SOUL STUDY Presentation IN THE ACC 2025 (ACC.25).pptx

Oral semaglutide to reduce cardiovascular event

1. Oral Semaglutide Reduces Cardiovascular Events in People with Type 2 Diabetes with Atherosclerotic Cardiovascular and/or Chronic Kidney Disease: Primary Results From the SOUL Randomized Trial Darren K. McGuire, M.D., MHSc on behalf of the SOUL study group University of Texas Southwestern Medical Center , and Parkland Health System, Dallas, Texas, USA

2. Presenter disclosures Consulting fees: Novo Nordisk, AstraZeneca, Pfizer, Altimmune , Ventyx Pharmaceuticals, Bayer, Lexicon, Applied Therapeutics, Intercept Pharmaceuticals, Esperion, Lilly USA, Boehringer Ingelheim, NewAmsterdam , CSL Behring, Amgen, Neurotronics , Metsera , Kailera and Alveus Pharma

3. Semaglutida VO OD La semaglutida oral está formulada con semaglutida y un potenciador de la absorción . Reducciones efectivas de la HbA 1c , el peso corporal y los factores de riesgo CV 4–6 Aumenta la biodisponibilidad de la administración oral 3 El SNAC provoca un aumento local del pH que protege contra la degradación proteolítica y facilita la absorción a través del epitelio gástrico 3 94% homólogo de la GLP-1 humana 1,2 La sustitución de aminoácidos proteje contra la degradación de la DPP-4 1,2 Semaglutida SNAC (N-(8-(2-hidroxibenzoil) amino) caprilato de sodio) CV, cardiovascular; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP‑1, glucagon-like peptide-1; HbA 1c , glycated hemoglobin; OD, once-daily; SNAC, sodium N-(8-(2-hydroxybenzoyl) amino) caprylate 1. Lau et al. J Med Chem 2015;58:7370–80; 2.  Kapitza et al. J Clin Pharmacol 2015;55:497–504; 3. Buckley et al. Sci Transl Med 2018;10:eaar7047; 4. Husain et al. N Engl J Med 2019;381:841–51; 5.  Thethi et al. Diabetes Obes Metab 2020;22:1263–77; 6. Pratley et al. Diabetes Ther 2021;12:1099–116

4. SOUL: NCT03914326 Edad ≥50 ańos . Diagnóstico de DM tipo 2. HbA 1c 6.5–10.0% (47–86 mmol/mol) Historia de ≥1 de las siguientes condiciones :​ Enfermedad arterial coronaria. Enfermedad cerebrovascular. Enfermedad arterial periférica sintomática . Enfermedad renal crónica . † Criterios de inclusión * Estudio a leatorizado , doble ciego , de grupos paralelos , placebo- controlado . ​ Diseño secuencial grupal con una prueba intermedia para superioridad . Producto de prueba añadido sobre el SoC. Se permiten reducciones de dosis y pausas de tratamiento . Informes de seguridad selectivos . Información del ensayo Objetivo : Evaluar la eficacia CV de la semaglutida oral con respecto al riesgo de MACE en comparación con placebo en personas con diabetes tipo 2 y alto riesgo de eventos CV. Aleatorización (1:1) Semana Semana 4 Semana 8 5 semanas Visita de fin de tratamiento Visita de seguimiento Período de tratamiento ( Impulsado por eventos , ≥1225 primer MACE confirmado por CAE) e stimado de 5 años . 14 mgs de semaglutide VO OD + SoC 14 mgs placebo OD + SoC 7 mgs 7 mgs 3 mgs 3 mgs 9650 P articipantes Seguimiento * Establecido en la selección . † Definido como eGFR <60 mL/min/1,73 m² basado en registros médicos ≤6 meses de antigüedad . CV, cardiovascular; CAE, comité de adjudicación de eventos ; HbA1c, hemoglobina glucosilada ; MACE, evento cardiovascular adverso mayor; OD, una vez al día; SoC, estándar de atención ; DM tipo 2, diabetes tipo 2

