02 PANREAS ENDOCRINO anatomia y fisiologia.pptx

Pancreas endocrino

1. Páncreas endócrino

2. EL PÁNCREAS ENDOCRINO El páncreas comprende dos órganos funcionalmente distintos: el páncreas exocrino , la principal glándula digestiva del cuerpo, y el páncreas endocrino , la fuente de insulina, glucagón, somatostatina, polipéptido pancreático (PP) y grelina..

3. EL PÁNCREAS ENDOCRINO Mientras que el papel principal de los productos del páncreas exocrino (las enzimas digestivas) es el procesamiento de alimentos ingeridos a fin de que estén disponibles para la absorción, las hormonas del páncreas endocrino modulan todos los demás aspectos de la nutrición celular, desde la tasa de adsorción de alimentos al almacenamiento celular o metabolismo de nutrientes. La disfunción del páncreas endocrino o las respuestas anormales a sus hormonas por parte de los tejidos blanco causan graves alteraciones en la homeostasis de los nutrientes, incluyendo los importantes síndromes clínicos agrupados bajo el nombre de diabetes mellitus

4. INSULINA El gen de la insulina humana reside en el brazo corto del cromosoma 11. Un conjunto único de factores de transcripción encontrados en el núcleo de la célula β activa la transcripción del mRNA de la preproinsulina del gen de la insulina Una molécula precursora, preproinsulina , se traduce del RNA mensajero de la proinsulina en el retículo endoplasmático rugoso de las células β - pancreaticas . Las enzimas microsomales cortan a la preproinsulina en proinsulina casi de inmediato después de la síntesis. La proinsulina se transporta al aparato de Golgi, donde se almacena en gránulos secretores recubiertos de clatrina.

5. INSULINA La maduración de los gránulos secretores esta asociada a la perdida del revestimiento de clatrina y la conversión de proinsulina en insulina y un péptido de conexión mas pequeño, o péptido C, por escisión proteolitica en dos sitios a lo largo de la cadena peptídica. Los gránulos secretores maduros contienen insulina y péptido C en cantidades equimolares, así como solo pequeñas cantidades de proinsulina, una pequeña porción que se compone de productos intermedios parcialmente escindidos

6. INSULINA La proinsulina consiste en una única cadena de 86 aminoácidos, que incluye las cadenas A y B de la molécula de insulina mas un segmento de conexión de 35 aminoácidos. Dos proteínas: M las enzimas convertidoras de prohormona tipos 1 y 2 (PCSK1 y PCSK2) están empaquetadas con proinsulina en los gránulos secretores inmaduros. Estas enzimas reconocen y cortan en pares de aminoácidos básicos, eliminando así la secuencia intermedia. Después de que los dos pares de aminoácidos básicos son eliminados por carboxipeptidasa E, el resultado es una molécula de insulina de 51 aminoácidos y 31 residuos de aminoácidos, el péptido C.

7. INSULINA U na pequeña cantidad de proinsulina producida por el páncreas escapa de la escisión y se secreta intacta en el torrente sanguíneo, junto con la insulina y el péptido C. Como la proinsulina no se elimina por el hígado, tiene una vida media de tres a cuatro veces la de la insulina. Su larga vida media permite que la proinsulina se acumule en la sangre, donde representa de 12 a 20% de la insulina inmunorreactiva circulante en el estado basal en humanos. La proinsulina humana tiene aproximadamente de 7 a 8% de la actividad biológica de la insulina. El riñón es el sitio principal de degradación de proinsulina .

8. INSULINA La insulina es una proteína que consiste en 51 aminoácidos contenidos dentro de dos cadenas peptídicas: una cadena A, con 21 aminoácidos, y una cadena B, con 30 aminoácidos. Las cadenas están conectadas por dos puentes disulfuro, como se muestra en la figura 17-3. Además, un puente disulfuro dentro de la cadena une las posiciones 6 y 11 en la cadena A. La insulina humana tiene un peso molecular de 5 808 g/mol. La insulina endógena tiene una vida media circulatoria de tres a cinco minutos. Se degrada principalmente por insulinasas en el hígado, riñón y placenta. Un solo pase a través del hígado elimina aproximadamente 50% de insulina en el plasma.

