XƠ GAN.pdfgggggggggggggggggggggggggggggg

gvv

1. 1

XƠ GAN (CIRRHOSIS)
BS. Vũ Thị Nhung BVBM
Xơ gan là một trong mười nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở phương Tây. Đây là giai
đoạn cuối không thể phục hồi của một số bệnh lan tỏa gây tổn thương tế bào gan và được
đặc trưng bởi 4 đặc điểm sau:
1. Liên quan đến toàn bộ gan.
2. Cấu trúc tiểu thùy bình thường của nhu mô gan bị đảo lộn.
3. Có sự hình thành các nốt tái tạo riêng biệt ngăn cách nhau bởi các dải xơ hóa
không đều.
4. Bệnh xảy ra sau hoại tử tế bào gan do nhiều nguyên nhân khác nhau, do đó có
các vùng hoại tử và nốt tái tạo xen kẽ. Tuy nhiên, các nốt tái tạo không phải là yếu tố cần
thiết để chẩn đoán xơ gan vì xơ gan mật và xơ gan trong bệnh nhiễm sắt di truyền
(haemochromatosis) ít có khả năng tái tạo.
1, SINH BỆNH HỌC
Bất kể nguyên nhân nào, xơ gan là sự kết hợp của một số quá trình: hoại tử tế bào gan,
sửa chữa bằng xơ hóa, hình thành các nốt tái tạo bù trừ và thay đổi mạng lưới mạch máu
của nhu mô gan.
XƠ HÓA
Sự phá hủy liên tục của các tế bào gan gây ra sự sụp đổ của nhu mô gan trong tiểu thùy
bình thường dẫn đến xơ hóa xung quanh các tế bào gan hoại tử. Xơ hóa ở các tiểu thùy
gan có thể là xơ hóa trung tâm-cửa, xơ hóa cửa-cửa hoặc cả hai. Cơ chế xơ hóa là do tăng
tổng hợp collagen típ I và III trong khoảng Disse. Sự tăng sinh của các tế bào Ito dự trữ
chất béo nằm bên dưới biểu mô xoang được chuyển đổi thành nguyên bào xơ cơ và tế bào
xơ. Bên cạnh xơ collagen, hai loại glycoprotein, fibronectin và laminin, lắng đọng với số
lượng quá mức ở vùng tế bào gan bị tổn thương. Các chất kích thích xơ hóa gồm một số
yếu tố tăng trưởng (ví dụ như thụ thể yếu tố tăng trưởng β có nguồn gốc từ tiểu cầu, yếu
tố tăng trưởng chuyển dạng β, metalloproteinease), các yếu tố hoạt mạch, cytokine,
lymphokine và chemokine được giải phóng từ tế bào lympho, tế bào Kupffer, tế bào nội
mô và tế bào gan.
NỐT TÁI TẠO
Các tế bào gan sống sót hoạt động như chất kích thích cho sự phát triển và tăng sinh của
nhiều tế bào gan hơn dưới ảnh hưởng của các yếu tố tăng trưởng. Sự tăng sinh bù trừ này
của các tế bào gan bị hạn chế trong các nốt xơ hình thành các nốt tái tạo.

2. 2

TỔ CHỨC LẠI MẠNG LƯỚI MẠCH MÁU
Do nhu mô gan bị tổn thương và hình thành các nốt xơ, các mạch máu mới hình thành
trong vách xơ được kết nối với các mạch máu trong bộ ba khoảng cửa (tức là các nhánh
của động mạch gan và tĩnh mạch cửa) và sau đó máu được dẫn lưu vào tĩnh mạch gan.
Theo cách này, máu đi vòng qua nhu mô gan. Hơn nữa, do sự tăng sinh xơ trong khoảng
Disse, các khoảng trống trong xoang gan bị đóng lại dẫn đến sự phát triển của các mao
mạch trong xoang mạch (mao mạch hóa).
2, PHÂN LOẠI
Xơ gan có thể được phân loại dựa trên hình thái và nguyên nhân (bảng)
A. PHÂN LOẠI THEO HÌNH THÁI
Dựa vào thái, xơ gan chia thành 3 loại: nốt nhỏ, nốt lớn và thể hỗn hợp. Mỗi loại này có
thể có dạng hoạt động và không hoạt động.
?????? Dạng hoạt động được đặc trưng bởi tình trạng hoại tử tế bào gan đang tiếp diễn và
phản ứng viêm, một quá trình rất giống với viêm gan mạn tính.
?????? Dạng không hoạt động không có bằng chứng về tình trạng hoại tử tế bào gan đang tiếp
diễn và có các nốt tái tạo hình thành rõ của nhu mô gan còn lại mà không có bất kỳ tình
trạng viêm đáng kể nào.
1. Xơ gan nốt nhỏ
Trong xơ gan nốt nhỏ, các nốt thường có kích thước đều và nhỏ, đường kính <3 mm. Có
sự liên quan lan tỏa của tất cả các tiểu thùy gan tạo thành các nốt bằng vách xơ dày có thể
là cửa-cửa, cửa-trung tâm hoặc cả hai. Xơ gan nốt nhỏ bao gồm nguyên nhân của xơ gan
do rượu (hoặc xơ gan dinh dưỡng hoặc xơ gan Laennec) và biểu hiện khả năng tái tạo bị
suy giảm như thấy ở chứng nghiện rượu, suy dinh dưỡng, thiếu máu nặng và tuổi già.
2. Xơ gan nốt lớn
Ở loại này, các nốt có kích thước thay đổi và thường có đường kính lớn hơn 3 mm. Có
liên quan không đều hơn so với xơ gan nốt nhỏ, không ảnh hưởng đến một số khoảng cửa
và tĩnh mạch trung tâm và có bằng chứng tái tạo rõ rệt hơn. Xơ gan nốt lớn tương ứng với
xơ gan sau hoại tử (hoặc sau viêm gan) theo phân loại nguyên nhân.
3. Xơ gan hỗn hợp
Ở loại hỗn hợp, một số phần của gan có dạng nốt nhỏ trong khi các phần khác có dạng
nốt lớn. Tất cả các khoảng cửa và tĩnh mạch trung tâm không bị xơ hóa mà thay vào đó
một số trong đó được bảo tồn. Kiểu hỗn hợp là một loại biểu hiện không hoàn chỉnh của
xơ gan nốt nhỏ.

3. 3

Bảng 1. Phân loại xơ gan
A. HÌNH THÁI B. NGUYÊN NHÂN
1. Nốt nhỏ
(các nốt nhỏ hơn 3 mm)
2. Nốt lớn
(các nốt lớn hơn 3 mm)
3. Hỗn hợp
1. Xơ gan do rượu
(phổ biến nhất, 60-70%)
2. Xơ gan sau hoại tử (10%)
3. Xơ gan mật (5-10%)
4. Xơ gan sắc tố trong bệnh máu nhiễm
sắt (5%)
5. Xơ gan trong bệnh Wilson
6. Xơ gan trong tình trạng thiếu hụt α-
1-antitrypsin
7. Xơ gan tim
8. Xơ gan ở trẻ em Ấn Độ (ICC)
9. Xơ gan trong viêm gan tự miễn
10. Xơ gan trong viêm gan nhiễm mỡ
không do rượu
11. Các dạng xơ gan khác nhau (bệnh
chuyển hóa, nhiễm trùng, GI, thâm
nhiễm)
12. Xơ gan vô căn

B. PHÂN LOẠI THEO NGUYÊN NHÂN
Dựa trên tác nhân gây bệnh xơ gan, các loại xơ gan khác nhau được mô tả như trong
Bảng 1.
1. Bệnh gan do rượu và xơ gan
Bệnh gan do rượu là thuật ngữ dùng để mô tả tổn thương gan liên quan đến chứng nghiện
rượu cấp tính và mạn tính. Có ba giai đoạn trong bệnh gan do rượu: gan nhiễm mỡ do
rượu (gan nhiễm mỡ), viêm gan do rượu và xơ gan do rượu.
Trước khi thảo luận về các đặc điểm của bệnh gan do rượu và xơ gan, một phác thảo
ngắn gọn về quá trình chuyển hóa ethanol được trình bày dưới đây và được thảo luận
trước đó.
CHUYỂN HÓA ETHANOL Một gam rượu cung cấp 7 calo. Nhưng rượu không thể được
lưu trữ trong cơ thể và phải trải qua quá trình oxy hóa bắt buộc, chủ yếu là ở gan. Do đó,
những calo rỗng này không đóng góp gì cho dinh dưỡng ngoài việc cung cấp năng lượng.
Ethanol sau khi được tiêu hóa và hấp thụ từ ruột non sẽ lưu thông qua gan, tại đó khoảng
90% được oxy hóa thành acetate thông qua quá trình enzyme hai bước liên quan đến hai
enzyme: alcohol dehydrogenase (ADH) có trong tế bào chất và acetaldehyde