5. SOUL trial outcomes and testing hierarchy Los resultados secundarios de apoyo incluyeron : Componentes individuales de los resultados compuestos . Revascularización coronaria. Hospitalización por angina inestable . Muerte por causas no cardiovasculares . Evaluación compuesta de insuficiencia cardíaca . Parámetros metabólicos . Marcadores de inflamación . Seguridad . Resultado primario : MACE de 3 puntos Muerte CV, infarto del miocardio fatal, accidente cerebrovascular no fatal. S uperioridad si p <0.02281 * Primer resultado secundario confirmatorio : resultado renal compuesto de 5 puntos TFGe <15 ml/min/1,73 m2, terapia de reemplazo renal crónica . S uperioridad si p <0.02216 * Tercer resultado confirmatorio : e ventos adversos mayores en las extremidades : Isquemia aguda o crónica de las extremidades que requiere hospitalización . S uperioridad si p <0.02267 * S uperioridad si p <0.02245 * Segundo resultado confirmatorio : muerte CV† * Límite determinado por la función de gasto alfa de Lan- DeMets , que se aproxima a los límites de parada de O'Brien-Fleming, teniendo en cuenta el diseño secuencial del grupo ( análisis provisional). El nivel de significancia dependió del número exacto de eventos en los análisis provisionales y finales. † Incluye causa de muerte indeterminada CV, cardiovascular; TFGe , tasa de filtración glomerular estimada ; MACE, evento cardiovascular adverso mayor.

6. Participant disposition Screened n =11,150 Completed trial n=4755 (98.5%) Completed trial n=4740 (98.2%) Oral semaglutide n =4825 (100%) Placebo n=4825 (100%) Did not complete treatment n =1309 (21.7%) Did not complete treatment n=1373 (28.5%) Randomized (FAS) n =9650 Not included in FAS n=1* Did not complete trial 70 (1.5%) Lost to follow-up 43 (0.9%) Alive 31 (0.6%) Unknown 12 (0.2%) Withdrawn 27 (0.6%) Alive 15 (0.3%) Deceased 1 (<0.1%) Unknown 11 (0.2%) Did not complete trial 85 (1.8%) Lost to follow-up 51 (1.1%) Alive 41 (0.8%) Unknown 10 (0.2%) Withdrawn 34 (0.7%) Alive 13 (0.3%) Deceased 3 (<0.1%) Unknown 18 (0.4%) *Randomization was removed due to one participant being randomized more than once. Participants who completed the trial were defined as those who attended the follow‑up visit or died during the trial FAS, full analysis set Screening failures n =1499

7. Baseline characteristics   Oral semaglutide (n=4825) Placebo (n=4825) Age, years 66.1 (7.6) 66.1 (7.5) Sex, n (%)     Male 3449 (71.5) 3411 (70.7) Female 1376 (28.5) 1414 (29.3) HbA 1c , % 8.0 (1.2) 8.0 (1.1) BMI, kg/m 2 31.0 (5.7) 31.2 (5.9) Diabetes duration, years, median (IQR) 14.7 (9.0–20.8) 14.6 (8.9–20.8) ASCVD only 2730 (56.6) 2738 (56.7) CKD * only 632 (13.1) 609 (12.6) ASCVD and CKD * 1303 (27.0) 1317 (27.3)   Oral semaglutide (n=4825) Placebo (n=4825) eGFR † , mL/min/1.73 m 2 74.0 (22.6) 73.6 (22.6) eGFR subgroups, n (%) <15 7 (0.1) 4 (<0.1) ≥15 to <30 113 (2.3) 114 (2.4) ≥30 to <45 474 (9.8) 475 (9.8) ≥45 to <60 811 (16.8) 818 (17.0) ≥60 to <90 1845 (38.2) 1903 (39.4) ≥90 1531 (31.7) 1472 (30.5)  hsCRP, mg/L, median (IQR) 2.0 (0.9–4.3) 2.0 (0.9–4.5) SGLT2i use, n (%) 1296 (26.9) 1300 (26.9) Data are mean (SD) except where stated *Defined as eGFR <60 mL/min/1.73 m 2 † Calculated with the CKD-EPI method ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; BMI, body mass index; CKD-EPI, chronic kidney disease epidemiology collaboration; CKD, chronic kidney disease; eGFR, estimated glomerular filtration rate; HbA 1c , glycated hemoglobin; hsCRP, high‑sensitivity C-reactive protein; IQR, interquartile range; SGLT2i, sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor

