen el 0.3-2.9% de todos
los pacientes con IDP.
Según registro en España, la tasa de incidencia de todas las formas de
HIGM es de 1 por 20 millones de nacimientos en los que HIGM ligado a X
(deficiencia de CD40L) representa alrededor del 65-70% de los casos.
La frecuencia estimada de deficiencia de CD40L es 2: 1,000,000 en hombres.
La frecuencia de la deficiencia de AID se estima que afecta a menos de 1:
1.000.000.
Reza Yazdani, SabaFekrvand, SepidehShahkarami, GholamrezaAzizi, BobakMoazzami, Hassan Abolhassani, AsgharAghamohammadi, ThehyperIgM syndromes:
Epidemiology, pathogenesis, clinicalmanifestations, diagnosis and management. Yclim(2018), https://doi.org/10.1016/j.clim.2018.11.007
SohaniM, PashangzadehS. HematologicProblemsin Hyper-IgMPatients.Immunology and Genetics Journal (2020) 3(1):15-28
-Mutaciones en citidinadesaminasainducida por
activación (AID)
Datos insuficientes.
Un estudio en E.U reportó
predominio de la raza blanca.
Raza, etnia
Formas ligadas al X
X-HIGM (deficiencia de CD40L)
Género masculino
Ambos géneros
AID
UNG
-Mutaciones en enzima uracil-ADN-glicosilasa(UNG)
Dra. Carrasco
CRAICMty
Síndrome de Hiper IgM (HIGM). Etiología
Las formas genéticas se clasifican en:
La herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM) como tipos HIGM 1 al 5.
Genes: PI3K-d, INO80, MSH6, y PMS2, ataxia telangiectasiamutada (ATM).
Defectos en el modulador esencial del factor nuclear kappa B (NEMO).
Síndromes asociados con reparación defectuosa del ADN.
Congénitas
Existen formas congénitas y adquiridas de HIGM
Adquiridas
Mieloma múltiple.
Leucemia linfocítica crónica, linfomas y el síndrome nefrótico.
Síndrome de rubéola congénita.
Medicamentos como inhibidores de calcineurinay fenitoína.
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
SohaniM, PashangzadehS. HematologicProblemsin Hyper-IgMPatients.Immunology and Genetics Journal (2020) 3(1):15-28
Dra. Carrasco
CRAICMty
Las formas genéticas se clasifican en:
La herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM) como tipos HIGM 1 al 5.
Genes: PI3K-d, INO80, MSH6, y PMS2, ataxia telangiectasiamutada (ATM).
Defectos en el modulador esencial del factor nuclear kappa B (NEMO).
Síndromes asociados con reparación defectuosa del ADN.
Congénitas
Existen formas congénitas y adquiridas de HIGM
Adquiridas
Mieloma múltiple.
Leucemia linfocítica crónica, linfomas y el síndrome nefrótico.
Síndrome de rubéola congénita.
Medicamentos como inhibidores de calcineurinay fenitoína.
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
SohaniM, PashangzadehS. HematologicProblemsin Hyper-IgMPatients.Immunology and Genetics Journal (2020) 3(1):15-28
Dra. Carrasco
CRAICMty
Síndrome de Hiper IgM (HIGM)
HIGM
CD40 L CD40
Enzima deaminasa
de citidinainducida
por activación (AID)
Enzima uracil-ADN-
glicosilasa(UNG)
Principales mutaciones
genéticas son:
Mutaciones
CD40 L
Mutaciones
CD40
Causas
Mutaciones en
los genes de
señalización.
Mutaciones en
los genes
encargados de
la reparación.
Causas
LainteracciónCD40L-CD40:Eselprimerpasoenla
estimulacióndecélulasBparalarecombinaciónde
cambiodeclasedeinmunoglobulina(CSR)
quedacomoresultadolageneracióndevarios
isotiposdeIg.
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
Leven, E. A., Maffucci, P., Ochs, H. D., Scholl, P. R., Buckley, R. H., Fuleihan, R. L., … Cunningham-Rundles, C. (2016). HyperIgM Syndrome: a ReportfromtheUSIDNET Registry. Journalof Clinical
Immunology, 36(5), 490–501.
OMIM
Herencia mendeliana en línea en el hombre
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM
CD40 L CD40
Enzima deaminasa
de citidinainducida
por activación (AID)
Enzima uracil-ADN-
glicosilasa(UNG)
Principales mutaciones
genéticas son:
Mutaciones
CD40 L
Mutaciones
CD40
Causas
Mutaciones en
los genes de
señalización.
Mutaciones en
los genes
encargados de
la reparación.
Causas
LainteracciónCD40L-CD40:Eselprimerpasoenla
estimulacióndecélulasBparalarecombinaciónde
cambiodeclasedeinmunoglobulina(CSR)
quedacomoresultadolageneracióndevarios
isotiposdeIg.
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
Leven, E. A., Maffucci, P., Ochs, H. D., Scholl, P. R., Buckley, R. H., Fuleihan, R. L., … Cunningham-Rundles, C. (2016). HyperIgM Syndrome: a ReportfromtheUSIDNET Registry. Journalof Clinical
Immunology, 36(5), 490–501.
OMIM
Herencia mendeliana en línea en el hombre
Dra. Carrasco
CRAICMty
Síndrome de Hiper Ig M (HIGM). Desarrollo de células B
LascélulasBsedesarrollan
enlamedulaóseaapartirde
células precursoras
hematopoyéticas.
Pro B, Pre B, célula B
inmadura.
Reordenamiento VDJ.
LascélulasBinmadurasllegan
albazocomocélulasde
transiciónycompletanla
primeraetapadedesarrollo
comocélulasBdelazona
marginalocélulasBfoliculares.
Alcontactoconelantígeno,
sedesarrollanlascélulasB
marginalesencélulas
plasmáticasdevidacorta.
LascélulasBfolicularesse
activanmediantelauniónde
antígenosysedesarrollanenel
centrogerminalconelapoyo
decélulasTencélulasBde
memoria(CSR)océlulas
plasmáticas.
LaactivacióndelascélulasB
induceaAIDyotros
componentesCSR/SHMloque
llevaalcambiodeisotipode
lasIg.
Características generales
Pieper, K., Grimbacher, B., & Eibel, H. (2013). B-cell biology and development. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 131(4), 959–971.
Dra. Carrasco
CRAICMty
LascélulasBsedesarrollan
enlamedulaóseaapartirde
células precursoras
hematopoyéticas.
Pro B, Pre B, célula B
inmadura.
Reordenamiento VDJ.
LascélulasBinmadurasllegan
albazocomocélulasde
transiciónycompletanla
primeraetapadedesarrollo
comocélulasBdelazona
marginalocélulasBfoliculares.
Alcontactoconelantígeno,
sedesarrollanlascélulasB
marginalesencélulas
plasmáticasdevidacorta.
LascélulasBfolicularesse
activanmediantelauniónde
antígenosysedesarrollanenel
centrogerminalconelapoyo
decélulasTencélulasBde
memoria(CSR)océlulas
plasmáticas.
LaactivacióndelascélulasB
induceaAIDyotros
componentesCSR/SHMloque
llevaalcambiodeisotipode
lasIg.
Características generales
Pieper, K., Grimbacher, B., & Eibel, H. (2013). B-cell biology and development. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 131(4), 959–971.
Dra. Carrasco
CRAICMty
Síndrome de Hiper Ig M (HIGM). Desarrollo de células B
Pieper, K., Grimbacher, B., & Eibel, H. (2013). B-cell biology and development. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 131(4), 959–971.
Fase no dependiente de antígeno
Fase dependiente del antígeno
ElreordenamientodelADNdelgendelasIgdelalínea
germinalparaproducirespecificidadesdeanticuerpos
comienzaenlaetapapro(precursora)decélulasB.
Yam-Puc, J. C., Zhang, L., Zhang, Y., & Toellner, K.-M. (2018). Role of B-cell receptors for B-cell development and antigen-induced differentiation.
F1000Research, 7, 429.
variable -V; diversidad -D; unión -J
Dra. Carrasco
CRAICMty
Pieper, K., Grimbacher, B., & Eibel, H. (2013). B-cell biology and development. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 131(4), 959–971.
Fase no dependiente de antígeno
Fase dependiente del antígeno
ElreordenamientodelADNdelgendelasIgdelalínea
germinalparaproducirespecificidadesdeanticuerpos
comienzaenlaetapapro(precursora)decélulasB.
Yam-Puc, J. C., Zhang, L., Zhang, Y., & Toellner, K.-M. (2018). Role of B-cell receptors for B-cell development and antigen-induced differentiation.