9. INSULINA Secreción El páncreas humano secreta alrededor de 30 unidades de insulina por día en la circulación portal de los adultos normales en pulsos distintos con un periodo de aproximadamente cinco minutos. La concentración basal de la insulina en la sangre periférica de los humanos en ayuno tiene un promedio de 10 μ U/mL (0.4 ng/mL, o 61 pmol/L). En sujetos controles normales, la insulina rara vez se eleva por encima de 100 μ U/mL (610 pmol/L) después de una comida estándar. Posterior a la ingestión de los alimentos, la concentración de insulina periférica aumenta dentro de los ocho a 10 minutos, alcanza concentraciones máximas entre 30 y 45 minutos y luego disminuye rápidamente a los valores iniciales de 90 a 120 minutos postprandialmente.

10. INSULINA La secreción basal de insulina ocurre en ausencia de estímulos exógenos, en el estado de ayuno. Los niveles de glucosa plasmática por debajo de 80 a 100 mg/dL (4.4-5.6 mmol/L) no estimulan la liberación de insulina, y la mayoría de los otros reguladores fisiológicos de la secreción de insulina solo funcionan en presencia de niveles estimulantes de glucosa. La secreción de insulina estimulada ocurre en respuesta a estímulos exógenos. In vivo , las comidas ingeridas proporcionan los principales estímulos para la secreción de insulina . La glucosa es el mas potente estimulante de la liberación de insulina . El páncreas perfundido libera insulina en dos fases en respuesta a la estimulación con glucosa.

11. Cuando la concentración de glucosa aumenta repentinamente, se produce una ráfaga inicial de liberación de insulina de corta duración (la primera fase ). Si la elevación de glucosa persiste, la liberación de insulina cae gradualmente y luego comienza a elevarse nuevamente a un nivel estable (la segunda fase ). Sin embargo, niveles sostenidos de alta estimulación de glucosa ( ~ 4 horas in vitro o > 24 horas in vivo ) dan como resultado una desensibilización reversible de la respuesta de células β a la glucosa, pero no a otros estímulos.

12. INSULINA La célula β detecta la glucosa a través de su metabolismo. La glucosa entra en la célula β pancreática por difusión pasiva, facilitada por las proteínas de membrana llamadas transportadoras de glucosa (GLUT). Debido a que los transportadores funcionan en ambas direcciones y la célula β tiene un exceso de GLUT, la concentración de glucosa dentro de la célula β esta en equilibrio con la concentración de glucosa extracelular. La enzima glucoquinasa de baja afinidad cataliza el paso posterior, y limitante de la velocidad, en el metabolismo de la glucosa por la celula β pancreatica, la fosforilacion de glucosa a glucosa-6-fosfato. El catabolismo de la glucosa en la célula β causa un aumento en la relación de ATP-ADP intracelular. Al actuar a través del receptor de sulfonilureas (SUR1), la subunidad de detección de nucleótidos de los canales de potasio sensibles al ATP en la superficie de la célula β , el aumento en la relación ATP-ADP cierra los canales de potasio y despolariza la célula, activando los canales de calcio sensibles al voltaje y permitiendo la entrada de iones de calcio a la célula.

13. INSULINA La liberación de insulina requiere la señalización de iones de calcio. Además de la entrada de Ca2 + extracelular dependiente del voltaje en la célula β , como se describió anteriormente, la glucosa también retarda el flujo de salida de Ca2 + desde la célula β y libera Ca2 + de los compartimientos intracelulares (predominantemente del retículo endoplásmico) en el citosol. Algunos estímulos no glucósidos de la liberación de insulina también funcionan a través de incrementos en Ca2 + citoplásmico.

14. INSULINA Los medicamentos de sulfonilurea y meglitinida (como la repaglinida) actúan cerrando los canales de potasio sensible al ATP. Los secretagogos como la acetilcolina, que actúan a través de los receptores acoplados a la proteína C (GPCR) de la clase G α q, estimulan la liberación de Ca2 + intracelular almacenado en el retículo endoplasmico mediante la activación de la fosfolipasa C y la liberación de la molécula de señalización intracelular inositol 1,4,5-trifosfato (IP3).

15. INSULINA El metabolismo de la glucosa en la célula β también genera señales adicionales que amplifican la respuesta secretora a las elevaciones de la concentración de Ca2 + citoplásmico. Los mecanismos exactos de estas señales de amplificación siguen siendo desconocidos, pero implican múltiples trayectorias e incluyen aumentos en las moléculas de señalización intracelular diacilglicerol y cAMP. Los secretagogos, como las hormonas intestinales péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y polipéptido inhibidor gástrico (también conocido como péptido insulinotropico dependiente de glucosa, GIP), que actúan a través de los GPCR de la clase G α s, también estimulan la secreción de insulina a través e elevaciones en cAMP.