8. MACE compuesto de 3 puntos Resultado primario Nro en riesgo Placebo Semaglutide Tiempo transcurrido desde la aleatorización (meses) Hazard ratio: 0,86 (IC del 95 %: 0,77; 0,96) p = 0,0028 para superioridad (unilateral). Eventos : semaglutida : 579; placebo: 668. Tasa de eventos por 100 personas- año : semaglutida : 3,1; placebo: 3,7 Placebo Componentes : Muerte cardiovascular. IM no fatal. Accidente cerebrovascular no fatal. 4825 4718 4583 4455 4322 4194 4101 3727 2517 1346 4825 4743 4835 4542 4438 4346 4239 3831 2555 1346 Incidencia acumulada (%) Oral semaglutide Resultados consistentes en los análisis de sensibilidad predefinidos . Reducción del riesgo absoluto del 2 % en 3 años . NNT = 50. Las estimaciones de incidencia acumulada se basan en el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer evento adverso cardiovascular (MACE), modelando la muerte no CV como riesgo competitivo mediante el estimador de Aalen-Johansen. El tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer MACE se analizó mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox con el tratamiento como factor fijo categórico . El ajuste para el diseño secuencial de grupos se realizó mediante el ordenamiento de la razón de verosimilitud (IC, intervalo de confianza ); CV, cardiovascular; MACE, evento adverso cardiovascular mayor; IM, infarto de miocardio ; NNT, número necesario a tratar .

9. Resultado compuesto de 5 puntos sobre eventos de enfermedad renal grave Resultado secundario confirmatorio 4825 4753 4661 4570 4469 4378 4282 3911 2658 1429 4825 4778 4704 4636 4551 4469 4372 3973 2681 1430 Hazard ratio: 0,91 (IC del 95 %: 0,80; 1,05) p = 0,0967 ( unilateral ) Eventos : semaglutida : 403; placebo: 435. Tasa de eventos por 100 personas-año : semaglutida : 2,1; placebo: 2,3. Componentes : Muerte cardiovascular. Muerte por causa renal. Reducción persistente de la TFGe ≥50 %. TFGe persistente <15 ml/min/1,73 m². Terapia de reemplazo renal crónica . Placebo Oral semaglutide Tiempo transcurrido desde la aleatorización (meses) Nro en riesgo Placebo Semaglutide Incidencia acumulada (%) Los valores de TFG se evaluaron en la semana 0, 13, 52 y anualmente a partir de entonces . Las estimaciones de incidencia acumulada se basan en el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer evento de enfermedad renal grave, con la muerte no CV modelada como riesgo competitivo utilizando el estimador de Aalen-Johansen. El tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer resultado compuesto de enfermedad renal grave se analizó utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox con el tratamiento como factor fijo categórico IC, intervalo de confianza ; ERC, enfermedad renal crónica ; CV, cardiovascular; TFGe , tasa de filtración . glomerular estimada .

10. Muerte CV Resultado secundario confirmatorio Hazard ratio 0,93 (IC del 95 %: 0,80; 1,09) Eventos : semaglutida 301; placebo 320. Tasa de eventos por 100 personas-año : semaglutida 1,6; placebo 1,7. Placebo Semaglutide oral Las estimaciones de incidencia acumulada se basan en el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte CV, con la muerte no CV modelada como riesgo competitivo utilizando el estimador de Aalen-Johansen. El tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte CV se analizó utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox con el tratamiento como factor fijo categórico IC, intervalo de confianza ; CV, cardiovascular. Tiempo transcurrido desde la aleatorización (meses) Nro en riesgo Placebo Semaglutide 4825 4760 4680 4594 4511 4427 4355 3991 2721 1460 4825 4781 4712 4648 4583 4509 4436 4040 2727 1460 Incidencia acumulada (%)