F1000Research, 7, 429.
variable -V; diversidad -D; unión -J
Dra. Carrasco
CRAICMty
Síndrome de Hiper Ig M (HIGM). Desarrollo de células B
Maibom-Thomsen, S. L., Trier, N. H., Holm, B. E., et al. (2019). ImmunoglobulinG structureand rheumatoidfactor epitopes. PLOS ONE, 14(6), [e0217624].
Classswitching= Recombinación
del cambio de clase en la
región constante (CSR)
La región variable NO
se afecta en CSR
Pieper, K., Grimbacher, B., & Eibel, H. (2013). B-cell biology and development. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 131(4), 959–971.
Dra. Carrasco
CRAICMty
Maibom-Thomsen, S. L., Trier, N. H., Holm, B. E., et al. (2019). ImmunoglobulinG structureand rheumatoidfactor epitopes. PLOS ONE, 14(6), [e0217624].
Classswitching= Recombinación
del cambio de clase en la
región constante (CSR)
La región variable NO
se afecta en CSR
Pieper, K., Grimbacher, B., & Eibel, H. (2013). B-cell biology and development. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 131(4), 959–971.
Dra. Carrasco
CRAICMty
Síndrome de Hiper Ig M (HIGM). Fisiopatología•Interacción CD 40 Ligando -
•CD40
•Vías de transmisión de señales
HIGM: Defectos
Meng, X., Yang, B., & Suen, W.-C. (2017). Prospects for modulating the CD40/CD40L pathway in the therapy of the hyper-IgM syndrome. Innate Immunity, 24(1), 4–10.
Las moléculas deficientes están enmarcadas en cuadros color rojo.
Dra. Carrasco
CRAICMty
•CD40
•Vías de transmisión de señales
HIGM: Defectos
Meng, X., Yang, B., & Suen, W.-C. (2017). Prospects for modulating the CD40/CD40L pathway in the therapy of the hyper-IgM syndrome. Innate Immunity, 24(1), 4–10.
Las moléculas deficientes están enmarcadas en cuadros color rojo.
Dra. Carrasco
CRAICMty
Síndrome de Hiper IgM (HIGM). Fisiopatología
Se produce por
•Defectos en la recombinación de cambio de clase de inmunoglobulina (CSR)
•Hipermutación somática (SHM).
El cambio de
clase cambia
la función
efectora de la
Igpero no
cambia la
especificidad.
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
•Proceso mediante el cual las células B maduras productoras
de IgM/IgDpueden cambiar eficazmentea secretar una
clase diferente de anticuerpos como IgG, IgA o IgE.
Recombinacióndecambio
de clase de
inmunoglobulina(CSR)
•Es la introducción de mutaciones por sustitución de bases
en las regiones variables de las Ig y que diversifica los
receptores generando aumento en la afinidad de unión de
las Ig al Ag mejorando el reconocimiento al Ag.
Hipermutación somática
(SHM)
(Capacidad de generar
anticuerpos (ac) de mayor
afinidad)
Dra. Carrasco
CRAICMty
Se produce por
•Defectos en la recombinación de cambio de clase de inmunoglobulina (CSR)
•Hipermutación somática (SHM).
El cambio de
clase cambia
la función
efectora de la
Igpero no
cambia la
especificidad.
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
•Proceso mediante el cual las células B maduras productoras
de IgM/IgDpueden cambiar eficazmentea secretar una
clase diferente de anticuerpos como IgG, IgA o IgE.
Recombinacióndecambio
de clase de
inmunoglobulina(CSR)
•Es la introducción de mutaciones por sustitución de bases
en las regiones variables de las Ig y que diversifica los
receptores generando aumento en la afinidad de unión de
las Ig al Ag mejorando el reconocimiento al Ag.
Hipermutación somática
(SHM)
(Capacidad de generar
anticuerpos (ac) de mayor
afinidad)
Dra. Carrasco
CRAICMty
Síndrome de Hiper IgM (HIGM). Fisiopatología
Qamar, N., & Fuleihan, R. L. (2013). The Hyper IgM Syndromes. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 46(2), 120–130.
Dra. Carrasco
CRAICMty
Qamar, N., & Fuleihan, R. L. (2013). The Hyper IgM Syndromes. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 46(2), 120–130.
Dra. Carrasco
CRAICMty
Síndrome de Hiper Ig M (HIGM). Tipos.
Fenotipos Defecto Funciones afectadas
HIGM ligado a X (HIGM tipo 1; OMIM #
308230;GenCD40 Ligando)
Déficit de CD40L. No se da la activacióndel factor nuclear kB
(NFκB) necesario para su los LB (proliferación,
cambio de isotipo y formación de centros
germinales). Seafecta CSR Y SHM.
HIGM autosómico recesivo tipo 2 (OMIM
# 605258;citidinadesaminasainducida
por activación[AID]
Mutaciones en el gen que codifica
para deaminasadecitidina.
Es parte de la activación del LB e implicada en
el cambio deisotipo, hipermutaciónsomática
y formación decentros germinales. CSR/SHM
HIGM autosómico recesivo tipo 3 (OMIM
#606843; CD40; TNFSFR5)
Mutaciones en el gen que codifica
para la molécula CD40.
Necesaria en el desarrollo, crecimiento y
diferenciación de los LB. Se afecta CSR Y SHM
HIGM autosómico recesivo tipo 4 (OMIM
#608184)
Mecanismos desconocidos.
HIGM autosómico recesivo tipo 5 (OMIM
#608106; uracil-ADN-glicosilasa[UNG]
Mutaciones en el gen de una
glicosilasa.
Participa en el cambio de isotipo e
hipermutaciónsomática de anticuerpos. CSR/
SHM
Deficiencia de MSH6 AD/AR Gen MSH6 Afectación en CSR? SHM
Deficiencia de PMS2 Gen PMS2 CSR? SHM
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
Desordenes asociados con elevación de IgM
AD:
Autosómico
dominante
AR:
Autosómico
recesivo
Dra. Carrasco
CRAICMty
Fenotipos Defecto Funciones afectadas
HIGM ligado a X (HIGM tipo 1; OMIM #
308230;GenCD40 Ligando)
Déficit de CD40L. No se da la activacióndel factor nuclear kB
(NFκB) necesario para su los LB (proliferación,
cambio de isotipo y formación de centros
germinales). Seafecta CSR Y SHM.
HIGM autosómico recesivo tipo 2 (OMIM
# 605258;citidinadesaminasainducida
por activación[AID]
Mutaciones en el gen que codifica
para deaminasadecitidina.
Es parte de la activación del LB e implicada en
el cambio deisotipo, hipermutaciónsomática
y formación decentros germinales. CSR/SHM
HIGM autosómico recesivo tipo 3 (OMIM
#606843; CD40; TNFSFR5)
Mutaciones en el gen que codifica
para la molécula CD40.
Necesaria en el desarrollo, crecimiento y
diferenciación de los LB. Se afecta CSR Y SHM
HIGM autosómico recesivo tipo 4 (OMIM
#608184)
Mecanismos desconocidos.
HIGM autosómico recesivo tipo 5 (OMIM
#608106; uracil-ADN-glicosilasa[UNG]
Mutaciones en el gen de una
glicosilasa.
Participa en el cambio de isotipo e
hipermutaciónsomática de anticuerpos. CSR/
SHM
Deficiencia de MSH6 AD/AR Gen MSH6 Afectación en CSR? SHM
Deficiencia de PMS2 Gen PMS2 CSR? SHM
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
Desordenes asociados con elevación de IgM
AD:
Autosómico
dominante
AR:
Autosómico
recesivo
Dra. Carrasco
CRAICMty
Síndrome de Hiper Ig M (HIGM). Tipos.
Fenotipos Defecto Funciones afectadas
Síndrome de PI3 quinasadelta activada
(PASLI). AD
PIK3CD
PI3K-d (p110)
Defectosen CSR
Normal SHM
INO80† INO80;
Subunidad ATPasade INO80
Defectosen CSR
Normal SHM
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
Desordenes asociados con elevación de IgM
HIGMsíndromes
Ataxia telangiectasia. AR ATM/ATM CSR defectuoso (variable)
SHM normal
Síndrome de rotura de Nijmegen. ARNBS1 CSR defectuoso
SHM No reportado
Cernunnos/ XLF SCID. AR NHEJ1 CSR defectuoso
NEMO (Ligada al X) IKBKG;
NEMO, IKK-gamma
CSR deteriorada
AD: Autosómico dominante
AR: Autosómico recesivo
Dra. Carrasco
CRAICMty
Fenotipos Defecto Funciones afectadas
Síndrome de PI3 quinasadelta activada
(PASLI). AD
PIK3CD
PI3K-d (p110)
Defectosen CSR
Normal SHM
INO80† INO80;
Subunidad ATPasade INO80
Defectosen CSR
Normal SHM
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
Desordenes asociados con elevación de IgM
HIGMsíndromes
Ataxia telangiectasia. AR ATM/ATM CSR defectuoso (variable)
SHM normal
Síndrome de rotura de Nijmegen. ARNBS1 CSR defectuoso
SHM No reportado
Cernunnos/ XLF SCID. AR NHEJ1 CSR defectuoso
NEMO (Ligada al X) IKBKG;
NEMO, IKK-gamma
CSR deteriorada
AD: Autosómico dominante
AR: Autosómico recesivo
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM)
DeficienciadelligandoCD40L
antesdenominadosíndrome
dehiper-IgMligadoal
cromosomaX.