4. 4

dehydrogenase (ALDH) trong ty thể của tế bào gan (Hình 19.21). 10% ethanol còn lại
được oxy hóa ở những nơi khác trong cơ thể.
Giai đoạn đầu tiên: Ethanol được phân hủy thành acetaldehyde trong gan theo ba con
đường sau, một con đường chính và hai con đường phụ:
i) Trong tế bào chất, theo con đường giới hạn tốc độ chính của alcohol dehydrogenase
(ADH).
ii) Trong lưới nội chất trơn, thông qua microsomal P-450 oxidase (còn gọi là hệ thống
oxy hóa ethanol microsomal, MEOS), tại đó chỉ một phần ethanol được chuyển hóa.
iii) Trong peroxisome, con đường phụ thông qua catalase như H2O2.
Acetaldehyde có thể gây tổn thương màng và hoại tử tế bào. Đồng thời, hai yếu tố
nicotinamide-adenine dinucleotide (NAD)đồng thời là chất nhận hydro, bị khử thành
NADH.
Giai đoạn thứ hai: Giai đoạn thứ hai xảy ra trong ty thể, tại đó acetaldehyde được chuyển
thành acetate với ALDH hoạt động như một coenzyme. Hầu hết acetate khi rời khỏi gan
cuối cùng được oxy hóa thành carbon dioxide và nước hoặc được chuyển đổi bởi chu
trình axit citric thành các hợp chất khác bao gồm axit béo. Đồng thời, cùng một cofactor,
NAD, bị khử thành NADH dẫn đến tăng tỷ lệ NADH: NAD trong quá trình oxy hóa và
khử, đây là sự thay đổi sinh hóa cơ bản xảy ra trong quá trình chuyển hóa ethanol. Một
ước tính gần đúng về tỷ lệ NADH: NAD được đo bằng tỷ lệ các chất chuyển hóa bị oxy
hóa và khử của nó dưới dạng tỷ lệ lactate và pyruvate, tỷ lệ β-hydroxy và butyrate-
acetoacetate.
CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ GÂY BỆNH GAN DO RƯỢU
Không phải tất cả những người nghiện rượu đều bị tổn thương gan. Tỷ lệ xơ gan ở những
người nghiện rượu khi khám nghiệm tử thi là khoảng 10-15%. Lý do tại sao một số cá
nhân có khuynh hướng mắc bệnh xơ gan do rượu vẫn chưa được biết rõ, nhưng một số
yếu tố nguy cơ đã được xác định. Những yếu tố này như sau:
1. Loại đồ uống: Hầu hết các nghiên cứu dịch tễ học đều cho rằng xơ gan do rượu là
do nghiện rượu mãn tính. Các bằng chứng hiện có cho thấy rằng việc uống rượu
mãn tính và quá mức luôn dẫn đến gan nhiễm mỡ ở >90% những người nghiện
rượu mãn tính, tiến triển thành viêm gan do rượu ở 10-20% trường hợp và cuối
cùng là xơ gan do rượu sau hơn 10 năm. Các nhà nghiên cứu đồng thuận rằng việc
tiếp tục uống 60-80 gam ethanol hàng ngày trong bất kỳ loại đồ uống có cồn nào
trong ít nhất 10 năm có khả năng dẫn đến xơ gan do rượu. Tổn thương gan có liên
quan đến lượng ethanol có trong đồ uống có cồn được tiêu thụ và thời gian uống,
nhưng không liên quan đến loại đồ uống có cồn được tiêu thụ. Hàm lượng ethanol

5. 5

trong đồ uống có cồn được ghi trên nhãn của hộp đựng, nhưng nhìn chung là
khoảng 4-6% trong bia, 10-12% trong rượu vang và khoảng 40-50% trong rượu
mạnh, rượu whisky và rượu scotch. Uống rượu ngắt quãng trong thời gian dài ít
tổn hại hơn vì gan có cơ hội phục hồi.
2. Giới tính: Phụ nữ có nguy cơ mắc bệnh gan do rượu tiến triển cao hơn mặc dù
uống ít rượu hơn (20-40 g/ngày). Sự khác biệt về giới tính trong quá trình tiến
triển của bệnh này vẫn chưa rõ ràng nhưng có thể liên quan đến tác dụng của
estrogen.
3. Suy dinh dưỡng: Suy dinh dưỡng tuyệt đối hoặc tương đối về protein và vitamin
được coi là một yếu tố góp phần vào sự tiến triển của bệnh xơ gan. Sự kết hợp
giữa việc uống rượu mãn tính và suy dinh dưỡng dẫn đến bệnh gan do rượu chứ
không phải do suy dinh dưỡng. Dường như lượng calo có nguồn gốc từ rượu thay
thế các chất dinh dưỡng khác dẫn đến suy dinh dưỡng và thiếu hụt vitamin ở
người nghiện rượu. Các yếu tố bổ sung góp phần vào suy dinh dưỡng ở người
nghiện rượu là viêm dạ dày mãn tính và viêm tụy. Bằng chứng ủng hộ tác dụng
hiệp đồng của suy dinh dưỡng ở người nghiện rượu mãn tính xuất phát từ sự cải
thiện về mặt lâm sàng và hình thái trong các trường hợp xơ gan do rượu khi điều
trị bằng chế độ ăn giàu protein.
4. Nhiễm trùng: Nhiễm trùng do vi khuẩn tái phát thường gặp ở bệnh nhân xơ gan và
có thể đẩy nhanh quá trình bệnh. Các tổn thương tương tự như xơ gan do rượu có
thể phát triển ở bệnh nhân không nghiện rượu nhưng đã từng bị nhiễm virus trong
quá khứ.
5. Các yếu tố di truyền: Tỷ lệ chuyển hóa ethanol được kiểm soát bởi gen. Nó chủ
yếu liên quan đến tỷ lệ đào thải ethanol thay đổi do đa hình di truyền đối với hai
hệ thống enzyme chính, MEOS (microsomal P-450 oxidase) và alcohol
dehydrogenase (ADH). Nhiều típ tương hợp mô HLA khác nhau đã đượcchứng
minh là có liên quan đến tình trạng dễ bị tổn thương gan do rượu của các quần thể
khác nhau nhưng vẫn chưa xác định được kiểu gen đơn lẻ nào.
6. Nhiễm viêm gan B và C: Nhiễm đồng thời HBV hoặc HCV là một yếu tố nguy cơ
quan trọng đối với sự tiến triển của bệnh gan do rượu. Nhiễm HBV hoặc HCV ở
người nghiện rượu mãn tính dẫn đến phát triển bệnh gan do rượu với lượng rượu
tiêu thụ ít hơn (20-50 g/ngày), bệnh tiến triển ở độ tuổi trẻ hơn, mức độ nghiêm
trọng cao hơn và nguy cơ mắc bệnh xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan tăng lên
và khả năng sống thêm nói chung kém hơn.
SINH LÝ BỆNH
Bệnh sinh chính xác của tổn thương gan do rượu vẫn chưa rõ ràng tại sao chỉ một số
người nghiện rượu mãn tính phát triển chuỗi thay đổi hoàn toàn ở gan trong khi những
người khác thì không. Tuy nhiên, kiến thức và sự hiểu biết về quá trình chuyển hóa
ethanol đã loại bỏ khái niệm cũ về tổn thương gan do suy dinh dưỡng. Thay vào đó, hiện

6. 6

nay người ta biết rằng ethanol và các chất chuyển hóa của nó chịu trách nhiệm cho các
tác động xấu đến gan ở người nghiện rượu mãn tính dễ bị tổn thương có các yếu tố nguy
cơ đã đề cập ở trên. Tóm lại, cơ chế bệnh sinh về mặt sinh học và tế bào do tiêu thụ rượu
mãn tính dẫn đến các tổn thương hình thái của tình trạng gan nhiễm mỡ do rượu (gan
nhiễm mỡ), viêm gan do rượu và xơ gan do rượu có thể được giải thích như sau và được
minh họa sơ đồ trong Hình 19.22:

Cơ chế sinh bệnh của bệnh gan do rượu

1. Độc tính gan trực tiếp do ethanol: Có bằng chứng cho thấy việc uống ethanol trong
thời gian 8-10 ngày thường xuyên có thể gây ra tác dụng độc gan trực tiếp lên gan và tạo
ra sự thay đổi chất béo. Ethanol gây độc trực tiếp cho vi ống, ty thể và màng tế bào gan.
2. Độc gan do chất chuyển hóa ethanol: Các tác dụng độc gan chính của ethanol được
thực hiện bởi các chất chuyển hóa của nó, chủ yếu là acetaldehyde. Nồng độ
acetaldehyde trong máu tăng cao ở những người nghiện rượu mãn tính. Acetaldehyde gây
độc gan bằng cách hình thành hai chất phức hợp:
i) Sản xuất phức hợp protein-aldehyde cực kỳ độc hại và có thể gây tổn thương
màng và bộ xương tế bào và gây hoại tử tế bào gan.

