trastornos geneticos que pueden ocurrrir

trastornos geneticos que pueden ocurrrir

1. TRASTORNO S GENETICOS Dra L e i v a Tu t o r Dr H e r n a n d e z MB

2. ÍNDICE INTRODUCCIÓN ANTECEDENTES HISTÓRICOS EMBRIOLOGÍA DEL DESARROLLO DEL SEXO PRENATAL CONTROL DEL DESARROLLO DEL SEXO FETAL GENES INVOLUCRADOS EN EL DESARROLLO SEXUAL TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL MANEJO DE GENITALES AMBIGUOS SÍNDROME DE KLINEFELTER SINDROME DE TURNER SINDROME DE SWYER 5- DEFICIENCIA DE REDUCTASA SÍNDROMES ASOCIADOS CON DSD SINDROME DE MAYER EL ASPECTO PSICOLÓGICO DEL DSD RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL

3. INTRODuCCIóN Los desórdenes del desarrollo sexual constituyen un rango de condiciones anatómicas en donde la anatomía de un individuo mezcla rasgos claves de ambos sexos. Genitalia ambigua = intersexualidadd Hermafroditismo = Desorden del desarrollo sexual ovotesticular Genetistas, particularmente aquellos que trabajan en la identificación de sexo determinando genes, prefiera los términos "completo" y "parcial" inversión sexual, prefijada por los cromosomas sexuales (XY o XX) DSD se refiere convencionalmente a la apariencia de genitales externos variando del desarrollo normal para cualquiera de los sexos y presenta un problema de asignación de género.

4. ANTECEDENTES HISTORICOS 1960 : Caso John/Joan A fines del siglo XIX fue una época en que la supuesta naturalidad de las fronteras europeas del sexo social estaba bajo desafío por feministas y homosexuales, y por informes de roles sexuales en otras culturas. El "verdadero sexo" de la mayoría de los individuos, por definición, se estableció en una de las dos categorías Las nuevas tecnologías en la década de 1910, específicamente laparotomías y biopsias, hicieron posible etiquetar a algunas personas vivas como hermafroditas "verdaderas" a través de biopsias. Siglo XX los médicos que trabajan con DSD se dieron cuenta de que asignar a estas mujeres al sexo masculino o como “verdaderos hermafroditas” causaría estragos sociales. 1 3 2 4

5. EMBRIOLOGIA DEL DESARROLLO DEL SEXO PRENATAL La doble formación de conductos genitales internos en ambos sexos comprenden los conductos de Wol ff y Müller. Los primeros se desarrollan a partir de los túbulos mesonéfricos y se diferencian en los conductos deferentes, epidídimos y vesículas seminales bajo la influencia de altas concentraciones de andrógenos que actúan localmente. Los conductos de Müller se estabilizan en ausencia de la hormona anti- Müller (AMH), secretada por las células de Sertoli, y forman el útero, las trompas de Falopio y la parte superior de la vagina. El engrosamiento del mesodermo celómico en la cara medial de la cresta urogenital alrededor de las 5- 6 semanas de gestación es la primera indicación de una gónada. La primera evidencia histológica para el desarrollo de los testículos es la aparición de cordones seminíferos por la condensación de cuerdas sexuales primarias junto con células de Sertoli, mientras que el ovario se desarrolla en 4 semanas más. El sindrome de C.de Muller persistente en verdaderos masculinos se da por una mutación en el gen de la HAM o en el receptor. El tubérculo genital solo se agranda a partir de las 10 semanas de gestación en adelante en el hombre como resultado de la acción androgénica Las protuberancias genitales luego se desarrollan en el escroto o en los labios mayores por resultado de la acción androgénica

6. CONTROL DEL DESARROLLO DEL SEXO FETAL El conocimiento del desarrollo sexual se ha derivado de estudios de mutaciones de ratón espontáneas o manipuladas Las mutaciones en estos genes causan muchos síndromes clínicos 1 La determinación del sexo y la diferenciación del sexo están inextricablemente vinculadas 2 Se han descubierto varios genes que contribuyen al proceso de determinación y diferenciación del sexo 3 4