Ligado a X
Mutaciones
en CD40 L
Ubicado en
cromosoma
Xq26.3
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand novel therapeuticperspectives,
ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Deficiencia de CD 40L (CD154)
•Tiene una incidencia de 1:100000 nacimientos
•CSR es la característica patológica más evidente, caracterizada
por niveles bajos de IgG, IgAy o niveles altos o normales de IgM.
•Representa el 70% de todos los casos de ID con aumento de IgM
Alteraciones
Se afecta la inmunidad celular y humoral.
Se producen mutaciones que afectan la función de células B, T,
monocitos, macrófagos, células dendríticas y neutrófilos.
•Las manifestaciones clínicas se presentan casi siempre en los 2
primeros años de vida.
•Género masculino.
Leite, L. F. B., Máximo, T. A., Mosca, T., & Forte, W. C. N. (2020). CD40 LigandDeficiency. Allergologiaet Immunopathologia
Dra. Carrasco
CRAICMty
DeficienciadelligandoCD40L
antesdenominadosíndrome
dehiper-IgMligadoal
cromosomaX.
Ligado a X
Mutaciones
en CD40 L
Ubicado en
cromosoma
Xq26.3
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand novel therapeuticperspectives,
ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Deficiencia de CD 40L (CD154)
•Tiene una incidencia de 1:100000 nacimientos
•CSR es la característica patológica más evidente, caracterizada
por niveles bajos de IgG, IgAy o niveles altos o normales de IgM.
•Representa el 70% de todos los casos de ID con aumento de IgM
Alteraciones
Se afecta la inmunidad celular y humoral.
Se producen mutaciones que afectan la función de células B, T,
monocitos, macrófagos, células dendríticas y neutrófilos.
•Las manifestaciones clínicas se presentan casi siempre en los 2
primeros años de vida.
•Género masculino.
Leite, L. F. B., Máximo, T. A., Mosca, T., & Forte, W. C. N. (2020). CD40 LigandDeficiency. Allergologiaet Immunopathologia
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM)
La incapacidad de la proteína CD40L mutada
para unirse a CD40 afecta las interacciones
de linfocitos T CD4 y linfocitos B, que alteran:
JhamnaniRD, Nunes-Santos CJ, BergersonJ and RosenzweigSD (2018) Class-SwitchRecombination(CSR)/Hyper-IgM(HIGM) Syndromesand Phosphoinositide3-Kinase (PI3K) Defects. Front.
Immunol. 9:2172. doi: 10.3389/fimmu.2018.02172
•La CSR, SHM, la estimulación de linfocitos T y
el desarrollo de células B de memoria, lo que
resulta en una ID combinada.
Ademásdelascausasgenéticas
deaumentodeIgMy
disminucióndeotrasIg
tambiénsehandescritocomo
secundarioa:
•Rubéola congénita,
leucemiadecélulasB,
linfomas,fenitoínay
esplenectomía.
Leite, L. F. B., Máximo, T. A., Mosca, T., & Forte, W. C. N. (2020). CD40 LigandDeficiency. Allergologiaet Immunopathologia.
Dra. Carrasco
CRAICMty
La incapacidad de la proteína CD40L mutada
para unirse a CD40 afecta las interacciones
de linfocitos T CD4 y linfocitos B, que alteran:
JhamnaniRD, Nunes-Santos CJ, BergersonJ and RosenzweigSD (2018) Class-SwitchRecombination(CSR)/Hyper-IgM(HIGM) Syndromesand Phosphoinositide3-Kinase (PI3K) Defects. Front.
Immunol. 9:2172. doi: 10.3389/fimmu.2018.02172
•La CSR, SHM, la estimulación de linfocitos T y
el desarrollo de células B de memoria, lo que
resulta en una ID combinada.
Ademásdelascausasgenéticas
deaumentodeIgMy
disminucióndeotrasIg
tambiénsehandescritocomo
secundarioa:
•Rubéola congénita,
leucemiadecélulasB,
linfomas,fenitoínay
esplenectomía.
Leite, L. F. B., Máximo, T. A., Mosca, T., & Forte, W. C. N. (2020). CD40 LigandDeficiency. Allergologiaet Immunopathologia.
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM)
•ProducidoporlascélulasTylasplaquetas.
•Desempeñaunpapelimportanteenlarespuesta
inflamatoria.
•CD40LseuneasureceptorCD40expresadoen
célulasBloquepermitequeocurracambiode
isotipodeIg.
•Tambiénpuedeactivarlascélulasmieloides:
célulasdendríticas,monocitos/macrófagosy
neutrófilos,queexpresanCD40.
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand novel
therapeuticperspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Pertenece a la familia TNF
Transmisión deseñalespormediode CD40 mediante la
activación de receptores de TNF asociados factores
(TRAF) y luego mediante el factor nuclear kappa B (NFkB)
latransmisióndeseñales al núcleo.
Davies, E. G., & Thrasher, A. J. (2010). Update on the hyper immunoglobulin M syndromes. British Journal of Haematology, 149(2), 167–180.
Dra. Carrasco
CRAICMty
•ProducidoporlascélulasTylasplaquetas.
•Desempeñaunpapelimportanteenlarespuesta
inflamatoria.
•CD40LseuneasureceptorCD40expresadoen
célulasBloquepermitequeocurracambiode
isotipodeIg.
•Tambiénpuedeactivarlascélulasmieloides:
célulasdendríticas,monocitos/macrófagosy
neutrófilos,queexpresanCD40.
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand novel
therapeuticperspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Pertenece a la familia TNF
Transmisión deseñalespormediode CD40 mediante la
activación de receptores de TNF asociados factores
(TRAF) y luego mediante el factor nuclear kappa B (NFkB)
latransmisióndeseñales al núcleo.
Davies, E. G., & Thrasher, A. J. (2010). Update on the hyper immunoglobulin M syndromes. British Journal of Haematology, 149(2), 167–180.
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM). Fisiopatología
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand novel therapeutic
perspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
CRAICMty
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand novel therapeutic
perspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L(XHIGM). Fisiopatología
Lasegundaetapadel
desarrollodelascélulasB
dependientedeantígenos
ocurreenlaperiferiay
continúa en centros
germinalesdeltejidolinfoide.
Estaetapadependedeseñales
delantígenoalreceptordeLB
yseñalescolaboradorasdelas
citocinasdelascélulasT.
LosLBpuedenprogresara
célulasplasmáticaso
continuarlamaduraciónenel
centrogerminal(CSR)y
convertirseencélulasBde
memoria(CD27).
LainteracciónCD40LyCD40
promueveeldesarrollodelas
célulasBenelcentro
germinal.
CSRenlacadenapesada
implicalareordenamientode
genesparaelcambiode
isotipodeIgM/DaotrasIg,
conlaintervencióneenzimas
comoAID,UNG.
Stavnezer, J., & Schrader, C. E. (2014). IgHChain Class Switch Recombination: Mechanism and Regulation. The Journal of Immunology, 193(11), 5370–5378.
Dra. Carrasco
CRAICMty
Lasegundaetapadel
desarrollodelascélulasB
dependientedeantígenos
ocurreenlaperiferiay
continúa en centros
germinalesdeltejidolinfoide.
Estaetapadependedeseñales
delantígenoalreceptordeLB
yseñalescolaboradorasdelas
citocinasdelascélulasT.
LosLBpuedenprogresara
célulasplasmáticaso
continuarlamaduraciónenel
centrogerminal(CSR)y
convertirseencélulasBde
memoria(CD27).
LainteracciónCD40LyCD40
promueveeldesarrollodelas
célulasBenelcentro
germinal.
CSRenlacadenapesada
implicalareordenamientode
genesparaelcambiode
isotipodeIgM/DaotrasIg,
conlaintervencióneenzimas
comoAID,UNG.