7. 7

ii) Hình thành phức hợp malon-dialdehyde-acetaldehyde (MAA) tạo ra các kháng
thể tự miễn và khởi phát phản ứng tự miễn. Các phức hợp này cũng có vai trò trong quá
trình xơ hóa gan do thụ thể hoạt hóa peroxisome (PPAR)-γ trên tế bào gan.
3. Căng thẳng oxy hóa: Quá trình oxy hóa ethanol bởi cyto-chrome-450 oxidase (MEOS)
dẫn đến sự hình thành các gốc tự do gây ra tổn thương oxy hóa cho màng và protein.
4. Cơ chế miễn dịch: Miễn dịch qua trung gian tế bào bị suy yếu trong bệnh gan do rượu.
Ethanol gây ra sự tấn công miễn dịch trực tiếp vào tế bào gan. Trong một số trường hợp,
tổn thương tế bào gan liên quan đến rượu vẫn tiếp tục không suy giảm mặc dù đã ngừng
uống rượu, điều này được cho là do cơ chế miễn dịch. Cơ chế miễn dịch cũng có thể giải
thích sự hình thành hyalin do rượu của Mallory mặc dù giả thuyết được ưa chuộng hơn về
nguồn gốc của nó là sự kết tụ của các sợi trung gian loại tiền keratin do sự mất tổ chức
của bộ xương tế bào do rượu gây ra.
5. Viêm nhiễm: Việc uống rượu ethanol mãn tính không chỉ gây hại cho tế bào gan mà
còn làm tổn thương các tế bào ruột. Các tế bào ruột tổn thương sẽ sản sinh ra nội độc tố
giải phóng các cytokine tiền viêm, chủ yếu là yếu tố hoại tử khối u-α, IL-1, IL-6 và TGF-
β. Các cytokine và nội độc tố này gây ra sự apoptosis và hoại tử tế bào gan và khởi phát
phản ứng viêm ở gan bị tổn thương do rượu.
6. Sự hình thành xơ hóa: Sự kiện chính thúc đẩy quá trình hình thành xơ hóa gan là hoạt
hóa các tế bào sao bằng nhiều yếu tố khác nhau:
i) bởi các tế bào gan bị tổn thương,
ii) bởi các phức hợp malon-di-aldehyde-acetaldehyde,
iii) bởi các tế bào Kupffer được hoạt hóa và
iv) kích thích trực tiếp bởi acetaldehyde.
Tất cả các loại collagen đều tăng lên và có sự gia tăng chuyển đổi các tế bào Ito dự trữ
chất béo thành nguyên bào xơ cơ và tế bào xơ.
7. Tăng tỷ lệ oxy hóa khử: Tỷ lệ oxy hóa khử NADH: NAD tăng rõ rệt trong tế bào gan
dẫn đến tăng tỷ lệ oxy hóa khử của lactat-pyruvate, dẫn đến nhiễm toan lactic. Điện thế
oxy hóa khử thay đổi này có liên quan đến một số hậu quả về chuyển hóa như gan nhiễm
mỡ, hình thành collagen, xuất hiện bệnh gút, suy giảm quá trình tân tạo glucose và thay
đổi quá trình chuyển hóa steroid.
8. Giữ nước và protein trong tế bào gan: Rượu ức chế quá trình tiết protein mới tổng hợp
của gan dẫn đến giữ chúng trong tế bào gan. Đồng thời, nước được giữ lại trong tế bào
theo tỷ lệ với protein và dẫn đến sưng phồng tế bào gan dẫn đến gan to ở người nghiện
rượu.

8. 8

9. Thiếu oxy: Uống rượu mãn tính dẫn đến nhu cầu oxy tăng lên ở gan, dẫn đến tình trạng
thiếu oxy gây hoại tử tế bào gan ở vùng trung tâm tiểu thùy (vùng 3). Những thay đổi oxy
hóa khử cũng rõ rệt hơn ở vùng 3.
10. Tăng mỡ gan: Nguồn gốc của chất béo trong cơ thể đã được thảo luận trong Chương
2 (trang 19). Tình trạng nghiện rượu mãn tính, lượng chất béo có sẵn ở gan tăng lên, có
thể từ các nguồn ngoại sinh (chế độ ăn uống), huy động quá mức từ mô mỡ hoặc tăng
tổng hợp lipid của chính gan. Điều này có thể giải thích cho sự tích tụ lipid trong tế bào
gan
ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI
Có ba loại tổn thương hình thái được mô tả trong bệnh gan do rượu—gan nhiễm mỡ do
rượu, viêm gan do rượu và xơ gan do rượu
BỆNH GAN NHIỄM MỠ (GAN NHIỄM MỠ) Những thay đổi về mặt hình thái trong
quá trình chuyển hóa mỡ ở gan được mô tả và được xem xét tóm tắt ở đây. Về đại thể,
gan to, có màu vàng, nhẵn và chắc với một bao xơ trơn và sáng bóng.
Về mặt vi thể, các đặc điểm bao gồm các hạt mỡ nhỏ ban đầu trong tế bào chất của tế bào
gan, sau đó là đặc điểm phổ biến và rõ ràng hơn là các hạt mỡ lớn dạng túi đẩy nhân ra
ngoại vi (Hình 19.23). Các nang chất béo có thể phát triển do sự hợp nhất và vỡ của các
tế bào gan chứa chất béo. Ít gặp hơn, có thể tìm thấy các u hạt mỡ bao gồm tập hợp các tế
bào lympho, đại thực bào và một số tế bào khổng lồ đa nhân.

Hình 19.23 Gan nhiễm mỡ (gan nhiễm mỡ do rượu). Hầu hết các tế bào gan đều căng
phồng với các không bào lipid lớn, nhân nằm ngoại vi
VIÊM GAN DO RƯỢU
Viêm gan do rượu cấp tính, thường sau một cơn uống rượu nặng. Các đợt viêm gan do
rượu tái phát chồng lên gan nhiễm mỡ trước đó gần như chắc chắn là tiền thân của xơ gan
do rượu.

9. 9

Về mặt mô học, các đặc điểm của viêm gan do rượu như sau (Hình 19.24):
i) Hoại tử tế bào gan: Các cụm tế bào gan đơn lẻ hoặc nhỏ, đặc biệt là ở vùng
trung tâm tiểu thùy (vùng 3), bị thoái hóa và hoại tử phình to.
ii) Thể Mallory hoặc thể hyalin do rượu: Đây là các thể vùi ưa eosin, trong bào
tương được nhìn thấy ở vị trí quanh nhân trong các tế bào gan sưng phồng và phình to.
Chúng đại diện cho các tập hợp của các sợi trung gian của bộ xương tế bào (tiền keratin).
Chúng có thể được quan sát tốt nhất bằng nhuộm mô liên kết như nhuộm Masson
trichrome và nhuộm xanh chromophobe aniline hoặc bằng cách sử dụng các phương pháp
hóa mô miễn dịch. Thể Mallory gợi ý rất nhiều nhưng không đặc hiệu cho viêm gan do
rượu vì thể Mallory cũng được tìm thấy trong một số tình trạng khác như: xơ gan mật
nguyên phát, xơ gan trẻ em Ấn Độ, hội chứng ứ mật, bệnh Wilson, phẫu thuật bắc cầu
ruột, tăng sản nốt khu trú và ung thư biểu mô tế bào gan.
iii) Phản ứng viêm: Các vùng hoại tử tế bào gan và vùng có thể Mallory có liên
quan đến thâm nhiễm viêm, chủ yếu bao gồm các bạch cầu đa nhân và rải rác tế bào đơn
nhân. Khi hoại tử rộng hơn, thâm nhiễm viêm lan rộng hơn và có thể liên quan đến toàn
bộ tiểu thùy.
iv) Xơ hóa: Hầu hết các trường hợp viêm gan do rượu đều đi kèm với xơ hóa
quanh tế bào và quanh tĩnh mạch, tạo ra hình dạng giống như mạng lưới hoặc giống như
lồng gà. Điều này cũng được gọi là bệnh collagen lan rộng.

Hình 19.24 Viêm gan do rượu. Tế bào gan thoái hóa sưng phồng và hoại tử với một số tế
bào chứa thể Mallory (góc trái). Sự thay đổi chất béo và bạch cầu trung tính cũng có mặt.

XƠ GAN DO RƯỢU
Xơ gan do rượu là dạng tổn thương phổ biến nhất, chiếm 60-70% trong tổng số các
trường hợp xơ gan. Một số thuật ngữ đã được sử dụng cho loại xơ gan này như xơ gan

10. 10

Laennec, xơ gan cửa, xơ gan mũ đinh (hobnail), xơ gan dinh dưỡng, xơ gan lan tỏa và xơ
gan nốt nhỏ.
Về mặt đại thể, xơ gan do rượu thường bắt đầu bằng xơ gan nốt nhỏ (các nốt có đường
kính nhỏ hơn 3 mm), gan to, nhiễm mỡ và thường nặng trên 2 kg (Hình 19.25). Cuối
cùng, sau nhiều năm, gan teo lại còn dưới 1 kg, trở thành không nhiễm mỡ, xơ gan nốt
lớn (các nốt có đường kính lớn hơn 3 mm), giống như xơ gan sau hoại tử. Các nốt gan do
nhiễm mỡ có màu vàng nâu, trên cơ sở đó Laennec đã đưa ra thuật ngữ xơ gan đầu tiên
vào năm 1818 (từ tiếng Hy Lạp kirrhos = màu nâu). Bề mặt gan trong bệnh xơ gan do
rượu gồm nhiều nốt lan tỏa, kích thước thay đổi không đáng kể, tạo thành gan hình đầu
đinh (vì bề mặt gan giống với đế giày kiểu cũ có đinh ngắn và đầu đinh to). Trên mặt cắt,
có thể thấy các nốt hình cầu hoặc vách ngăn xơ.

