Sistema Renina Angiotensina

Revisão do sistema renina-angiotensina-aldosterona e fármacos utilizados no tratamento da HTA. Nova abordagem do mesmo, focando os conceitos de pró-renina e receptor da pro-renina e péptido bloqueador desta via.

1. Sistema renina-angiotensina-aldosterona: nova abordagem farmacológica Carolina Correia, Fernando Azevedo, Francisco Santos, Inês Gil Almeida, Lorina Pestana, Luís Silva, Manuel Lax , Maria Maria Mendes, Sofia Brazão , Telma Calado, Vânia Caldeira FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE LISBOA VII Seminário de Farmacologia 24 de Abril de 2009 Prof. Doutor Luz Rodrigues TP 11

2. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Sistema clássico ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINOGÉNIO RENINA ECA ANG. II REMODELING  inotropismo retenção de na +  aldosterona vasoconstrição AT1 R

3. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Sistema clássico – Acção iECA ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINOGÉNIO RENINA ECA AT1 R IECA ANG. II IR ARAs ↓ ↑ IECAs PRA Renina Ang II Ang I ↑ ↑

4. AT1 R SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Sistema clássico – Acção ARA II ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINOGÉNIO RENINA ECA ANG. II ARA II IR ARAs ↓ ↑ IECAs PRA Renina Ang II Ang I ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑

5. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Sistema clássico – Acção IR ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINOGÉNIO RENINA ECA IR AT1 R ANG. II ↓ ↓ ↓ IR ARAs ↓ ↑ IECAs PRA Renina Ang II Ang I ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑

6. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Visão actual – Eixo Ang(1-7) ANG II ANG I ECA Mas R Anti-Fibrose Anti-proliferação Renoprotector ↓ Remodeling Antiarritmico ANG 1-7 ANG 1-9 ECA 2 ECA ECA 2 NEP PEP Vasodilatação Anti-trombótico

7. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Visão actual – Acção fármacos do SRAA Mas R AT4 R AT2 R AT1 R AT3 R ANG II ANG I ECA ANG 1-7 ANG 1-9 ECA 2 ECA ECA 2 NEP PEP ANG III ANG IV AP-A AP-N Bradicinina Fragmentos inactivos ? Vasodilatação  Memória Vasodilatação Anti-Prolif. Anti-Remodel. Proliferação Inflamação Stress oxid

8. Efeitos celulares Gene ATP6AP2 locus Xp11.4 ↑ actividade catalítica renina alteração conformacional e ↑ actividade da prorenina activação MAPK e ERK1/2 SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Visão actual – SRAA Tecidual e (P)RR SRAA Intravascular Tecidual CRESCIMENTO TECIDUAL “REMODELING” DESENVOLVIMENTO INFLAMAÇÃO HIPERTROFIA VASCULAR ESTIMULAÇÃO DA EXPRESSÃO DE GENES PRÓ-FIBRÓTICOS (P)RR

9. Adaptado de Danser et. al. J Mol Med 2008; 86:655-658 Ang I, angiotensina I; Aog, angiotensinogénio; Proteolítica Não-proteolítica Prosegmento Renina Prorenina Centro activo AOG ANG I AOG ANG I SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Visão actual – Activação da Pró-renina Receptor Prorenina

10. Ichihara et al. J Clin Invest 2004; 114:1128-1135; Ichihara et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:1950-1961 Ichihara et al. Hypertension 2006; 47:894-900; Saris et al . Hypertension 2002; 39:573-577; Nguyen G. J Mol Med 2008; 86:643-646; Danser et. al. J Mol Med 2008; 86:655-658 Membrana celular Receptor Prorenina Ang II Efeitos prejudiciais Hipertrofia ↑ níveis PAI - 1 ↑ síntese DNA Activação Fibrose MAPK MAPK MAPK, mitogen-activated protein kinase PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1 TGF- β 1, transforming growth factor β 1 Activação ERK 1/2 ERK 1/2 ↑TGF- β 1 ↑PAI-1 ↑ Colagénio I ↑ Fibronectina Fibrose SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Visão actual – Activação das vias intracelulares AOG ANG I (P)RR ECA AT1 R ANG II Prorenina IR HRP

11. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Possíveis aplicações terapêuticas do HRP Inibe a via MAPK ↓glomeruloesclerose Melhoria das complicações vasculares: Uveíte Retinopatia em prematuros Neovascularização da coroideia Reduz as complicações vasculares RIM OLHO DIABETES

12. ?

13. AGRADECIMENTOS Prof. Dr. Henrique Luz Rodrigues, FML Dr. Lyle Olson, MD, Cardiologist, Mayo Clinic Isabel Nazaré, Departamento Médico da Novartis Farma Portugal

14. BIBLIOGRAFIA Atlas, Steven, The Renin-Angiotensin Aldosterone System: Pathophysiological Role and Pharmacologic Inhibition, J Manag Care Pharm. 2007;13(8)(suppl S-b):S9-S20 Ribeiro-Oliveira Jr, António, et al. The renin–angiotensin system and diabetes: An update, Vascular Health and Risk Management 2008:4(4) 787–803 Buczo et al, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of aliskiren, an oral direct rennin inhibitor, Pharmacol Rep. 2008 Sep-Oct;60(5):623-31. Brown MJ, Aliskiren, Circulation. 2008 Aug 12;118(7):773-84. Danser et al., Prorenin anno 2008, J Mol Med. 2008 Jun;86(6):655-8. Nguyen G, Contrepas A., Physiology and pharmacology of the (pro)renin receptor, Curr Opin Pharmacol. 2008 Apr;8(2):127-32 Batenburg et al., Prorenin and the (pro)renin receptor: binding kinetics, signaling and interaction with aliskiren, J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2008 Sep;9(3):181-4. Ichihara et al., Drug discovery for overcoming chronic kidney disease: new therapy for CDK by a (pro)rennin-receptor-blocking decoy peptide, J Pharmacol Sci. 2009 Jan;109(1):20-3. Feldt et al., Prorenin and renin-induced extracellular signal-regulated kinase ½ activation in monocytes is not blocked by aliskiren or the handle-region peptide, Hypertension. 2008 Mar;51(3):682-8.

15. A apresentação final está antes deste slide. Já só falta fazer a bibliografia final e testar no pc da fac . Temos também de decidir se colocamos as referências no próprio slide ou não.

16. AT4 R AT2 R SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Visão actual – Outros péptidos ANG II ANG I AT1 R AT3 R ? Vasodilatação  Memória Vasodilatação Anti-Prolif. Anti-Remodel. Proliferação Inflamação Stress oxid ANG III ANG IV AP-A AP-N ANG III ECA Bradicinina Fragmentos inactivos

17. SRAA local com componentes na retina e coroideia Reduziu a doença vascular na uveite, retinopatia em prematuros e neovascularização da coroideia SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Patologia ocular Inibidor do (P)RR Monoterapia : retinopatia diabética, degeneração da mácula com a idade Combinação com iECA ou ARA II