Stavnezer, J., & Schrader, C. E. (2014). IgHChain Class Switch Recombination: Mechanism and Regulation. The Journal of Immunology, 193(11), 5370–5378.
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L. Fisiopatología
Genes de la cadena pesada en IgM expresado en células
Recombinación (CSR)
Stavnezer, J., & Schrader, C. E. (2014). IgHChain Class Switch Recombination: Mechanism and Regulation. The Journal of Immunology, 193(11), 5370–5378.
Dra. Carrasco
CRAICMty
Genes de la cadena pesada en IgM expresado en células
Recombinación (CSR)
Stavnezer, J., & Schrader, C. E. (2014). IgHChain Class Switch Recombination: Mechanism and Regulation. The Journal of Immunology, 193(11), 5370–5378.
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM). Manifestaciones clínicas
Lamayoríadesarrollansíntomasdurantelosprimerosmesesdevida,sinembargo,los
pacientesquepresentanmutacioneshipomórficasexpresanlaproteínaparcialmentealterada
confunciónresidualyaparicióndesíntomastardíos.
Segúnlaclínicalascaracterísticasdistintivassoninfeccionesrecurrentesyquepuedenser
mortalesqueafectansobretodoaltractorespiratoriosiendoelPneumocystisjiroveciila
causamásfrecuentedeneumonía(enel40-60%deloscasos)ydeformafrecuentela
primeramanifestación.
Otrospatógenoscomoelcitomegalovirus(CMV),Adenovirus,Candidasp.yCryptococcus
sptambiénsonfrecuentes.
Lasmanifestacionesgastrointestinalessonlasegundaformamáscomúnde
presentaciónquesepresentaencasiel50%delospacientes.
Lossíntomassecaracterizanpordiarreacrónica,fallademedro,causadapor
Cryptosporidiumsp(Seasociaconcirrosis,neoplasiasGI,Insuficienciahepática).
TambiénsehanreportadocasosdeGiardialamblia,Campylobacterjejuni,Salmonella
sp.,Entamoebahistolytica,Isosporabeli,Microsporidiumspyrotavirus.
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatment
strategiesand novel therapeuticperspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
CRAICMty
Lamayoríadesarrollansíntomasdurantelosprimerosmesesdevida,sinembargo,los
pacientesquepresentanmutacioneshipomórficasexpresanlaproteínaparcialmentealterada
confunciónresidualyaparicióndesíntomastardíos.
Segúnlaclínicalascaracterísticasdistintivassoninfeccionesrecurrentesyquepuedenser
mortalesqueafectansobretodoaltractorespiratoriosiendoelPneumocystisjiroveciila
causamásfrecuentedeneumonía(enel40-60%deloscasos)ydeformafrecuentela
primeramanifestación.
Otrospatógenoscomoelcitomegalovirus(CMV),Adenovirus,Candidasp.yCryptococcus
sptambiénsonfrecuentes.
Lasmanifestacionesgastrointestinalessonlasegundaformamáscomúnde
presentaciónquesepresentaencasiel50%delospacientes.
Lossíntomassecaracterizanpordiarreacrónica,fallademedro,causadapor
Cryptosporidiumsp(Seasociaconcirrosis,neoplasiasGI,Insuficienciahepática).
TambiénsehanreportadocasosdeGiardialamblia,Campylobacterjejuni,Salmonella
sp.,Entamoebahistolytica,Isosporabeli,Microsporidiumspyrotavirus.
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatment
strategiesand novel therapeuticperspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L(XHIGM). Manifestaciones clínicas
Lasmanifestacionesneurológicassehanreportadoenel6-14%delospacientes.Tienenbaja
incidenciaperocuandoocurrenpuedenserfatalesydejarsecuelas.
LasinfeccionespuedensercausadasporToxoplasmagondii,virusECHO,Cryptococcusneoformans,
CMV,Mycobacteriumbovis,Streptococcuspneumoniae,virusJohnCunningham(JC)y
Pneumococcussp.Tambiénsehanreportadoataxia,hipotonía,atrofiacerebral,sordera,retraso
mental.
Enlapiellasprincipalesmanifestacionessonabscesos,celulitis,dermatitisfúngica,impétigo.
Hastael80%delospacientespuedenpresentarcomplicacionesnoinfecciosascomo
neoplasiasytrastornosautoinmunesquesedesarrollanenel10%delospacientescomo
trombocitopenia,artritisseronegativa,anemiahemolíticaeinflamaciónintestinal.
Lasneoplasiasafectanal12-30%delospacientesyesprobableseancausadaspor
infeccionesviralescrónicas.
Laneutropeniaeselhallazgohematológicoylacomplicaciónmáscomúnquesepresenta
hastaenel40-80%delospacientesysepuedeacompañardeulcerasorales.
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatment
strategiesand novel therapeuticperspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
CRAICMty
Lasmanifestacionesneurológicassehanreportadoenel6-14%delospacientes.Tienenbaja
incidenciaperocuandoocurrenpuedenserfatalesydejarsecuelas.
LasinfeccionespuedensercausadasporToxoplasmagondii,virusECHO,Cryptococcusneoformans,
CMV,Mycobacteriumbovis,Streptococcuspneumoniae,virusJohnCunningham(JC)y
Pneumococcussp.Tambiénsehanreportadoataxia,hipotonía,atrofiacerebral,sordera,retraso
mental.
Enlapiellasprincipalesmanifestacionessonabscesos,celulitis,dermatitisfúngica,impétigo.
Hastael80%delospacientespuedenpresentarcomplicacionesnoinfecciosascomo
neoplasiasytrastornosautoinmunesquesedesarrollanenel10%delospacientescomo
trombocitopenia,artritisseronegativa,anemiahemolíticaeinflamaciónintestinal.
Lasneoplasiasafectanal12-30%delospacientesyesprobableseancausadaspor
infeccionesviralescrónicas.
Laneutropeniaeselhallazgohematológicoylacomplicaciónmáscomúnquesepresenta
hastaenel40-80%delospacientesysepuedeacompañardeulcerasorales.
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatment
strategiesand novel therapeuticperspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L. Manifestaciones clínicas
Ausencia de CD40 L
Hallazgos clínicos Hallazgos inmunológicos
Infecciones del tracto respiratorio superior e inferiorCambio de clase de Ig defectuoso
Manifestaciones gastrointestinales Neutropenia (cíclica o intermitente)
Problemas del sistema nervioso central Células T de memoria defectuosa
Malignidad Baja producción de rhIFN-γ
Autoinmuidad Defectuosa maduración y función de neutrófilos.
Sepsis Defecto en la maduracióny función de macrófagos
Defecto en la activación y función de células
dendríticas
Rh IFN-γ
humano
recombinante
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategies
and novel therapeuticperspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
CRAICMty
Ausencia de CD40 L
Hallazgos clínicos Hallazgos inmunológicos
Infecciones del tracto respiratorio superior e inferiorCambio de clase de Ig defectuoso
Manifestaciones gastrointestinales Neutropenia (cíclica o intermitente)
Problemas del sistema nervioso central Células T de memoria defectuosa
Malignidad Baja producción de rhIFN-γ
Autoinmuidad Defectuosa maduración y función de neutrófilos.
Sepsis Defecto en la maduracióny función de macrófagos
Defecto en la activación y función de células
dendríticas
Rh IFN-γ
humano
recombinante
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategies
and novel therapeuticperspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM). Manifestaciones clínicas
El diagnóstico clínico de la deficiencia de CD40L se basa en al menos uno de
los siguientes criterios:
Mayor susceptibilidad a las infecciones (infecciones repetidas y/o oportunistas,incluyendo
Cryptosporidiumparvum).
Desregulación inmunológica (enfermedades autoinmunes, linfoproliferativaso colangitis);
citopenias (neutropenia o trombocitopenia autoinmune); malignidad (linfoma).
Historia de un miembro familiar afectado.
Nivelesbajos de Ig (G,A, E) y de IgM normales o aumentados.
Descartarcausas secundarias.
No evidencia de deficiencia profunda de células T oausencia de la
proliferación.
Leite, L. F. B., Máximo, T. A., Mosca, T., & Forte, W. C. N. (2020). CD40 LigandDeficiency. Allergologiaet Immunopathologia
Dra. Carrasco
CRAICMty
El diagnóstico clínico de la deficiencia de CD40L se basa en al menos uno de
los siguientes criterios:
Mayor susceptibilidad a las infecciones (infecciones repetidas y/o oportunistas,incluyendo
Cryptosporidiumparvum).
Desregulación inmunológica (enfermedades autoinmunes, linfoproliferativaso colangitis);
citopenias (neutropenia o trombocitopenia autoinmune); malignidad (linfoma).