Hình 19.25 Xơ gan rượu, cho thấy các nốt nhỏ điển hình mẫu trên đại thể. Các nốt lan tỏa
(nốt có đường kính nhỏ hơn 3 mm) trên mặt cắt ngang của gan

Về mặt vi thể, xơ gan rượu là một bệnh gan do rượu tiến triển, bao gồm các đặc điểm sau
(Hình 19.26):
i) Cấu trúc nốt: Cấu trúc tiểu thùy bình thường bị xóa, trong đó các tĩnh mạch
trung tâm khó tìm thấy và được thay thế bằng các nốt tái tạo.
ii) Vách xơ: Vách ngăn xơ chia nhu mô gan thành các nốt ban đầu rất mơ hồ và
kéo dài từ tĩnh mạch trung tâm đến khoảng cửa, hoặc từ khoảng cửa đến khoảng cửa hoặc
cả hai. Khi sẹo xơ tăng theo thời gian, vách xơ trở nên dày đặc và hợp lưu lại.
iii) Nhu mô gan: Các tế bào gan trong các đảo của nhu mô sống sót trải qua quá
trình tăng sinh chậm tạo thành các nốt tái tạo có các tế bào gan không có tổ chức. Nhu
mô gan bên trong các nốt cho thấy sự thay đổi chất béo lan tỏa trong giai đoạn đầu của

11. 11

bệnh. Nhưng khi vách ngăn xơ trở nên dày hơn, lượng chất béo trong tế bào gan giảm đi.
Vì vậy, có một mối quan hệ nghịch đảo giữa lượng mỡ và sẹo xơ trong các nốt tái tạo.
iv) Hoại tử, viêm và tăng sinh ống mật: Manh mối nguyên nhân để chẩn đoán dưới
dạng thể Mallory rất khó tìm thấy ở bệnh xơ gan do rượu phát triển hoàn toàn. Vách ngăn
xơ thường thâm nhiễm rải rác các tế bào đơn nhân với sự tăng sinh ống mật phản ứng.
Một số đặc điểm đáng chú ý khác là ứ mật và tăng lắng đọng hemosiderin trong tế bào
chất do tăng hấp thu sắt ở bệnh xơ gan do rượu.

Hình 19.26 Xơ gan do rượu, đặc điểm vi thể. Cho thấy các nốt nhỏ có kích thước gần như
đồng đều, không có tĩnh mạch trung tâm và có vách ngăn xơ dày. Tình trạng viêm tối
thiểu và một số tăng sinh ống mật phản ứng trong vách ngăn xơ.

XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG
Các đặc điểm xét nghiệm trong quá trình bệnh gan do rượu có thể thay đổi và cần phải
sinh thiết gan trong những trường hợp nghi ngờ. Tuy nhiên, dạng tiến triển của bệnh
thường biểu hiện các thay đổi về sinh hóa và huyết học sau:
1. Tăng transaminase; SGOT (AST) tăng nhiều hơn SGPT (ALT).
2. Tăng γ-glutamyl transpeptidase huyết thanh (γ-GT).
3. Tăng phosphatase kiềm huyết thanh.
4. Tăng bilirubin máu.
5. Giảm protein máu với sự đảo ngược tỷ lệ albumin/globulin.
6. Thời gian prothrombin và thời gian thromboplastin một phần kéo dài.
7. Thiếu máu.

12. 12

8. Tăng bạch cầu trung tính trong viêm gan do rượu và trong các bệnh nhiễm trùng thứ
phát.
2. Xơ gan sau hoại tử
Xơ gan sau hoại tử, còn được gọi là xơ gan sau viêm gan, xơ gan nốt lớn và xơ gan nốt
thô, được đặc trưng bởi các nốt lớn và không đều với các dải rộng mô liên kết xơ và
thường xảy ra sau viêm gan do vi-rút trước đó.
NGUYÊN NHÂN
Dựa trên các nghiên cứu dịch tễ học và huyết thanh học, các yếu tố sau đây đã được xác
định là có liên quan đến nguyên nhân gây xơ gan sau hoại tử.
1. Viêm gan do vi-rút: Khoảng 25% bệnh nhân có tiền sử viêm gan do vi-rút cấp tính gần
đây hoặc trong quá khứ sau đó là viêm gan do vi-rút mạn tính. Liên quan phổ biến nhất là
với viêm gan B và C; viêm gan A không tiến triển thành xơ gan. Người ta ước tính rằng
khoảng 20% trường hợp viêm gan mạn tính do HBV và khoảng 20-30% trường hợp viêm
gan mạn tính do HCV tiến triển thành xơ gan trong vòng 20-30 năm.
2. Thuốc và độc tố hóa học đối với gan: Một tỷ lệ nhỏ các trường hợp có thể có nguồn
gốc từ độc tính do hóa chất và thuốc như phốt pho, cacbon tetraclorua, ngộ độc nấm,
acetaminophen và α-methyl dopa.
3. Những trường hợp khác: Một số bệnh nhiễm trùng (ví dụ như bệnh brucella), nhiễm ký
sinh trùng (ví dụ như bệnh sán lá gan nhỏ), bệnh chuyển hóa (ví dụ như bệnh Wilson) và
bệnh gan do rượu tiến triển có thể gây ra hình ảnh xơ gan sau hoại tử.
4. Vô căn: Sau khi tất cả các nguyên nhân này đã được loại trừ, vẫn còn một nhóm các
trường hợp mà nguyên nhân chưa được biết rõ.
ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI
Thông thường, xơ gan sau hoại tử là loại nốt lớn.
Về mặt đại thể, gan thường nhỏ, nặng dưới 1 kg, có hình dạng méo mó với các sẹo xơ
thô và nốt tái tạo không đều, kích thước khác nhau (Hình 19.27). Bề mặt cắt ngang cho
thấy các vách ngăn xơ và nốt tái tạo có đường kính khác nhau từ 3 mm đến vài cm.
Về mặt vi thể, các đặc điểm như sau (Hình 19.28):
1. Cấu trúc nốt: Cấu trúc tiểu thùy bình thường của nhu mô gan hầu hết bị mất và được
thay thế bằng các nốt tái tạo lớn hơn so với các nốt trong xơ gan do rượu. Tuy nhiên, các
khoảng cửa không bị ảnh hưởng và các tĩnh mạch trung tâm trong các tiểu thùy gan vẫn
có thể được thấy ở một số phần của nhu mô còn sống.
2. Vách xơ: Vách xơ phân chia các nốt tái tạo có kích thước khác nhau, thường dày đặc.

13. 13

3. Hoại tử, viêm và tăng sinh ống mật: Hoại tử tế bào gan hoạt động thường không dễ
thấy. Vách xơ thâm nhiễm tế bào viêm đơn nhân nổi bật, thậm chí có thể tạo thành nang
lympho, đặc biệt là trong các trường hợp sau viêm gan mạn tính do HCV. Thường có sự
tăng sinh rộng rãi của các ống mật phản ứng bắt nguồn từ các tiểu thùy gan bị xẹp.
4. Nhu mô gan: Các tế bào gan có kích thước thay đổi đáng kể và nhiều nhân lớn là phổ
biến trong các nốt tái tạo. Sự thay đổi chất béo có thể có hoặc không có trong các tế bào
gan.
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
Bên cạnh các đặc điểm lâm sàng chung được mô tả, xơ gan sau hoại tử thường gặp ở phụ
nữ như ở nam giới, đặc biệt là ở nhóm tuổi trẻ. Tương tự xơ gan do rượu, bệnh nhân có
thể không có triệu chứng hoặc có thể biểu hiện các dấu hiệu và triệu chứng nổi bật của
viêm gan mạn tính. Lách to và cường lách là các đặc điểm nổi bật khác. Kết quả xét
nghiệm chức năng gan và huyết học tương tự như kết quả của xơ gan do rượu. Trong số
các loại xơ gan khác nhau, xơ gan sau hoại tử, đặc biệt là khi liên quan đến nhiễm virus
viêm gan B và C trong giai đoạn đầu đời, thường liên quan nhiều hơn đến sự phát triển
của ung thư biểu mô tế bào gan sau này.

Hình 19.27 Xơ gan sau hoại tử, cho thấy cấu trúc nốt lớn không đều điển hình (các nốt có
đường kính lớn hơn 3 mm). Bên ngoài, gan nhỏ, méo mó và có sẹo không đều.

3.Xơ gan mật
Xơ gan mật được định nghĩa là một rối loạn mãn tính đặc trưng bởi các đặc điểm lâm
sàng, sinh hóa và hình thái của tình trạng ứ mật kéo dài có nguồn gốc trong gan hoặc
ngoài gan. Xơ gan mật có các loại sau:

















Figure 19.27 Post-necrotic cirrhosis, showing the typical irregular
macronodular pattern (nodules larger than 3 mm diameter). Externally
the liver is small, distorted and irregularly scarred.