7. GENES INVOLUCRADOS EN EL DESARROLLO SEXUAL

8. VT1 Svo m oso m a 11p desavvollo del tvacto uvogenital patrón de expresión específico RIÑON GONAOAS Maduración de las células ger m inales pvi m ovdiales Testículos: En las S. Sevtoli Ovavios: S. gvanulosas SF1 Ubicación 9q33 Es un veceptov nucleav hov m onal para la for m ación te m prana de gónadas activa o desactiva otvos genes Pavticipa en esteroidogénesis desavvollo sevual m asculino LIN1 cvo m oso m a 1. pavticipa en desarrollo te m prano de las gónadas desarrollo te m prano de los riñones nanteni m iento de la cvesta gonadal SRY ubicado en Yp11.3 (la región que deter m ina el sexo en el cro m oso m a Y) Acción: hace que gónada bipotencial ingrese en la vía m asculina Es un factor de transcripsión deter m inante del testículo regula los genes posteriores en la cascada de diferenciación testicular ubicado cerca del lí m ite pseudoautosó m ico puede tvanslocavse al cvo m oso m a X el interca m bio XY de m aterial genético nutaciones → se asocian a disgenesia gonadal reversión sexual XY co m pleta (síndro m e de Swyer) Solo el 13~20 % con mu tación SOX9 gen autosó m ico. Ubicado en 17q24 necesavio pava diferenciación testicular Activa el gen que codifica la sustancia inhibidora de Müller 1as vegiones pseudoautoso m ales → ocuvven duvante la m eiosis patevna La diferenciación del sexo m asculino requiere la producción de ↑ concentraciones de andrógenos en etapas críticas del desarrollo fetal. Oepende del veceptov de 1K / hSG → Células de Leyding Se sintetiza la testostevona a pavtiv de colestevol Genes involucvados en el desavvollo gonadal m asculino

9. DAX1 Ubicado en Xp21.3 sintetizan veceptoves nucleaves se evpvesa en la covteza supvavvenal las gónadas el hipotála m o glándula pituitaria En XY ( ♂ ) La deleción de DAX1 → NO afecta 1as duplicaciones → Sf afectan dosis adicionales de OAX1 interru m pen la deter m inación de los testículos Deter m ina la aparición de ovarios 1os genes que divigen el desavvollo ovárico aún no se han identificado La duplicación del brazo corto del cvo m oso m a X puede conduciv a una reversión co m pleta del sexo XY Sa m ino fe m enino VMTG Ubicación en 1p35 Pevtenece a la fa m ilia de factoves de creci m iento de acción local pavticipan en señalización intracelular Desarrollo de riñones Oesavvollo de los conductos de Müller Desarrollo de células ger m inales fe m eninas. NO vequieve de estvogenos (desavvollo de fenotipo m atevno) Función de los genes en el desarrollo ♀ WNT4 c OAX1 tienen un papel concevtado tanto en el contvol del desavvollo fe m enino Evitan la for m ación de testículos

10. Síndrome de hiperplasia suprarrenal (Adrenogenital congénita) estevoide 21~hidvovilasa del citocvo m o P~43O Sataliza conversión de 17~hidvovipvogestevona en 11~ desovicovtisol (pvecuvsov del covtisol) conversión de progesterona en desovicovticostevona (veceptov de aldostevona) Muestra las vías para la fabricación de hor m onas estevoides supvavvenales Oeficiencia de 21~hidvovilasa producción ↑ de: ● ● ● ● 17~hidvovipvogestevona (17~OKP) dehidvoepiandestevona (OKEA) 4~andvostenediona Estos pvecuvsoves Siguen el ca m ino de m enov vesistencia se alejan de la via del covtisol Siguen la vía de Hor m onas sexuales m asculinas Sonduce a = ↓ producción de cortisol y aldosterona Ya no hay "retroali m entación negativa" → hov m ona advenocovticotvopa (ASTK) Pituitavia → libeva ASTK → Puede pvoduciv: Agvanda m iento Kipevplasia ↑ ACTH para la producción de cortisol Excesos de andrógenos genitales a m biguos en ♀ rápido creci m iento posnatal en ♀ c ♂ Efecto de ↓ aldostevona pérdida de sal vetvaso de cveci m iento hipovole m ia Shock ↑ producción de testosterona