Historia de un miembro familiar afectado.
Nivelesbajos de Ig (G,A, E) y de IgM normales o aumentados.
Descartarcausas secundarias.
No evidencia de deficiencia profunda de células T oausencia de la
proliferación.
Leite, L. F. B., Máximo, T. A., Mosca, T., & Forte, W. C. N. (2020). CD40 LigandDeficiency. Allergologiaet Immunopathologia
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM). Diagnóstico
DeterminacióndelosnivelesdeIgy
perfildelinfocitos(CD19,CD20,
CD3,CD4,CD8,CD16/56.)
Citometría de flujo para evaluar la
expresión de proteínas solubles
CD40 L en las células T CD4 +
activadas.
Eldiagnósticodefinitivoesla
identificacióndelamutaciónen
CD40Lquepuedemostraruna
mutacióndeinserciónde6
nucleótidosenelexón-1CD40L.
Antecedentes familiares.
Los neutrófilos también pueden
estar bajos.
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand novel therapeutic
perspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Leite, L. F. B., Máximo, T. A., Mosca, T., & Forte, W. C. N. (2020). CD40 LigandDeficiency. Allergologiaet Immunopathologia, 48(4): 409-13
Dra. Carrasco
CRAICMty
DeterminacióndelosnivelesdeIgy
perfildelinfocitos(CD19,CD20,
CD3,CD4,CD8,CD16/56.)
Citometría de flujo para evaluar la
expresión de proteínas solubles
CD40 L en las células T CD4 +
activadas.
Eldiagnósticodefinitivoesla
identificacióndelamutaciónen
CD40Lquepuedemostraruna
mutacióndeinserciónde6
nucleótidosenelexón-1CD40L.
Antecedentes familiares.
Los neutrófilos también pueden
estar bajos.
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand novel therapeutic
perspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Leite, L. F. B., Máximo, T. A., Mosca, T., & Forte, W. C. N. (2020). CD40 LigandDeficiency. Allergologiaet Immunopathologia, 48(4): 409-13
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L. Diagnóstico
AunquelascélulasTCD4+activadasylas
plaquetasdelospacientesengeneralnoexpresan
CD40Lenlasuperficie,algunasmutaciones
resultanenproteínasdefectuosasquetodavía
puedenexpresarsepor,loquesedebeconsiderar
almomentoeldiagnóstico.
SepuedenencontrarunnumeronormaldecélulasB
madurasperolascélulasBdememoriaestánbajaso
ausentesAdemásdeloshallazgoscaracterísticosde
lasIg,losneutrófilostambiénpuedenestarbajos.
Losganglioslinfáticoscarecendecentros
germinalesyaquenosedalainteracción
CD40L-CD40enlosganglioslinfáticos
secundarios.
Algunaspresentacionesprogresancon
fenotiposmásleves,aparicióntardíadesignos
ysíntomas,pocascomplicacionesyrápida
respuestaaltratamiento.
Losfenotiposlevesseasocianconmutaciones
hipomórficasquenoalteranlaexpresiónylafunción
delaproteínayhacemasdifícileldiagnóstico.
A los pacientes con fenotipos leves de deficiencia de
CD40L se les suele diagnosticar al inicio como una ID
común variable.
JhamnaniRD, Nunes-Santos CJ, BergersonJ and RosenzweigSD (2018) Class-SwitchRecombination(CSR)/Hyper-IgM(HIGM) Syndromesand Phosphoinositide3-Kinase (PI3K) Defects. Front. Immunol.
9:2172. doi: 10.3389/fimmu.2018.02172
Leite, L. F. B., Máximo, T. A., Mosca, T., & Forte, W. C. N. (2020). CD40 LigandDeficiency. Allergologiaet Immunopathologia
Dra. Carrasco
CRAICMty
AunquelascélulasTCD4+activadasylas
plaquetasdelospacientesengeneralnoexpresan
CD40Lenlasuperficie,algunasmutaciones
resultanenproteínasdefectuosasquetodavía
puedenexpresarsepor,loquesedebeconsiderar
almomentoeldiagnóstico.
SepuedenencontrarunnumeronormaldecélulasB
madurasperolascélulasBdememoriaestánbajaso
ausentesAdemásdeloshallazgoscaracterísticosde
lasIg,losneutrófilostambiénpuedenestarbajos.
Losganglioslinfáticoscarecendecentros
germinalesyaquenosedalainteracción
CD40L-CD40enlosganglioslinfáticos
secundarios.
Algunaspresentacionesprogresancon
fenotiposmásleves,aparicióntardíadesignos
ysíntomas,pocascomplicacionesyrápida
respuestaaltratamiento.
Losfenotiposlevesseasocianconmutaciones
hipomórficasquenoalteranlaexpresiónylafunción
delaproteínayhacemasdifícileldiagnóstico.
A los pacientes con fenotipos leves de deficiencia de
CD40L se les suele diagnosticar al inicio como una ID
común variable.
JhamnaniRD, Nunes-Santos CJ, BergersonJ and RosenzweigSD (2018) Class-SwitchRecombination(CSR)/Hyper-IgM(HIGM) Syndromesand Phosphoinositide3-Kinase (PI3K) Defects. Front. Immunol.
9:2172. doi: 10.3389/fimmu.2018.02172
Leite, L. F. B., Máximo, T. A., Mosca, T., & Forte, W. C. N. (2020). CD40 LigandDeficiency. Allergologiaet Immunopathologia
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM). Diagnóstico
Centro germinal normal
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand novel therapeutic
perspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
Dra. Carrasco
CRAICMty
Centro germinal normal
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand novel therapeutic
perspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM). Tratamiento
Tratamiento
Terapia de reemplazo con IG
Profilaxisconantibióticospara
infecciones
Trasplantedecélulasmadre
hematopoyéticas(TCMH)(única
opcióncurativa)
Sineutropeniapersistente:factor
estimulantedecoloniasde
granulocitoshumano(rhG-CSF)
Terapia de reemplazo con Ighumana
LaadministracióndeIGyaseaIVOSCes
fundamentalyreducelaincidenciayla
gravedaddelaneumoníaasícomoelriesgo
deenfermedadpulmonarcrónica.
La dosis habitual de IgIV: para pacientes con
hipogammaglobulinemia es: 300-600 mg/kg
de peso corporal por mes cada 3 o 4
semanas. (Se puede reajustar)
Dosis recomendada IGSC: 0.1 g/kg de peso
corporal por semana. (Se puede reajustar)
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand
novel therapeuticperspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
CRAICMty
Tratamiento
Terapia de reemplazo con IG
Profilaxisconantibióticospara
infecciones
Trasplantedecélulasmadre
hematopoyéticas(TCMH)(única
opcióncurativa)
Sineutropeniapersistente:factor
estimulantedecoloniasde
granulocitoshumano(rhG-CSF)
Terapia de reemplazo con Ighumana
LaadministracióndeIGyaseaIVOSCes
fundamentalyreducelaincidenciayla
gravedaddelaneumoníaasícomoelriesgo
deenfermedadpulmonarcrónica.
La dosis habitual de IgIV: para pacientes con
hipogammaglobulinemia es: 300-600 mg/kg
de peso corporal por mes cada 3 o 4
semanas. (Se puede reajustar)
Dosis recomendada IGSC: 0.1 g/kg de peso
corporal por semana. (Se puede reajustar)
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand
novel therapeuticperspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM). Tratamiento
La profilaxis antibiótica debe ser
inmediata después de hacer el
diagnóstico:
Trimetoprim-sulfametoxazolporvía
oral(VO),5mg/kg,3vecesporsemana
Azitromicina:250mg/díareducirla
incidenciadeCryptosporidium,perosu
eficaciaaunnoestaclara.
Regímenesalternativos:Isetionato,
dapsone,atovaquona.
LainteracciónCD40-CD40Lenla
M.OestimulalasíntesisdeG-CSF
queinducelamaduracióny
liberacióndeneutrófilosenla
sangreperiférica.
Serecomienda:rhG-CSFyaque
mejoraelrecuentodeneutrófilos.
El90%respondendeforma
adecuada.
Dosisvaría:LevesSC2.4–2.6mg/kg
Graves:11-13mg/kg
Riesgo:Leucemianeutrofílica,
neoplasiamaligna.
Tratamientodeelección
TCMH
Porlogeneralreservado
paracasosgravese
infeccionesquesondifíciles
decontrolar.
Considerarque la
incidenciade la
enfermedaddeinjerto
contrahuésped(EICH)
entrelospacientes
trasplantadosesalta.