14. 14

A. Xơ gan mật nguyên phát trong đó quá trình phá hủy không rõ nguyên nhân ảnh hưởng
đến các ống mật trong gan.
B. Xơ gan mật thứ phát do tắc nghẽn cơ học kéo dài ở các đường mật ngoài gan.
C. Viêm xơ đường mật nguyên phát và bệnh lý đường mật tự miễn gây ra xơ gan mật.

Hình 19.28 Xơ gan sau hoại tử. Vách xơ chia nhu mô gan thành các nốt thường dày đặc
và thâm nhiễm tế bào viêm đơn nhân nổi bật và tăng sinh ống mật phản ứng. Một số tiểu
thùy gan còn nguyên vẹn còn nhận thấy.

NGUYÊN NHÂN
Nguyên nhân của các dạng xơ gan mật này rất khác biệt:
A. Xơ gan mật nguyên phát: Nguyên nhân của loại này vẫn chưa được biết. Tuy nhiên,
một số yếu tố đã được xác định:
1. Thường gặp chủ yếu ở phụ nữ trung niên (tỷ lệ nam: nữ = 1:9) và dẫn đến gợi ý về
nguồn gốc nội tiết có thể xảy ra.
2. Tỷ lệ mắc bệnh trong gia đình đã được quan sát thấy, gợi ý vai trò của một số ảnh
hưởng di truyền và một số loại HLA.
3. Có mức cholesterol cao với sự xuất hiện của u vàng (xanthoma) và u hạt vàng
(xanthelasma). Gan to và bệnh gan mãn tính là các đặc điểm muộn của bệnh.
4. Tuy nhiên, hiện nay giả thuyết được chấp nhận rộng rãi nhất là nguồn gốc tự miễn của
bệnh. Những đặc điểm sau đây ủng hộ giả thuyết này:
i) Tăng tỷ lệ mắc các bệnh tự miễn liên quan (ví dụ như xơ cứng bì, hội chứng Sjögren,
hội chứng CREST và viêm tuyến giáp tự miễn)

15. 15

ii, Phát hiện kháng thể kháng ty thể lưu hành của IgG ở hơn 90% các trường hợp;
iii) Nồng độ globulin miễn dịch tăng cao, đặc biệt là IgM;
iv) Nồng độ phức hợp miễn dịch lưu hành tăng cao;
v) Số lượng tế bào T lưu hành giảm; và
vi) Tích tụ tế bào lympho T xung quanh ống mật.
B. Xơ gan mật thứ phát: Hầu hết các trường hợp xơ gan mật thứ phát là kết quả của tình
trạng tắc nghẽn kéo dài các đường mật ngoài gan. Các nguyên nhân này bao gồm:
1. Hình thành sỏi mật ngoài gan, phổ biến nhất
2. Teo đường mật
3. Ung thư cây mật và đầu tụy
4. Hẹp sau phẫu thuật với viêm đường mật tăng dần chồng chéo lên.
C. Xơ gan do viêm đường mật xơ hóa nguyên phát: Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát
hoặc vô căn là hội chứng ứ mật mạn tính chưa rõ nguyên nhân. Bệnh được đặc trưng bởi
quá trình tiến triển, viêm, xơ cứng và ảnh hưởng đến toàn bộ cây đường mật, cả ống mật
trong và ngoài gan. Mặc dù nguyên nhân vẫn chưa được biết, nhiều cơ chế khác nhau đã
được đưa ra bao gồm nhiễm trùng do vi-rút và vi khuẩn, tổn thương miễn dịch, độc tố và
di truyền.
ĐIỂM HÌNH THÁI ĐẶC
Về mặt đại thể, ở mọi loại xơ gan mật, gan ban đầu to ra và có màu xanh lục đặc trưng,
nhưng sau đó trở nên nhỏ hơn, cứng hơn và có dạng nốt nhỏ thô. Trong xơ gan do viêm
đường mật xơ hóa nguyên phát, có hiện tượng chuỗi hạt đặc trưng của các ống mật trong
và ngoài gan do hẹp và giãn không đều.
Về mặt vi thể, các đặc điểm của ứ mật trong và ngoài gan tương ứng với xơ gan mật
nguyên phát và thứ phát. Các đặc điểm nổi bật của các dạng xơ gan mật khác nhau như
sau:
A. Xơ gan mật nguyên phát: Đặc điểm mô bệnh học chẩn đoán là viêm đường mật mạn
tính, không mủ, sự phá hủy liên quan đến các ống mật trong gan. Bệnh tiến triển qua 4
giai đoạn mô bệnh học sau:
Giai đoạn I: Có các tổn thương ống mật nổi bật giới hạn ở các khoảng cửa. Những thay
đổi ở vùng bị ảnh hưởng bao gồm phá hủy ống mật, xuất hiện nút mật, thâm nhiễm các tế
bào viêm cấp tính và mạn tính và đôi khi hình thành u hạt viêm và nang lympho.

16. 16

Giai đoạn II: Có sự tăng sinh ống mật phản ứng. Sự tăng sinh của ống mật khá rộng rãi
với rất ít ống mật bình thường. Thâm nhiễm viêm cũng lan rộng ra ngoài các khoảng cửa
vào nhu mô gan xung quanh. Có thể xuất hiện các thể Mallory quanh khoảng cửa.
Giai đoạn III: Giai đoạn này được đặc trưng bởi vách xơ kết nối các khoảng cửa. Sự thâm
nhiễm tế bào viêm giảm và số lượng ống mật giảm.
Giai đoạn IV: Cấu trúc nốt nhỏ của xơ gan phát triển trong thời gian vài năm (Hình
19.29).

Hình 19.29 Xơ gan mật nguyên phát,
biểu đồ minh họa. Các vách xơ chia
nhu mô gan thành các nốt nhỏ. Vách
xơ chứa lympho bào nổi bật và các
ống mật tăng sinh. Nhiều tế bào gan ứ
mật.

B. Xơ gan mật thứ phát: Tắc nghẽn kéo dài các ống mật ngoài gan có thể gây ra những
thay đổi mô bệnh học sau:
1. Ứ mật, thoái hóa và hoại tử vùng trung tâm tiểu thùy của tế bào gan.
2. Tăng sinh, giãn nở và vỡ các ống mật ở vùng cửa với sự hình thành các hồ mật.
3. Viêm đường mật, vô khuẩn hoặc sinh mủ, với sự tích tụ các bạch cầu đa nhân trung
tính xung quanh các ống mật.
4. Sự mở rộng tiến triển của khoảng cửa do xơ hóa và tiến triển thành xơ gan nốt nhỏ.
C. Xơ gan do viêm đường mật xơ cứng nguyên phát:
Bao gồm các đặc điểm sau:
1. Viêm đường mật xơ hóa với thâm nhiễm lympho bào xung quanh các ống mật với sự
liên quan đến từng đoạn.
2. Xơ hóa quanh ống mật, cuối cùng dẫn đến sự hẹp lòng của ống mật bị ảnh hưởng.
3. Các ống mật đoạn xen kẽ bị giãn, ngoằn ngoèo và bị viêm.

17. 17

4. Giai đoạn muộn cho thấy tình trạng ứ mật và đặc điểm toàn thể của bệnh xơ gan mật.
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
Các đặc điểm lâm sàng của ba loại xơ gan mật rất khác nhau:
?????? Xơ gan mật nguyên phát có thể không có triệu chứng trong nhiều tháng đến nhiều năm.
Các triệu chứng tiến triển âm thầm. Về cơ bản, đây là một rối loạn ứ mật. Bệnh nhân có
biểu hiện ngứa dai dẳng, nước tiểu sẫm màu, phân nhạt màu, phân mỡ, vàng da và tăng
sắc tố da. Phát hiện sớm nhất trong phòng xét nghiệm là nồng độ phosphatase kiềm trong
huyết thanh tăng cao rõ rệt. Tăng lipid huyết thanh đi kèm với sự xuất hiện của u vàng
quanh hốc mắt và u vàng trên các khớp. Tử vong thường là do suy gan, chảy máu do giãn
tĩnh mạch, nhiễm trùng xen kẽ và phát triển đồng thời các bệnh ung thư gan và vú.
?????? Chẩn đoán xơ gan mật thứ phát được xem xét ở những bệnh nhân có tiền sử sỏi mật,
phẫu thuật đường mật hoặc các đặc điểm lâm sàng của viêm đường mật tăng dần.
?????? Viêm đường mật xơ cứng nguyên phát có thể không có triệu chứng hoặc có thể biểu
hiện các đặc điểm của bệnh vàng da ứ mật (phosphatase kiềm tăng, ngứa, mệt mỏi). Các
trường hợp muộn biểu hiện các biểu hiện của bệnh gan mãn tính. Bệnh xảy ra ở thập kỷ
thứ 3 đến thứ 5 của cuộc đời với tỷ lệ gấp đôi ở nam giới.
Các đặc điểm tương phản của ba loại rối loạn trong gan chính dẫn đến xơ gan mật được
tóm tắt trong Bảng 19.10.
Bảng 19.10 Các đặc điểm tương phản của các dạng chính của bệnh xơ gan mật.
ĐẶC ĐIỂM XƠ GAN MẬT
NGUYÊN PHÁT
XƠ GAN MẬT THỨ
PHÁT
VIÊM XƠ M ẬT
NGUYÊN PHÁT
Nguyên nhân Có thể là bệnh tự miễn;
liên quan đến các bệnh
tự miễn khác
Tắc nghẽn đường mật
ngoài gan; teo đường
mật
Có thể là tự miễn; liên
quan đến bệnh ruột
viêm
2. Tuổi và giới tính Phụ nữ trung niên
Nam: Nữ = 1:9
Mọi lứa tuổi và cả hai
giới
Trung niên,
Nam: Nữ = 2:1
3. Xét nghiệm trong
phòng thí nghiệm
Alkaline phosphatase
tăng
Bilirubin trực tiếp tăng