11. BIOQUÍMICA

12. Manifestaciones clínicas Genitales a m biguos Niñas ♀ 7° se m ana gestacional apvov. características clítoris grande labios m acoves vugosos c pavcial m ente fusionados seno urogenital co mú n Uvetva c vagina unidas Nov m ales útero tvo m pas de falopio ovavios No hac conducto e ○ Wolff Niños ♂ Sin signos evidentes hiperpig m entación variable Agvanda m iento del pene Virilización posnatal en caso de sin tvata m iento o inadecuado ↑ hov m onas sevuales pro mu eve un creci m iento so m ático rápido (un efecto andrógeno) edad esquelética avanzada Posteviov m ente → fusión epifisaria pre m atura (por el efecto de la aro m atización extra gonadal). ■ características seno urogenital co mú n Sveci m iento te m pvano de vello púbico vello avilav Niñas ♀ continuo creci m iento de clítoris Niños ♂ cveci m iento del pene a pesar de tener testículos subdesarrollados exposición prolongada a androgenos activación del eje hipotála m o hipofisario~gonadal pubevtad pvecoz Agvanda m iento del pene Sveci m iento lineal en caso de sin tvata m iento o inadecuado ↑ hov m onas sevuales pvo mu eve un cveci m iento so m ático rápido (un efecto andrógeno) edad esquelética avanzada Posteviov m ente → fusión epifisavia pve m atuva (pov el efecto de la aro m atización evtva gonadal). viesgo ↓ estatuva Sievve te m pvano de placa epifisiavia ↑ estevoides sevuales Inhibición del eje de cveci m iento inducida pov glucocovticoides Afectado pov la SAK

13. Manifestaciones clínicas Función reproductiva ♀ oligo m enovvea o a m enovvea en la adolescencia ♂ ↓ pvoble m as vepvoductivos vecuento de espev m atozoides nov m al pueden engendvav hijos Función gonadal afecta el desavvollo de vestos supvavvenales testiculaves se han detectado tu m oves incluso en la infancia pérdida de sal esper m atogénesis deficiente Oeficiencia de 21~hidvovilasa vivilizante si m ple No sintetizan covtisol de m aneva eficiente secreción adecuada de aldosterona equilibvio de sodio ♀ a m bigüedad genital Diagnóstico rápido ♂ Diagnóstico lento ↑ andrógenos desavvollo pubeval anov m al ↓ estatuva Oificultad en el contvol hov m onal Enfer m edad no clásica cantidades nov m ales de covtisol secreción adecuada de aldosterona ↑ leve de pvecuvsoves de h. sevuales ♀ hivsutis m o (en 6O%) oligo m enovvea (34%) acné (33%) si m ilar a síndro m e de ovario poliquístico ♂ niños crecen rápida m ente edad ósea avanzada vello púbico o axilar pve m atuvo Descargado por Consuelo Franieska ([email protected]) Encuentra más documentos en www.udocz.com

14. ↑ 17- hidrOXiprOgesterOna ↓ 21- hidrOXilasa Enfermedad nO clósica nOrmal: 17- hidrOXiprOgesterOna prueba de estimulación cOn cOrticOtrOpina (cOsintrOpina) OtrOs ↑ prOgesterOna ↑ andrOstenediOna menOr gradO ↑ testOsterOna glucocorticoides a largo plazo inhibe y reduce ↑ secreción ACTH ↑ secreción corticotropina esteroides sexuales suprarrenales en niños sintomáticos en niñas adolescentes en mujeres jóvenes con signos de virilización puede tratarse fludrocortisona Control periódico de edad ósea suplemento de mineralocorticoide + cloruro de sodio + glucocorticoides en lactantes con pérdida de sal todos los días Diagnóstico Tratamiento