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand novel therapeutic
perspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Leite, L. F. B., Máximo, T. A., Mosca, T., & Forte, W. C. N. (2020). CD40 Ligand
Deficiency. Allergologiaet Immunopathologia, 48(4): 409-13
Dra. Carrasco
CRAICMty
La profilaxis antibiótica debe ser
inmediata después de hacer el
diagnóstico:
Trimetoprim-sulfametoxazolporvía
oral(VO),5mg/kg,3vecesporsemana
Azitromicina:250mg/díareducirla
incidenciadeCryptosporidium,perosu
eficaciaaunnoestaclara.
Regímenesalternativos:Isetionato,
dapsone,atovaquona.
LainteracciónCD40-CD40Lenla
M.OestimulalasíntesisdeG-CSF
queinducelamaduracióny
liberacióndeneutrófilosenla
sangreperiférica.
Serecomienda:rhG-CSFyaque
mejoraelrecuentodeneutrófilos.
El90%respondendeforma
adecuada.
Dosisvaría:LevesSC2.4–2.6mg/kg
Graves:11-13mg/kg
Riesgo:Leucemianeutrofílica,
neoplasiamaligna.
Tratamientodeelección
TCMH
Porlogeneralreservado
paracasosgravese
infeccionesquesondifíciles
decontrolar.
Considerarque la
incidenciade la
enfermedaddeinjerto
contrahuésped(EICH)
entrelospacientes
trasplantadosesalta.
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand novel therapeutic
perspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Leite, L. F. B., Máximo, T. A., Mosca, T., & Forte, W. C. N. (2020). CD40 Ligand
Deficiency. Allergologiaet Immunopathologia, 48(4): 409-13
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM). Tratamiento
Además se recomiendan medidas preventivas
•Cuidados del agua: Debe
ser hervida para evitar las
infecciones por giardiasis
y criptosporidiosis.
•Evitar piscinas, estanques
o lagos.
•Evitar el contacto con
animales de granja.
•Minimizar el contacto
con perros y gatos.
rhuCD40L (CD40L
humano
recombinante)
•IFN-γy TNF-α
•No pudo restaurar el
desarrollo de
centros germinales.
IFN-γ humano
recombinante
•Promueve el
desarrollo de
fagocitos maduros y
su activación para
eliminar patógenos
oportunistas.
•Faltan mas estudios.
Terapia génica
•Aún no se ha
introducido la
terapia génica para
la deficiencia de
CD40L.
•Estudios preclínicos
en desarrollo
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand novel therapeutic
perspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Nuevas opciones terapéuticas
Dra. Carrasco
CRAICMty
Además se recomiendan medidas preventivas
•Cuidados del agua: Debe
ser hervida para evitar las
infecciones por giardiasis
y criptosporidiosis.
•Evitar piscinas, estanques
o lagos.
•Evitar el contacto con
animales de granja.
•Minimizar el contacto
con perros y gatos.
rhuCD40L (CD40L
humano
recombinante)
•IFN-γy TNF-α
•No pudo restaurar el
desarrollo de
centros germinales.
IFN-γ humano
recombinante
•Promueve el
desarrollo de
fagocitos maduros y
su activación para
eliminar patógenos
oportunistas.
•Faltan mas estudios.
Terapia génica
•Aún no se ha
introducido la
terapia génica para
la deficiencia de
CD40L.
•Estudios preclínicos
en desarrollo
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand novel therapeutic
perspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Nuevas opciones terapéuticas
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de CD40 L (XHIGM). Tratamiento
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand novel therapeutic
perspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
CRAICMty
TabataT. França, Lucila A. Barreiros, BaselK. al-Ramadi, Hans D. Ochs, OtavioCabral-Marques & Antonio Condino-Neto (2019): CD40 liganddeficiency: treatmentstrategiesand novel therapeutic
perspectives, ExpertReviewof ClinicalImmunology, DOI: 10.1080/1744666X.2019.1573674
Dra. Carrasco
CRAICMty
Paciente masculino de 2 años y
10 meses. El primer ingreso
fue debido a diarrea, historial
de infecciones recurrentes y
hospitalizaciones 2 veces
debido a infecciones graves.
Presentó letargia, diarrea,
ataxia, se diagnosticó
encefalitis por toxoplasmosis.
Liu, X., Zhou, K., Yu, D., Cai, X., Hua, Y., Zhou, H., & Wang, C. (2017). A delayeddiagnosis of X-linkedhyperIgM syndromecomplicatedwith
toxoplasmicencephalitisin a child. Medicine, 96(49), e8989.
Caso clínico reportado en la literatura de XHIGM
Dra. Carrasco
CRAICMty
10 meses. El primer ingreso
fue debido a diarrea, historial
de infecciones recurrentes y
hospitalizaciones 2 veces
debido a infecciones graves.
Presentó letargia, diarrea,
ataxia, se diagnosticó
encefalitis por toxoplasmosis.
Liu, X., Zhou, K., Yu, D., Cai, X., Hua, Y., Zhou, H., & Wang, C. (2017). A delayeddiagnosis of X-linkedhyperIgM syndromecomplicatedwith
toxoplasmicencephalitisin a child. Medicine, 96(49), e8989.
Caso clínico reportado en la literatura de XHIGM
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de AID, tipo2.
HIGM autosómico recesivo tipo 2 (OMIM #
605258;citidina desaminasainducida por
activación (AID).
Esraroyestácausadapormutacionesencitidina
desaminasainducidaporactivación(también
conocidacomoAIDoAICDA).
Laenzimacitidinadesaminasaesimportanteen
eliniciodeCSRySHM.
EldefectoelgenAICDAseencuentraenel
cromosoma12p13.
El defecto es intrínseco a las células B, que no
pueden hacer el cambio de isotipo a pesar de la
unión normal de CD40 y CD40L.
La presentación clínica es similar a la de XHIGM con
inicio temprano Infecciones sinopulmonares
recurrentes.
Clínicamente cursanconinfecciones
sinopulmonaresrecurrentes,sobretodocausada
porbacteriasencapsuladas.Raravezseobserva
neutropeniaeinfeccionesoportunistas.
Autoinmunidadycitopeniassoncaracterísticosde
estaenfermedadsobretodoanemiahemolíticay
trombocitopenia.
Seencuentrancentrosgerminalesgigantes.
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
Jhamnani, R. D., Nunes-Santos, C. J., Bergerson, J., & Rosenzweig, S. D. (2018). Class-SwitchRecombination(CSR)/Hyper-IgM(HIGM) Syndromesand Phosphoinositide3-Kinase (PI3K) Defects.
Frontiersin Immunology, 9.
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM autosómico recesivo tipo 2 (OMIM #
605258;citidina desaminasainducida por
activación (AID).
Esraroyestácausadapormutacionesencitidina
desaminasainducidaporactivación(también
conocidacomoAIDoAICDA).
Laenzimacitidinadesaminasaesimportanteen
eliniciodeCSRySHM.
EldefectoelgenAICDAseencuentraenel
cromosoma12p13.
El defecto es intrínseco a las células B, que no
pueden hacer el cambio de isotipo a pesar de la
unión normal de CD40 y CD40L.
La presentación clínica es similar a la de XHIGM con
inicio temprano Infecciones sinopulmonares
recurrentes.
Clínicamente cursanconinfecciones
sinopulmonaresrecurrentes,sobretodocausada
porbacteriasencapsuladas.Raravezseobserva
neutropeniaeinfeccionesoportunistas.
Autoinmunidadycitopeniassoncaracterísticosde
estaenfermedadsobretodoanemiahemolíticay
trombocitopenia.
Seencuentrancentrosgerminalesgigantes.
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
Jhamnani, R. D., Nunes-Santos, C. J., Bergerson, J., & Rosenzweig, S. D. (2018). Class-SwitchRecombination(CSR)/Hyper-IgM(HIGM) Syndromesand Phosphoinositide3-Kinase (PI3K) Defects.
Frontiersin Immunology, 9.
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de enzima AID
Yazdani, R., Fekrvand, S., Shahkarami, S., Azizi, G., Moazzami, B., Abolhassani, H., & Aghamohammadi, A. (2018). ThehyperIgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical
manifestations, diagnosis and management. ClinicalImmunology.
AID genera
desoxiuracilospor
desaminar a
desoxicitosinasenlas
regionesdecambio
delosgenesdela
cadenapesadade
inmunoglobulina
durantelaCSR
Dra. Carrasco
CRAICMty
Yazdani, R., Fekrvand, S., Shahkarami, S., Azizi, G., Moazzami, B., Abolhassani, H., & Aghamohammadi, A. (2018). ThehyperIgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical
manifestations, diagnosis and management. ClinicalImmunology.