Có kháng thể tự miễn
Alkaline phosphatase
tăng
Bilirubin trực tiếp tăng

Alkaline phosphatase
tăng
Bilirubin trực tiếp tăng
Tăng gammaglobulin
máu
4. Thay đổi mô bệnh
học
Viêm đường mật mãn
tính, phá hủy đường mật
trong gan
Ứ mật trong ống mật và
viêm đường mật vô
khuẩn hoặc sinh mủ
Viêm xơ đường mật với
xơ hóa quanh ống mật

4. Xơ gan sắc tố trong bệnh máu nhiễm sắt di truền (Pigment Cirrhosis in
Haemochromatosis)

18. 18

Bệnh máu nhiễm sắt là một rối loạn lưu trữ sắt trong đó có sự tích tụ quá mức của sắt
trong các tế bào nhu mô, cuối cùng là tổn thương mô và suy giảm chức năng của các cơ
quan như gan, tuyến tụy, tim và tuyến yên. Tình trạng này được đặc trưng bởi bộ ba đặc
điểm: xơ gan sắc tố dạng nốt nhỏ, đái tháo đường và tăng sắc tố da. Dựa trên hai đặc
điểm cuối cùng, bệnh này cũng được gọi là 'bệnh tiểu đường đồng'. Nam giới chiếm ưu
thế và biểu hiện sớm hơn vì phụ nữ bị mất sắt sinh lý làm chậm lại các tác động của sự
tích tụ quá mức của sắt. Bệnh nhiễm sắt tồn tại ở 2 dạng chính:
1. Bệnh tan máu bẩm sinh (nguyên phát, di truyền) là một rối loạn lặn nhiễm sắc thể
thường của tình trạng tích tụ quá nhiều sắt. Bệnh này liên quan đến tình trạng biểu hiện
quá mức gen HFE nằm trên nhiễm sắc thể số 6 gần với vị trí gen HLA và bình thường
điều hòa sự hấp thụ sắt ở ruột. Các phức hợp gen HFE đột biến (biểu hiện quá mức) với
thụ thể transferrin trên các tế bào biểu mô tuyến của ruột và dẫn đến hấp thụ quá mức sắt
từ chế độ ăn trong suốt cuộc đời.
2. Bệnh tan máu bẩm sinh thứ phát (mắc phải) là tình trạng quá tải sắt nghiêm trọng với
tổn thương mô phát sinh thứ phát do các bệnh khác như bệnh thalassemia, thiếu máu
nguyên bào sắt, xơ gan do rượu hoặc truyền máu nhiều lần.
NGUYÊN NHÂN BỆNH SINH
Thông thường, hàm lượng sắt trong cơ thể là 3-4 gam được duy trì bằng cách sự hấp thụ
sắt ở niêm mạc ruột bằng với lượng sắt bị mất đi. Hàm lượng này xấp xỉ 1 mg/ngày ở
nam giới và 1,5 mg/ngày ở phụ nữ đang hành kinh. Tuy nhiên, trong bệnh máu nhiễm sắt,
lượng này tăng lên đến 4 mg/ngày hoặc hơn, bằng chứng là sắt huyết thanh tăng cao
(bình thường khoảng 125 mg/dl) và độ bão hòa transferrin huyết thanh tăng (bình thường
là 30%).
Trong bệnh máu nhiễm sắt di truyền hoặc tự phát, cơ chế chính của bệnh dường như là cơ
sở di truyền trong đó khiếm khuyết có thể nằm ở mức niêm mạc ruột gây ra sự hấp thụ
sắt quá mức hoặc ở mức bài tiết sau khi hấp thụ dẫn đến sự tích tụ quá mức của sắt. Sắt
dư thừa trong bệnh máu nhiễm sắt nguyên phát chủ yếu lắng đọng trong tế bào chất của
các tế bào nhu mô của các cơ quan như gan, tụy, lách, tim và các tuyến nội tiết. Tổn
thương mô là kết quả của lysosome chứa đầy sắt của các tế bào nhu mô và quá trình
peroxy hóa lipid của các bào quan tế bào do sắt dư thừa.
Trong bệnh nhiễm sắt thứ phát hoặc mắc phải, có sự tích tụ quá mức của sắt do các
nguyên nhân mắc phải như quá trình tạo hồng cầu không hiệu quả, tổng hợp hemoglobin
bị khiếm khuyết, truyền máu nhiều lần và tăng hấp thu sắt do uống rượu. Hiện tượng tăng
hấp thu sắt do rượu thấy ở bệnh nhiễm sắt ở Châu Phi hoặc nhiễm sắt Bantu ảnh hưởng
đến bộ lạc Bantu Nam Phi, những người tiêu thụ một lượng lớn bia tự nấu trong các ống
sắt. Các trường hợp nhiễm sắt thứ phát có sự gia tăng dự trữ sắt trong hệ thống lưới nội

19. 19

mô và gan. Tuy nhiên, mức độ dư thừa sắt trong bệnh nhiễm sắt thứ phát thường không
đủ để gây tổn thương mô.
ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI
Sự lắng đọng quá mức của sắt trong các cơ quan và mô là ferritin và hemosiderin, cả hai
đều xuất hiện dưới dạng các hạt sắc tố vàng trong bào tương của các tế bào nhu mô bị
ảnh hưởng và hemosiderin nhuộm dương tính với xanh Prussian. Các cơ quan thường bị
ảnh hưởng nhất là gan và tuyến tụy và ở mức độ ít hơn là tim, tuyến nội tiết, da, màng
hoạt dịch và tinh hoàn.
Ở gan, sắc tố dư thừa tích tụ trong các tế bào gan và ít gặp hơn là các tế bào Kupffer và
trong biểu mô ống mật. Các chất lắng đọng ở giai đoạn đầu có thể tập trung ở các tế bào
gan quanh khoảng cửa cùng với tình trạng xơ hóa tăng lên ở vùng cửa. Cuối cùng, xơ gan
nốt nhỏ phát triển. Các chất lắng đọng có thể tạo ra màu nâu sô cô la của gan trên đại thể
và bề mặt nốt.
Ở tuyến tụy, sắc tố ít đậm hơn và được tìm thấy trong các tế bào nang tuyến và đảo tụy
nội tiết. Các chất lắng đọng trong tuyến tụy gây ra xơ kẽ lan tỏa và teo các tế bào nhu mô
dẫn đến bệnh tiểu đường.
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
Các biểu hiện lâm sàng chính của bệnh máu nhiễm sắt bao gồm tăng sắc tố da, đái tháo
đường, rối loạn chức năng gan và tim, bệnh khớp và suy sinh dục. Sắc tố đồng đặc trưng
là đặc điểm biểu hiện ở khoảng 90% các trường hợp. Có thể chứng minh tình trạng dự trữ
sắt nhu mô quá mức bằng cách đo sắt huyết thanh, xác định phần trăm bão hòa
transferrin, đo nồng độ ferritin huyết thanh, ước tính dự trữ sắt có thể tạo phức bằng tác
nhân tạo phức (ví dụ desferrioxamine) và cuối cùng là bằng sinh thiết gan. Sự xuất hiện
của ung thư biểu mô tế bào gan là biến chứng muộn của xơ gan do bệnh máu nhiễm sắt.
5. Xơ gan trong bệnh Wilson
Bệnh Wilson, còn được gọi bằng tên gọi mô tả hơn là thoái hóa gan nhân đậu, là một
bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường về chuyển hóa đồng, đặc trưng bởi sự tích tụ
độc hại của đồng trong nhiều mô, chủ yếu là gan, não và mắt. Sự tích tụ này dẫn đến bộ
ba đặc điểm:
1. Xơ gan.
2. Thoái hóa hai bên hạch nền não.
3. Vòng sắc tố màu nâu lục ở ngoại vi giác mạc (vòng Kayser-Fleischer).
Bệnh biểu hiện chủ yếu ở trẻ em và thanh thiếu niên (5-30 tuổi). Ban đầu, các biểu hiện
lâm sàng có thể liên quan đến tình trạng gan bị ảnh hưởng như vàng da và gan to (dạng