15. Nanejo de genitales ambiguos cirugia cirugía correctiva temprana para los recién nacidos con genitales ambiguos. Actualmente controversial Dilema moral Deciden los padres Decide en la adolescencia Se busca el momento adecuado 2- 6 meses en niñas En niños se minimiza guía estándar para una decisión según el mejor pronóstico posible con respecto a 6 factores 1) potencial reproductivo 2) buena función sexual 3) procedimientos médicos mínimos 4) general apropiado para el género apariencia 5) bienestar psicosocial 6) identidad de género estable

16. SINDROMES

17. SÍNDROME DE KLINEFELTER El síndrome de Klinefelter es una afección que se presenta en hombres que tienen un cromosoma X adicional en la mayoría de sus células. El cariotipo más común es el 47, XXY. La causa genética del síndrome de Klinefelter es la no disyunción meiótica, ya sea materna o paterna. La genética del síndrome involucra al receptor de andrógenos (Arkansas) gen que codifica el receptor de andrógenos, que se encuentra en el cromosoma X.

18. SÍNDROME DE TURNER El síndrome de Turner es una forma de disgenesia gonadal con gónadas en estrías rudimentarias bilaterales debido a una anomalía en uno de los cromosomas X en todas las líneas celulares o en su ausencia. El término "disgenesia gonadal" se utiliza con frecuencia para describir a todos los sujetos con genitales femeninos, estructuras de Müller normales y gónadas en estrías. El síndrome de Turner se caracteriza por la ausencia total o parcial de un cromosoma del segundo sexo normal, lo que conduce a una constelación de hallazgos físicos que incluyen linfedema congénito, talla baja y disgenesia gonadal

19. SÍNDROME DE SWYER Los individuos afectados tienen un cariotipo XY pero genitales externos e internos femeninos normales (infantiles). Es de suponer que los testículos no se desarrollaron o fueron eliminados (regresión testicular) antes de la diferenciación de los genitales internos o externos.

20. SÍNDROME DE INSENSIBILIDAD A LOS ANDRÓGENOS El síndrome de insensibilidad a los andrógenos (AIS) es el resultado de la resistencia a la acción de los andrógenos. La forma completa (CAIS) se manifiesta como inversión sexual XY completa, sin embargo, la forma parcial del síndrome (PAIS) es la causa más común de DSD 46, XY. El AIS se define como un defecto en la acción de los andrógenos de grado variable en un varón determinación normal XY con de los testículos, biosíntesis de testosterona y metabolismo de la DHT.

21. 5- DEFICIENCIA DE REDUCTASA Los defectos de la biosíntesis de testosterona son causas poco frecuentes de trastornos del desarrollo sexual y pueden deberse a agenesia o hipoplasia de las células de Leydig, o defectos en cualquiera de las enzimas necesarias para sintetizar la testosterona a partir del colesterol Más comunes son las afecciones que resultan de un metabolismo de andrógenos alterado o de la respuesta a las hormonas masculinas Estos incluyen la deficiencia de 5- reductasa, que da como resultado estructuras masculinas internas normales pero genitales externos predominantemente femeninos Descargado por Consuelo Franieska ([email protected]) Encuentra más documentos en www.udocz.com

22. SÍNDROME DE MAYER- ROKITANSKY Consiste en atresia vaginal con otras anomalías variables de los conductos de Müller Causa: , la etiología del síndrome de MRK aún no está clara, el síndrome parece transmitirse como un rasgo autosómico dominante con penetrancia incompleta y expresividad variable Manifestación: Amenorrea primaria en una mujer joven que presenta un desarrollo normal de las características sexuales secundarias y genitales externos normales, con ovarios normales y funcionales. Características: aplasia congénita del útero y la parte superior (2/3) de la vagina en mujeres que muestran un desarrollo normal de las características sexuales secundaria