AID genera
desoxiuracilospor
desaminar a
desoxicitosinasenlas
regionesdecambio
delosgenesdela
cadenapesadade
inmunoglobulina
durantelaCSR
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Deficiencia de AID, tipo2.
Tratamiento
Antibióticos: Prevención de
infecciones.
Terapia de reemplazo con Ig.
TCHM.
Terapia inmunosupresora en
enfermedades autoinmunes y
trastornos inflamatorios.
Medidas preventivas.
Reza Yazdani, SabaFekrvand, SepidehShahkarami, GholamrezaAzizi, BobakMoazzami, Hassan Abolhassani, AsgharAghamohammadi, ThehyperIgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical
manifestations, diagnosis and management. Yclim(2018), https://doi.org/10.1016/j.clim.2018.11.007
Hallazgos de laboratorio
IgGy IgA
IgM
Respuesta a vacunas pobre o ausente
Número normal de células T y B
Mitógenos normales
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
GenesHerencia CromosomaMan. clínicas
AICD
A
AID
AR:
Mutaciones
de
aminoácidos
(eliminación).
AD: Mutación
en C terminal
de los genes.
12p13.31•Infecciones
sinopulmonares
•Infecciones
gastrointestinales
•Linfadenopatía
•Hipertrofia
linfoide
•Autoinmunidad
•Esplenomegalia
lllDiagnóstico y tratamiento
Dra. Carrasco
CRAICMty
Tratamiento
Antibióticos: Prevención de
infecciones.
Terapia de reemplazo con Ig.
TCHM.
Terapia inmunosupresora en
enfermedades autoinmunes y
trastornos inflamatorios.
Medidas preventivas.
Reza Yazdani, SabaFekrvand, SepidehShahkarami, GholamrezaAzizi, BobakMoazzami, Hassan Abolhassani, AsgharAghamohammadi, ThehyperIgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis, clinical
manifestations, diagnosis and management. Yclim(2018), https://doi.org/10.1016/j.clim.2018.11.007
Hallazgos de laboratorio
IgGy IgA
IgM
Respuesta a vacunas pobre o ausente
Número normal de células T y B
Mitógenos normales
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
GenesHerencia CromosomaMan. clínicas
AICD
A
AID
AR:
Mutaciones
de
aminoácidos
(eliminación).
AD: Mutación
en C terminal
de los genes.
12p13.31•Infecciones
sinopulmonares
•Infecciones
gastrointestinales
•Linfadenopatía
•Hipertrofia
linfoide
•Autoinmunidad
•Esplenomegalia
lllDiagnóstico y tratamiento
Dra. Carrasco
CRAICMty
Pacientemasculinode23añosconsíndromedehiper-
IgMsecundarioadeficienciadecitidinadesaminasa
(AID)quieninicióconunahistoriade8mesesdeuna
placafacialvioláceaasintomáticaencara,además
presentóparchesdealopeciaeritematosos
multifocales.
DX:Lupus eritematoso túmidus
(Subtipo de Lupus crónico cutáneo)
Lasplacasmejoraronconeltratamientocon
prednisonaoral(15mgaldía)e
hidroxicloroquina(200mgdosvecesaldía)
EnlavariantedeficientedeAIDsepuedendesarrollar
enfermedadesautoinmunes(Crohn,diabetesmellitus,
citopeniasautoinmunesypoliartritis).Casosaisladosde
enfermedaddeltejidoconectivo,casosdesospechade
síndromedehiper-IgMautosómicorecesivo,incluidoel
lupuseritematososistémicoyellupusdiscoide.
Barrios, M., Nathan, N., Trowbridge, R., Plovanich, M., Nazarian, R. M., & Kroshinsky, D. (2020). A 23-Year-Old ManwithHyper-IgMSyndromePresentingwithAsymptomaticViolaceousFacial Plaques.
Dermatopathology, 246–250.
Caso clínico reportado en la literatura de HIGM tipo 2.
Dra. Carrasco
CRAICMty
IgMsecundarioadeficienciadecitidinadesaminasa
(AID)quieninicióconunahistoriade8mesesdeuna
placafacialvioláceaasintomáticaencara,además
presentóparchesdealopeciaeritematosos
multifocales.
DX:Lupus eritematoso túmidus
(Subtipo de Lupus crónico cutáneo)
Lasplacasmejoraronconeltratamientocon
prednisonaoral(15mgaldía)e
hidroxicloroquina(200mgdosvecesaldía)
EnlavariantedeficientedeAIDsepuedendesarrollar
enfermedadesautoinmunes(Crohn,diabetesmellitus,
citopeniasautoinmunesypoliartritis).Casosaisladosde
enfermedaddeltejidoconectivo,casosdesospechade
síndromedehiper-IgMautosómicorecesivo,incluidoel
lupuseritematososistémicoyellupusdiscoide.
Barrios, M., Nathan, N., Trowbridge, R., Plovanich, M., Nazarian, R. M., & Kroshinsky, D. (2020). A 23-Year-Old ManwithHyper-IgMSyndromePresentingwithAsymptomaticViolaceousFacial Plaques.
Dermatopathology, 246–250.
Caso clínico reportado en la literatura de HIGM tipo 2.
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Autosómico recesivo tipo 3 CD40; (TNFSFR5)
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
Jhamnani, R. D., Nunes-Santos, C. J., Bergerson, J., & Rosenzweig, S. D. (2018). Class-SwitchRecombination(CSR)/Hyper-IgM(HIGM) Syndromesand Phosphoinositide3-Kinase (PI3K) Defects.
Frontiersin Immunology, 9.
Autosómico recesivo tipo 3 CD40; (TNFSFR5)
HIGMtipo3esunamuyrara.
ElgenquecodificaCD40receptordel
factordenecrosistumoralreceptor5
delasuperfamiliaseencuentraen
20q12-q13.12
El fenotipo clínico es el de una ID
combinada similar a los pacientes
con XHIGM (Infecciones bacterianas
recurrentes P jirovecii,
Cryptosporidium, colangitis
esclerosante).
El tratamiento incluye Ig, profilaxis
antibiótica, TCHM.
,
Hallazgos de laboratorio
Neutropenia
IgM normal o IgGnormal o
IgA
Número normal de células T y B
Mitógenos normales
CD40:Esuntransductordeseñaltransmembranaexpresado
enlasuperficiedecélulascomo:CélulasB,célulasdendríticas,
monocitosymacrófagosyenotrostejidoscomocélulas
endoteliales,célulasneuronales,célulasepiteliales
bronquialesycélulasepitelialesdelconductobiliar.
Dra. Carrasco
CRAICMty
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
Jhamnani, R. D., Nunes-Santos, C. J., Bergerson, J., & Rosenzweig, S. D. (2018). Class-SwitchRecombination(CSR)/Hyper-IgM(HIGM) Syndromesand Phosphoinositide3-Kinase (PI3K) Defects.
Frontiersin Immunology, 9.
Autosómico recesivo tipo 3 CD40; (TNFSFR5)
HIGMtipo3esunamuyrara.
ElgenquecodificaCD40receptordel
factordenecrosistumoralreceptor5
delasuperfamiliaseencuentraen
20q12-q13.12
El fenotipo clínico es el de una ID
combinada similar a los pacientes
con XHIGM (Infecciones bacterianas
recurrentes P jirovecii,
Cryptosporidium, colangitis
esclerosante).
El tratamiento incluye Ig, profilaxis
antibiótica, TCHM.
,
Hallazgos de laboratorio
Neutropenia
IgM normal o IgGnormal o
IgA
Número normal de células T y B
Mitógenos normales
CD40:Esuntransductordeseñaltransmembranaexpresado
enlasuperficiedecélulascomo:CélulasB,célulasdendríticas,
monocitosymacrófagosyenotrostejidoscomocélulas
endoteliales,célulasneuronales,célulasepiteliales
bronquialesycélulasepitelialesdelconductobiliar.
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Autosómico recesivo tipo 4
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
Jhamnani, R. D., Nunes-Santos, C. J., Bergerson, J., & Rosenzweig, S. D. (2018). Class-SwitchRecombination(CSR)/Hyper-IgM(HIGM) Syndromesand Phosphoinositide3-Kinase (PI3K) Defects.
Frontiersin Immunology, 9.
HIGM tipo 4 (Autosómico recesivo)
SeafectaSHMmientrasque
CSMesnormal.
El defecto molecular es
desconocido pero se plantea es
causada por mutación en el gen
que codifica la citidina
desaminasa(AID).
Sereportaninfecciones
sinopulmonares, sepsis,
linfadenitisyosteomielitis,pero
engeneralestospacientes
tienenunfenotipoclínicode
HIGMtipo2.Linfadenopatíasy
autoinmunidad.