20. 20

gan) nhưng sau đó xuất hiện những thay đổi thần kinh tâm thần tiến triển và vòng
Kayser-Fleischer ở giác mạc.
SINH BỆNH HỌC
Bệnh sinh của bệnh Wilson được hiểu rõ nhất khi so sánh với quá trình chuyển hóa đồng
bình thường.
?????? Thông thường, lượng đồng trong chế độ ăn uống cao hơn nhu cầu của cơ thể. Lượng
đồng dư thừa được hấp thụ qua dạ dày và tá tràng được vận chuyển đến gan, tại đó nó
được kết hợp vào α2-globulin để tạo thành ceruloplasmin và được gan bài tiết qua mật
một cách bình thường. Hầu hết đồng trong huyết tương lưu thông dưới dạng
ceruloplasmin. Chỉ có một lượng nhỏ đồng bài tiết qua nước tiểu một cách bình thường.
?????? Trong bệnh Wilson, bước đầu tiên của quá trình hấp thụ và vận chuyển đồng qua chế
độ ăn uống đến gan là bình thường nhưng đồng tích tụ trong gan thay vì được gan bài
tiết. Khiếm khuyết cơ bản ở nhiễm sắc thể 13 là đột biến ở gen ATP7B, gen bài tiết đồng
bình thường ở gan. Cuối cùng, khả năng lưu trữ đồng của tế bào gan bị quá tải và đồng
được giải phóng vào tuần hoàn, sau đó lắng đọng ở các mô ngoài gan như não, mắt và các
mô khác. Tuy nhiên, lượng đồng tăng trong thận không gây ra bất kỳ rối loạn chức năng
thận nghiêm trọng nào.
Các bất thường về sinh hóa trong bệnh Wilson bao gồm:
1. Giảm ceruloplasmin huyết thanh (do suy giảm tổng hợp apoceruloplasmin trong gan bị
tổn thương và khiếm khuyết trong việc huy động đồng từ lysosome của tế bào gan).
2. Tăng đồng gan trong sinh thiết gan (do tích tụ quá nhiều đồng trong gan).
3. Tăng bài tiết đồng qua nước tiểu.
4. Tuy nhiên, nồng độ đồng trong huyết thanh không giúp ích cho chẩn đoán và có thể
thay đổi từ thấp đến bình thường đến cao tùy thuộc vào giai đoạn của bệnh.
ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI
Gan biểu hiện các mức độ thay đổi khác nhau bao gồm thay đổi mỡ, viêm gan hoạt động
cấp tính và mãn tính, hoại tử gan và xơ gan nốt lớn. Thể Mallory có mặt trong một số
trường hợp. Đồng thường lắng đọng trong tế bào gan quanh khoảng cửa dưới dạng các
hạt màu đỏ trong bào tương hoặc có màu đỏ trong tế bào chất, có thể nhuộm với axit
rubeanic hoặc nhuộm rhodamine để tìm đồng.
Sự tham gia của các hạch nền trong não dưới dạng tổn thương độc hại đối với các tế bào
thần kinh, ở giác mạc là các lắng đọng đồng màu nâu lục trong màng Descemet và ở thận
là sự thay đổi mỡ và nước.

21. 21

6. Xơ gan do thiếu α-1-Antitrypsin
Thiếu alpha-1-antitrypsin là tình trạng đồng hợp trội trên nhiễm sắc thể thường trong đó
trạng thái đồng hợp tử gây ra bệnh gan (xơ gan), bệnh phổi (khí phế thũng) hoặc cả hai.
α-1-antitrypsin là một glycoprotein thường được tổng hợp trong lưới nội chất hạt của tế
bào gan và là chất ức chế protease mạnh nhất (Pi). Một gen trội trên nhiễm sắc thể
thường duy nhất mã hóa cho α-1-antitrypsin nằm trên cánh dài của nhiễm sắc thể 14 mã
hóa cho chuỗi nhẹ immunoglobulin. Trong số 24 alen khác nhau được đánh dấu theo thứ
tự chữ cái, PiMM là kiểu hình bình thường phổ biến nhất, trong khi kiểu hình bất thường
phổ biến nhất trong tình trạng thiếu α-1-antitrypsin dẫn đến bệnh gan và/hoặc phổi là
PiZZ ở dạng đồng hợp tử. Các kiểu hình khác trong đó bệnh gan xảy ra là PiSS và Pi-null
trong đó nồng độ α-1-antitrypsin huyết thanh gần như thiếu hoàn toàn. Các kiểu hình
trung gian, những cá thể có PiMZ và PiSZ có nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào
gan.
Bệnh nhân có thể biểu hiện bệnh hô hấp do khí phế thũng hoặc có thể rối loạn chức năng
gan hoặc cả hai. Khi sinh ra hoặc ở trẻ sơ sinh, các đặc điểm của vàng da ứ mật ở các
mức độ khác nhau có thể xuất hiện. Ở tuổi vị thành niên, tình trạng này có thể tiến triển
thành viêm gan hoặc xơ gan, thường bù trừ tốt.
ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI
Các thay đổi ở phổi do thiếu hụt α-1-antitrypsin dưới dạng khí phế thũng được mô tả ở
chương khác. Các thay đổi ở gan thay đổi tùy theo độ tuổi mà tình trạng thiếu hụt trở nên
rõ ràng. Khi mới sinh hoặc ở trẻ sơ sinh, các đặc điểm mô học bao gồm viêm gan sơ sinh
có thể là ứ mật cấp tính hoặc 'thuần túy'. Xơ gan nốt nhỏ hoặc nốt lớn có thể xuất hiện ở
trẻ em hoặc thanh thiếu niên, trong đó đặc điểm chẩn đoán là sự hiện diện của các tiểu
cầu nội bào, thể ưa axit, dương tính với PAS trong các tế bào gan quanh khoảng cửa. Về
mặt siêu cấu trúc, các tiểu cầu này bao gồm lưới nội chất hạt giãn nở.
7. Xơ gan tim
Xơ gan tim là một biến chứng hiếm gặp của suy tim sung huyết bên phải nặng kéo dài.
Các nguyên nhân phổ biến dẫn đến xơ gan tim là bệnh tim phổi, suy van ba lá hoặc viêm
màng ngoài tim co thắt. Áp lực trong tâm thất phải tăng cao, được truyền đến gan qua
tĩnh mạch chủ dưới và tĩnh mạch gan. Bệnh nhân thường có gan to và mềm với rối loạn
chức năng gan nhẹ. Lách to xảy ra do tình trạng sung huyết thụ động đơn thuần.
ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI
Về mặt đại thể, gan to và chắc với bao Glisson bị kéo căng.
Về mặt mô bệnh học, ở giai đoạn cấp tính, các xoang gan giãn ra và tắc nghẽn với hoại tử
xuất huyết của các tế bào gan trung tâm tiểu thùy (hoại tử xuất huyết trung tâm). Suy tim

22. 22

nặng và kéo dài dẫn đến các sợi xơ mảnh tỏa ra từ các tĩnh mạch trung tâm. Các sợi xơ
này có thể hình thành các cầu nối liên kết dẫn đến xơ gan tim và các nốt tái tạo.
8. Xơ gan trẻ em Ấn Độ
Xơ gan trẻ em Ấn Độ (ICC) là một dạng xơ gan bất thường gặp ở trẻ em từ 6 tháng đến 3
tuổi ở vùng nông thôn, tầng lớp trung lưu, người Hindu ở Ấn Độ và ở một số vùng Đông
Nam Á và Trung Đông. Không có vai trò của nhiễm trùng do vi-rút trong nguyên nhân
gây bệnh. Thay vào đó, người ta cho rằng có sự kết hợp của một số tác dụng độc hại phổ
biến và bất thường di truyền của quá trình chuyển hóa đồng. Tử vong xảy ra do suy gan
trong vòng một năm sau khi chẩn đoán.
ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI
Có 5 típ mô bệnh học của ICC đã được phân biệt, trong đó típ II là phổ biến nhất. Típ này
được đặc trưng bởi các đặc điểm sau:
i) Tổn thương tế bào gan từ thoái hóa sưng phồng đến tổn thương đáng kể ở tế bào gan.
ii) Thể Mallory nổi bật ở một số tế bào gan mà không có sự thay đổi chất béo.
iii) Thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính và đôi khi thâm nhiễm lympho bào.
iv) Xơ hóa quanh tế bào lan rộng cuối cùng có thể dẫn đến xơ gan hỗn hợp nốt lớn và nốt
nhỏ.
v) Có sự lắng đọng đáng kể đồng và các protein liên quan đến đồng trong tế bào gan,
thường nhiều hơn trong bệnh Wilson.
Do đó, hình ảnh giống với viêm gan do rượu cấp tính nhưng không có sự thay đổi chất
béo và sự tái tạo tế bào gan suy yếu rất nhiều. Có sự tăng đáng kể lượng đồng trong gan
vì sữa mà những trẻ sơ sinh này tiêu thụ thường được đun sôi và đựng trong các bình
đồng ở Ấn Độ. Tình trạng này phải được phân biệt với bệnh Wilson.
9. Xơ gan trong viêm gan tự miễn
Viêm gan tự miễn (còn gọi là viêm gan dạng lupus) là một dạng viêm gan mạn tính đặc
trưng bởi tổn thương tế bào gan liên tục, viêm và xơ hóa có thể tiến triển thành xơ gan.
Viêm gan tự miễn có thể có diễn biến tự nhiên khác nhau, từ tiến triển âm thầm đến diễn
biến nhanh nghiêm trọng. Viêm gan tự miễn thường có bất thường về miễn dịch và một
số tiêu chuẩn chẩn đoán đặc trưng khác như sau:
1. Ưu thế nữ giới.
2. Tăng aminotransferase (AST và ALT) chiếm ưu thế.
3. Tăng globulin máu (IgG và γ-globulin tăng cao).