11. Compuesto de eventos adversos mayores en las extremidades Resultado secundario confirmatorio Hazard ratio 0.71 (IC del 95 %: 0,52; 0,96) Eventos : semaglutida 71; placebo 99. Tasa de eventos por 100 personas-año : semaglutida 0,4; placebo 0,5. Semaglutide oral Placebo Las estimaciones de incidencia acumulada se basan en el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer evento , con la muerte por cualquier causa modelada como riesgo competitivo utilizando el estimador de Aalen-Johansen. El tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer evento se analizó utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox con el tratamiento como factor fijo categórico IC, intervalo de confianza . Incidencia acumulada (%) Tiempo transcurrido desde la aleatorización (meses) Nro en riesgo Placebo Semaglutide Componentes : Hospitalización por isquemia aguda de extremidades . Hospitalización por isquemia crónica de extremidades . 4825 4746 4655 4559 4470 4376 4296 3940 2678 1436 4825 4772 4691 4612 4540 4463 4388 3999 2696 1439

12. Resultados secundarios de soporte Event Semaglutide oral (n=4825) Placebo (n=4825) Hazard ratio (95% CI) n (%) Rate n (%) Rate   IM no fatal 191 (4.0) 1.0 253 (5.2) 1.4 0.74 (0.61;0.89) Ictus no fatal 144 (3.0) 0.8 161 (3.3) 0.9 0.88 (0.70;1.11) Revascularización coronaria * 200 (4.1) 1.1 263 (5.5) 1.4 0.75 (0.62;0.90) Hospitalización por angina inestable 74 (1.5) 0.4 80 (1.7) 0.4 0.92 (0.67;1.26) Muerte por todas las causas 528 (10.9) 2.8 577 (12.0) 3.0 0.91 (0.80;1.02) Muerte no CV 227 (4.7) 1.2 257 (5.3) 1.4 0.87 (0.73;1.04) Compuesto de IC † 405 (8.4) 2.1 443 (9.2) 2.4 0.90 (0.79;1.03) Insuficiencia cardi ‡ 146 (3.0) 0.8 167 (3.5) 0.9 0.86 (0.69;1.08) Combinación de 4 eventos de enfermedad renal mayor § 112 (2.3) 0.6 129 (2.7) 0.7 0.86 (0.66;1.10)  Muerte por causas renales ¶ 1 (<0.1) (<0.1) 7 (0.1) (<0.1) 0.14 (0.01;0.79) Episodios de hipoglicemia severa 76 (1.6) 0.5 84 (1.7) 0.6 0.90 (0.66;1.22) *Solo se incluye revascularización coronaria para SCA †Muerte por causa CV, insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización o visita ambulatoria urgente por insuficiencia cardíaca ‡ Hospitalización por insuficiencia cardíaca y visitas ambulatorias urgentes por insuficiencia cardíaca §Muerte por causa renal, inicio de una reducción persistente ≥50 % en la TFGe desde el inicio , inicio de una TFGe persistente <15 ml/min/1,73 m2 o inicio de terapia de reemplazo renal crónica ¶ Límite inferior del IC no mostrado gráficamente SCA, síndrome coronario agudo ; IC, intervalo de confianza ; CV, cardiovascular; IM, infarto de miocardio ; Tasa, tasa de incidencia por cada 100 personas- año . A favor del placebo A favor del Semaglutide