Hallazgos de laboratorio
IgGy IgA
IgM
Respuesta a vacunas pobre o ausente
Número normal de células T y B
Mitógenos normales
El diagnósticoy
tratamientoesiguala
HIGMtipo2.
Dra. Carrasco
CRAICMty
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4(6), 1023–1036.
Jhamnani, R. D., Nunes-Santos, C. J., Bergerson, J., & Rosenzweig, S. D. (2018). Class-SwitchRecombination(CSR)/Hyper-IgM(HIGM) Syndromesand Phosphoinositide3-Kinase (PI3K) Defects.
Frontiersin Immunology, 9.
HIGM tipo 4 (Autosómico recesivo)
SeafectaSHMmientrasque
CSMesnormal.
El defecto molecular es
desconocido pero se plantea es
causada por mutación en el gen
que codifica la citidina
desaminasa(AID).
Sereportaninfecciones
sinopulmonares, sepsis,
linfadenitisyosteomielitis,pero
engeneralestospacientes
tienenunfenotipoclínicode
HIGMtipo2.Linfadenopatíasy
autoinmunidad.
Hallazgos de laboratorio
IgGy IgA
IgM
Respuesta a vacunas pobre o ausente
Número normal de células T y B
Mitógenos normales
El diagnósticoy
tratamientoesiguala
HIGMtipo2.
Dra. Carrasco
CRAICMty
HIGM. Autosómico recesivo tipo 5. UNG
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In
Practice, 4(6), 1023–1036.
HIGM tipo 5 (Autosómico recesivo) UNG
Estetrastornoautosómico
recesivotambiénesraro.
Ausencia de uracil-ADN-
glicosilasaUNG
Lascaracterísticasclínicas
sonsimilaresalosdefectos
delaAID:susceptibilidada
infeccionesbacterianas,
hiperplasialinfoide.
El tratamiento para este tipo
de HIGM es similar al de
HIGM tipo 2.
Hallazgos de laboratorio
IgGy IgA
IgM
Respuesta a vacunas pobre o ausente
Número normal de células T y B
Mitógenos normales
Genes Herencia CromosomaMan. clínicas
UNG AR: Mutaciones de
aminoácidos
(sustituciones
eliminaciones)
12q24.11•Infecciones
sinopulmonares
•linfadenopatías
•Hipertrofia linfoide
•Autoinmunidad
Meng, X., Yang, B., & Suen, W.-C. (2017). Prospects for modulating the CD40/CD40L pathway in the therapy of the hyper-IgM syndrome. Innate Immunity, 24(1), 4–10.
Dra. Carrasco
CRAICMty
De la Morena, M. T. (2016). Clinical Phenotypes of Hyper-IgM Syndromes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In
Practice, 4(6), 1023–1036.
HIGM tipo 5 (Autosómico recesivo) UNG
Estetrastornoautosómico
recesivotambiénesraro.
Ausencia de uracil-ADN-
glicosilasaUNG
Lascaracterísticasclínicas
sonsimilaresalosdefectos
delaAID:susceptibilidada
infeccionesbacterianas,
hiperplasialinfoide.
El tratamiento para este tipo
de HIGM es similar al de
HIGM tipo 2.
Hallazgos de laboratorio
IgGy IgA
IgM
Respuesta a vacunas pobre o ausente
Número normal de células T y B
Mitógenos normales
Genes Herencia CromosomaMan. clínicas
UNG AR: Mutaciones de
aminoácidos
(sustituciones
eliminaciones)
12q24.11•Infecciones
sinopulmonares
•linfadenopatías
•Hipertrofia linfoide
•Autoinmunidad
Meng, X., Yang, B., & Suen, W.-C. (2017). Prospects for modulating the CD40/CD40L pathway in the therapy of the hyper-IgM syndrome. Innate Immunity, 24(1), 4–10.
Dra. Carrasco
CRAICMty
Síndrome de Hiper Ig M (HIGM). Pronóstico.
La tasa de
supervivencia fue
del 20% en XHIGM.
Mal pronóstico.
-Neumonía
-Encefalitis
-Malignidad
-Insuficiencia
hepática
56 pacientes pacientes
masculinos XHIGM
38 pacientes iraníes con
HIGM
Lasupervivencia
fuede10añosen
el67.8%delos
pacientes.
Principales causas de
muerte
Reza Yazdani, SabaFekrvand, SepidehShahkarami, GholamrezaAzizi, BobakMoazzami, Hassan Abolhassani, AsgharAghamohammadi, ThehyperIgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis,
clinicalmanifestations, diagnosis and management. Yclim(2018), https://doi.org/10.1016/j.clim.2018.11.007
•El pronóstico de los síndromes HIGM está muy relacionado con el defecto
molecular subyacente.
ElreemplazodeIgylaprofilaxis
antibióticapuedemejorarlacalidadde
vidaalreducirlaincidenciade
infecciones;peronoeseficazenla
prevencióndecomplicacioneshepáticas
yhematológicas,incluidoelcáncer.
ElTCMHantesdelaapariciónde
trastornoshepáticosgravespuedecurar
laenfermedad.
Dra. Carrasco
CRAICMty
La tasa de
supervivencia fue
del 20% en XHIGM.
Mal pronóstico.
-Neumonía
-Encefalitis
-Malignidad
-Insuficiencia
hepática
56 pacientes pacientes
masculinos XHIGM
38 pacientes iraníes con
HIGM
Lasupervivencia
fuede10añosen
el67.8%delos
pacientes.
Principales causas de
muerte
Reza Yazdani, SabaFekrvand, SepidehShahkarami, GholamrezaAzizi, BobakMoazzami, Hassan Abolhassani, AsgharAghamohammadi, ThehyperIgM syndromes: Epidemiology, pathogenesis,
clinicalmanifestations, diagnosis and management. Yclim(2018), https://doi.org/10.1016/j.clim.2018.11.007
•El pronóstico de los síndromes HIGM está muy relacionado con el defecto
molecular subyacente.
ElreemplazodeIgylaprofilaxis
antibióticapuedemejorarlacalidadde
vidaalreducirlaincidenciade
infecciones;peronoeseficazenla
prevencióndecomplicacioneshepáticas
yhematológicas,incluidoelcáncer.
ElTCMHantesdelaapariciónde
trastornoshepáticosgravespuedecurar
laenfermedad.
Dra. Carrasco
CRAICMty
Conclusiones
•ElsíndromedeHIGMsecaracterizaporinfeccionesrecurrentes,niveles
bajosoausentesdeIgG,IgA,IgEensueroynivelesnormaleso
aumentadosdeIgM.
•SecaracterizanpormutacionesqueafectanelcambioeisotipodelasIgy
larecombinaciónsomática.
•EldiagnósticotempranodeladeficienciadeCD40Lesclaveparaun
manejoóptimoytratamientodeestesíndrome.
•ElTCMHeslaúnicaopcióncurativaperoporlogeneralestáreservado
paracasosgraves.
Dra. Carrasco
CRAICMty
•ElsíndromedeHIGMsecaracterizaporinfeccionesrecurrentes,niveles
bajosoausentesdeIgG,IgA,IgEensueroynivelesnormaleso
aumentadosdeIgM.
•SecaracterizanpormutacionesqueafectanelcambioeisotipodelasIgy
larecombinaciónsomática.
•EldiagnósticotempranodeladeficienciadeCD40Lesclaveparaun
manejoóptimoytratamientodeestesíndrome.
•ElTCMHeslaúnicaopcióncurativaperoporlogeneralestáreservado
paracasosgraves.
Dra. Carrasco
CRAICMty
Conclusiones personales
•El síndrome de HIGM cursa con diferentes formas clínicas de presentación
que pueden debutar de manera temprana o mas tardía.
•Es necesario plantearse como sospecha de esta enfermedad ante cualquier
paciente con infecciones recurrentes y mala evolución clínica.
•Los síndromes de HIGM requieren de un diagnóstico y tratamiento
temprano ya que mejora en gran medida el pronóstico y la calidad de vida
de los pacientes.
Dra. Carrasco
CRAICMty
•El síndrome de HIGM cursa con diferentes formas clínicas de presentación
que pueden debutar de manera temprana o mas tardía.
•Es necesario plantearse como sospecha de esta enfermedad ante cualquier
paciente con infecciones recurrentes y mala evolución clínica.
•Los síndromes de HIGM requieren de un diagnóstico y tratamiento
temprano ya que mejora en gran medida el pronóstico y la calidad de vida
de los pacientes.
Dra. Carrasco
CRAICMty
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