23. SÍNDROMES ASOCIADOS CON DSD El síndrome del conducto de Müller persistente ocurre en varones 46, XY como una forma de DSD causado por un defecto en el gen del MIS o en su receptor tipo 2 Los síndromes que incluyen una anomalía genital, generalmente hipospadias, son numerosos. La anomalía genética se ha identificado en los síndromes de Smith- Lemli- Opitz, Robinow y Rubinstein- Taybi. La hipospadias no es un trastorno intersexual, pero las formas familiares de hipospadias pueden ocurrir a partir de mutaciones en genes conocidos, como el gen AR Otros sindromes: Frasier, Denys- Drash, de WAGR, del varón XX, etc

24. EL ASPECTO PSICOLÓGICO DEL DSD

25. Controversia entre la naturaleza y la crianza es una que ha dividido a médicos. No todos los nacidos con genitales ambiguos estaban contentos con la cirugía de alteración de género temprana Los médicos y defensores del DSD están preocupados por los problemas psicológicos asociados con el DSD Los médicos sugieren que los niños que se ven diferentes tendrán dificultades para formar un autoconcepto coherente, incluida la identidad de género, y recibirán reacciones negativas de los demás Los problemas en las personas con DSD pueden no surgir de aspectos específicos de la afección o del tratamiento en sí, sino de las tensiones que imponen al paciente y la familia Estas tensiones pueden surgir de sus propias experiencias, como cirugías, repetidos exámenes físicos y hospitalizaciones, respuestas a su apariencia genital

26. SEXO DE CRIANZA Decisión sobre el sexo apropiado de crianza de un bebé que nace con genitales ambiguos se basa en una serie de consideraciones que tendrán un impacto en el futuro del bebé Fertilidad Las niñas virilizadas debido a CAH o andrógenos maternos son potencialmente fértiles y, por lo tanto, deben criarse como niñas. Funcionamiento sexual normal El tamaño del falo y su potencial para convertirse en la pubertad en un pene sexualmente funcional son de suma importancia cuando se considera el sexo masculino de crianza. La gravedad del hipospadias no debería ser un factor decisivo en el sexo de crianza

27. Capacidad de las gónadas para producir hormonas apropiadas para el sexo de crianza es un determinante importante en la asignación de sexo. Por lo tanto, es prudente retener una gónada apropiada para el sexo asignado Función endocrina Cambio maligno Considerar el potencial de degeneración maligna en una gónada retenida con una línea celular portadora del cromosoma.Tales cambios son comunes en las gónadas en estrías en pacientes con una línea celular 46, XY; Impresión de testosterona Se ha asumido que el desarrollo psicosexual de los bebés con DSD es en gran parte el resultado de la crianza más que intrínseco. Sin embargo, en la última década se ha hecho evidente que la impronta de testosterona en el cerebro fetal puede desempeñar un papel en la determinación de la orientación sexual masculina.

28. RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL

29. Existen diferentes recomendaciones para el tratamiento de los trastornos del desarrollo sexual Los niños virilizados 46 XX con CAH, incluso aquellos con genitales externos masculinos de apariencia normal. La cirugía debe reservarse para aquellos con virilización grave (Prader III, IV, V) y la reducción del clítoris basada en la anatomía debe realizarse junto con la reparación del seno urogenital común. La vaginoplastia y clitoroplastia tempranas es una opción adecuada en niños con una unión proximal alta entre la vagina y la uretra. Para las personas completamente masculinizadas con un cariotipo XX que se identifican más adelante en la vida, la decisión de reasignar el sexo debe ser iniciada por el paciente. No se debe tratar la hipertrofia del clítoris moderada. Sin embargo, se recomienda la vaginoplastia temprana y la separación de la vagina y la uretra debido a los efectos beneficiosos del estrógeno.

30. GRACIAS