23. 23

4. Nồng độ của các kháng thể kháng nhân (ANA), cơ trơn (SMA) và microsome
gan-thận (LKM1) huyết thanh cao và không có kháng thể kháng ty thể.
5. Đồng thời có các bệnh tự miễn khác.
6. Có các dấu ấn HLA DR3 hoặc HLA DR4.
7. Không có sự gia tăng rõ rệt của phosphatase kiềm.
8. Loại trừ viêm gan mãn tính do các nguyên nhân khác đã biết (do virus, độc tố,
di truyền, v.v.).
ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI
Viêm gan tự miễn về mặt hình thái không thể phân biệt được với viêm gan mạn tính do
nguyên nhân virus. Bệnh nhân sau các đợt bệnh hoạt động sẽ phát triển thành xơ gan. Có
các đặc điểm của viêm gan tự miễn mạn tính kèm theo xơ gan.
10. Xơ gan do viêm gan nhiễm mỡ không do rượu
Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) hoặc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu
(NAFLD) là một dạng viêm gan giống với bệnh gan do rượu nhưng gặp ở những người
không uống rượu. Tình trạng này thường gặp hơn ở các nước phương Tây phát triển, có
liên quan chặt chẽ với bệnh béo phì, rối loạn lipid máu và bệnh tiểu đường típ 2. Bệnh
thường gặp ở những người trẻ tuổi, tỷ lệ mắc ngang nhau ở cả hai giới. Bệnh nhân
thường không có triệu chứng và được chẩn đoán bằng các xét nghiệm sinh hóa thường
quy.
ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI
Thực thể này là một dạng viêm gan mãn tính sau khi đã loại trừ các nguyên nhân đã biết.
Khoảng 10-30% trường hợp NASH tiến triển tăng sinh xơ và phát triển thành xơ gan.
11. Các loại xơ gan khác
Ngoài các loại xơ gan vừa được mô tả, đôi khi cũng có một số loại xơ gan không phổ
biến khác liên quan đến các bệnh khác nhau. Bao gồm:
1. Rối loạn chuyển hóa, ví dụ như trong bệnh galactosemia, không dung nạp fructose di
truyền, bệnh tích trữ glycogen.
2. Bệnh truyền nhiễm, ví dụ như trong bệnh brucella, bệnh sán máng, giang mai (hepar
lobatum) và nhiễm toxoplasma.
3. Rối loạn tiêu hóa, ví dụ như trong bệnh ruột viêm, xơ nang tuyến tụy và phẫu thuật bắc
cầu ruột để điều trị béo phì.
4. Bệnh thâm nhiễm, ví dụ như trong bệnh sarcoidosis.

24. 24

12. Xơ gan vô căn
Cuối cùng, khi tất cả các loại nguyên nhân gây xơ gan đã biết đã được loại trừ, vẫn còn
những bệnh nhân bị xơ gan mà nguyên nhân chưa được biết. Những trường hợp này được
nhóm vào chẩn đoán là xơ gan vô căn (crypto = ẩn).
XƠ HÓA KHOẢNG CỬA KHÔNG XƠ GAN
Xơ hóa khoảng cửa không xơ gan (NCPF) là một nhóm bệnh bẩm sinh và mắc phải trong
đó xơ hóa cục bộ hoặc toàn thể mà không có hoạt động tái tạo dạng nốt và không có bằng
chứng lâm sàng và chức năng của bệnh xơ gan. Bên cạnh đó, bệnh nhân NCPF tương đối
trẻ so với những bệnh nhân xơ gan và xuất hiện các cơn nôn ra máu lặp đi lặp lại trong
quá trình mắc bệnh. Tình trạng tương tự được mô tả ở Nhật Bản được gọi là tăng áp lực
tĩnh mạch cửa vô căn (nguyên phát) với lách to.
Thường phổ biến ở Ấn Độ, đặc biệt là ở nam giới trẻ tuổi, có liên quan đến các yếu tố
sau:
1. Tiếp xúc với các nguyên tố vi lượng, đặc biệt là nhiễm asen mãn tính trong nước uống.
2. Uống thuốc để chữa bệnh.
3. Nhiễm trùng, đặc biệt là ở dây rốn, tiêu chảy do nhiễm khuẩn và nhiễm trùng huyết,
gây nhiễm trùng ở tuần hoàn tĩnh mạch cửa và dẫn đến viêm tắc tĩnh mạch.
4. Có yếu tố gia đình và mối quan hệ của nó với HLA-DR3
ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI
Về mặt đại thể, gan nhỏ, xơ và có vách xơ nổi bật ở cả bề mặt ngoài và mặt cắt, tạo thành
các đảo không đều trong gan.
Về mặt mô bệnh học, các đặc điểm nổi bật như sau:
i) Khoảng cửa nổi bật do lượng mô xơ tăng lên trong bộ ba mà không có tình trạng viêm
đáng kể.
ii) Xơ cứng tắc nghẽn các nhánh tĩnh mạch cửa trong các khoảng cửa (bệnh tắc nghẽn
tĩnh mạch cửa).
BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ BIẾN CHỨNG CỦA BỆNH XƠ
Đặc điểm lâm sàng ở bệnh xơ gan rất khác nhau, từ không triệu chứng đến suy gan tiến
triển và tử vong. Bệnh khởi phát âm thầm. Nhìn chung, các đặc điểm của bệnh xơ gan rõ
rệt hơn ở người nghiện rượu so với các loại khác. Chúng bao gồm yếu cơ, mệt mỏi, sụt
cân, chán ăn, teo cơ và sốt nhẹ do hoại tử tế bào gan hoặc một số bệnh nhiễm trùng tiềm
ẩn. Các trường hợp tiến triển nặng phát triển một số biến chứng như sau:

25. 25

1. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa và các hậu quả chính của nó là cổ trướng, lách to và sự phát
triển các tĩnh mạch bên (ví dụ như giãn tĩnh mạch thực quản, sao mạch, v.v.).
2. Suy gan tiến triển và các biểu hiện của nó.
3. Phát triển ung thư biểu mô tế bào gan, thường gặp hơn ở bệnh xơ gan sau hoại tử
(thường gặp hơn do HBV và HCV) so với sau xơ gan do rượu.
4. Viêm tụy tái phát mạn tính, đặc biệt là ở bệnh gan do rượu.
5. Phân mỡ do giảm tiết mật gan.
6. Sỏi mật thường là loại sắc tố, gấp đôi ở những bệnh nhân xơ gan so bình thường.
7. Nhiễm trùng thường gặp hơn ở những bệnh nhân xơ gan do hoạt động thực bào của hệ
thống lưới nội mô bị suy yếu.
8. Rối loạn huyết học như rối loạn chảy máu và thiếu máu do suy giảm tổng hợp các yếu
tố đông máu ở gan và giảm albumin máu.
9. Biến chứng tim mạch như xơ vữa động mạch vành và động mạch chủ và nhồi máu cơ
tim thường gặp hơn ở bệnh nhân xơ gan.
10. Bất thường về cơ xương như ngón tay dùi trống, bệnh xương khớp phì đại và co cứng
Dupuytren thường gặp hơn ở bệnh nhân xơ gan.
11. Rối loạn nội tiết: Ở nam giới bao gồm nữ tính hóa như chứng vú to ở nam giới, thay
đổi kiểu lông mu, teo tinh hoàn và bất lực, trong khi ở phụ nữ xơ gan, vô kinh là đặc
điểm thường gặp.
12. Hội chứng gan thận dẫn đến suy thận có thể xảy ra ở giai đoạn cuối của bệnh xơ gan.
Nguyên nhân tử vong cuối cùng là hôn mê gan, xuất huyết tiêu hóa ồ ạt do giãn tĩnh
mạch thực quản (biến chứng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa), nhiễm trùng tái phát, hội
chứng gan thận và phát triển ung thư biểu mô tế bào gan.
Tóm lại: Xơ gan là một bệnh gan lan tỏa đặc trưng bởi sự xóa bỏ cấu trúc tiểu thùy gan
bình thường, hình thành các nốt ngăn cách bởi vách xơ và các vùng hoại tử tế bào gan
xen kẽ và các nốt tái tạo.
?????? Có 3 loại hình thái của xơ gan—nốt nhỏ, nốt lớn và hỗn hợp.
?????? Dựa trên nguyên nhân, các loại chính của xơ gan là do rượu, sau hoại tử, xơ gan mật
và trong bệnh nhiễm sắt.
?????? Xơ gan do rượu tiến triển qua các giai đoạn tuần tự trước đó của tình trạng nhiễm mỡ
và viêm gan do rượu.

26. 26

?????? Yếu tố nguyên nhân phổ biến nhất của xơ gan sau hoại tử là viêm gan do vi-rút viêm
gan B hoặc C.
?????? Một số loại khác là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, xơ gan trong viêm gan tự
miễn, xơ hóa khoảng cửa không do xơ gan, v.v.
?????? Các trường hợp xơ gan tiến triển nặng sẽ phát triển tăng áp lực tĩnh mạch cửa và biến
chứng của nó.