13. Subgroup analyses of the primary outcome Subgroup Oral semaglutide Placebo Hazard ratio (95% CI) No. with event/no. in analysis All participants 579/4825 668/4825 0.86 (0.77;0.96) Sex Female 131/1376 160/1414 0.83 (0.66;1.05) Male 448/3449 508/3411 0.85 (0.75;0.97) Age (years) <65 200/2058 234/1976 0.80 (0.66;0.97) ≥65 to <75 259/2085 296/2164 0.89 (0.76;1.05) ≥75 120/682 138/685 0.86 (0.67;1.09) BMI (kg/m 2 ) ≤30 285/2318 323/2284 0.85 (0.72;1.00) >30 291/2499 344/2536 0.84 (0.72;0.98) HbA 1c (%) ≤8.0 331/2855 336/2798 0.96 (0.82;1.12) >8.0 237/1881 323/1951 0.73 (0.62;0.86) eGFR ( mL/min/1.73 m 2 ) ≥60 370/3376 416/3375 0.88 (0.76;1.01) ≥45 to <60 105/811 128/818 0.80 (0.62;1.04) ≥30 to <45 65/474 84/475 0.74 (0.53;1.02) <30 34/120 32/118 0.95 (0.58;1.54) Region North America 147/956 145/956 1.01 (0.80;1.27) Europe 177/1449 173/1438 1.01 (0.82;1.24) Asia 118/1230 161/1248 0.73 (0.57;0.93) Other 137/1190 189/1183 0.68 (0.55;0.85) SGLT2i at baseline No 436/3529 510/3525 0.84 (0.74;0.95) Yes 143/1296 158/1300 0.89 (0.71;1.11) For subgroup analyses, estimated hazard ratios and corresponding CIs were calculated in a Cox proportional hazards model with interaction between treatment group and the relevant subgroup as fixed factor BMI, body mass index; CI, confidence interval; eGFR, estimated glomerular filtration rate; HbA 1c , glycated hemoglobin; SGLT2i, sodium-glucose co‑transporter-2 inhibitor Favors placebo Favors semaglutide 0.4 0.6 0.8 1.2 1.6 2 1

14. Medidores del metabolismo y la inflamación . Placebo 4820 4322 4350 4159 3897 2100 Semaglutide 4819 4336 4371 4255 4022 2183 Nro en riesgo Nro en riesgo 13 104 156 52 208 13 104 Placebo 4791 4546 4119 Semaglutide 4786 4583 4200 Las reducciones de HbA1c y del peso corporal con semaglutida oral fueron consistentes con los hallazgos de ensayos clínicos previos 1,2 Los datos corresponden al conjunto completo de análisis durante el período de observación del ensayo . Las barras indican errores estándar . ETD, diferencia estimada de tratamiento ; ETR, razón estimada de tratamiento ; HbA1c, hemoglobina glucosilada ; PCRus , proteína C reactiva de alta sensibilidad . 1. Pratley et al. Diabetes Ther 2021;12:1099–116; 2. Aroda et al. Diabetes Obes Metab 2023;25:1385–97 Nro en riesgo 13 104 156 52 208 Placebo 4749 4497 4355 4065 3837 2057 Semaglutide 4736 4525 4386 4144 3985 2155 ETD –0.56 ( 95% CI : –0.61 ; –0.52 ) ETD –2.95 ( 95% CI: –3.18;–2.73) ETR 0.77 (95% CI: 0.74; 0.81) Nivel medio de HbA1c (%) Peso corporal medio (kg) Nivel medio de PCRus (mg/L)

15. Conclusión El perfil de seguridad general de la semaglutida oral en SOUL fue similar al observado en ensayos clínicos previos con semaglutida,1 y no se encontraron nuevas señales de seguridad . Los resultados del ensayo refuerzan el perfil beneficio-riesgo favorable de la semaglutida oral en esta población. La semaglutida oral fue superior al placebo en la reducción de la incidencia de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) de 3 puntos en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) o enfermedad renal crónica (ERC). La ​​ eficacia cardiovascular de la semaglutida oral fue consistente en los subgrupos según sexo , edad , IMC, TFGe y medicación concomitante . La semaglutida oral es el primer y único AR GLP-1 oral con beneficios CV comprobados . ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; BMI, body mass index; CKD, chronic kidney disease; CV, cardiovascular; CVD, cardiovascular disease; eGFR, estimated glomerular filtration rate; GLP‑1 RA, glucagon-like peptide‑1 receptor agonist; MACE, major adverse cardiovascular event; T2D, type 2 diabetes 1. Aroda et al. Diabetes Obes Metab 2023;25:1385–97

16. Publication announcement