16. INSULINA Estos factores se pueden dividir en tres categorías: Estimulantes directos , que elevan directamente las concentraciones de iones de calcio citoplasmático y, por tanto, pueden actuar en ausencia de concentraciones estimuladoras de glucosa Amplificadores , que potencian la respuesta de la célula β a glucosa, Inhibidores . Muchos de los amplificadores son incretinas : hormonas gastrointestinales que se liberan en respuesta a la ingestión de comida y estimulan la secreción de insulina. La acción de las incretinas explica la observación de que la glucosa ingerida por vía oral provoca una mayor respuesta secretora de insulina que la misma cantidad de glucosa administrada por vía intravenosa.

17. INCRETINAS Fueron identificadas originalmente en la década del treinta, pero su función potencial en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 no se valoró por completo hasta que se reconocieron sus propiedades insulinotrópicas en la década del sesenta

18. INCRETINAS La mayor secreción de insulina en respuesta a una carga oral de glucosa comparada con la administración intravenosa de la misma cantidad de glucosa, se llama “efecto incretina” y es conocida desde hace mucho tiempo.

19. INCRETINAS La hormona incretina predominante es el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). Además de estimular la secreción de insulina, el GLP-1 Suprime la liberación de glucagón, enlentece el vaciamiento gástrico, mejora la sensibilidad a la insulina, y reduce el consumo de alimentos.

20. INCRETINAS El GLP1 (péptido 1 similar al glucagón) y el GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, antes llamado polipéptido inhibitorio gástrico) son las hormonas enteroendocrinas liberadas a la circulación en respuesta a la ingesta de nutrientes y que llevan a cabo su efecto principalmente en el islote de Langerhans sobre las células α y β, regulando su secreción.

21. INCRETINAS El GIP promueve la secreción de hormonas del adipocito (resistina) y aumenta la secreción de glucagón por las células β del páncreas. Por su parte, el GLP1 inhibe la liberación del glucagón, inhibe el vaciamiento gástrico y la ingesta de comida. También tiene efectos cardioprotectores y neuroprotectores

22. INCRETINAS El efecto de las incretinas es muy breve debido a que inmediatamente después de ser liberadas a la circulación son inactivadas por la DPP4, que pertenece al grupo de las proteasas séricas, enzima con amplia distribución en el organismo y niveles particularmente elevados en hígado, riñón e intestino. Aunque existen numerosos péptidos que pueden ser metabolizados por esta enzima, los principales blancos son las hormonas gastrointestinales GLP1 y GIP.

23. En relación con el GIP, su inhibición por la DPP4 produce el metabolito inactivo GIP: ambos son eliminados por vía renal. Esta inactivación realizada por la enzima es un objetivo terapéutico, ya que si bloqueamos su efecto logramos que la vida media de ambas hormonas gastrointestinales sea más prolongada y así su acción se lleva a cabo con mayor eficiencia.

24. INCRETINAS El GLP1 es producido por las células L (intestino delgado distal y colon proximal) y el GIP por las células K (intestino delgado proximal) del tracto gastrointestinal. El término de “incretinas” se debe al efecto principal de ambas hormonas, el incremento en la secreción de insulina en una forma dependiente de la concentración de glucosa, que activa receptores específicos (7-transmembrana, acoplados a proteína-G) en las células β y α. 2 También existen estos receptores en diversos tejidos del organismo, como en el sistema nervioso central, el estómago, el nervio vago, el pulmón, el corazón, los adipocitos, el riñón, entre otros, donde tienen efectos muy diversos

25. El péptido similar al glucagón-1 (GLP1) es escindido del pro glucagón en células de la mucosa intestinal llamadas células L y es secretado principalmente como un péptido amidado de 30 aminoácidos, GLP1. Las células L se encuentran distribuidas en el intestino delgado distal y colon. El GLP1 es liberado en respuesta a la ingesta de grasa y carbohidratos. En el sistema nervioso central también se produce GLP1; las neuronas productoras de GLP1 se encuentran en el núcleo del tracto solitario y se extienden a regiones del hipotálamo que son importantes en la regulación de la ingesta de alimentos. Además de la acción liberadora de insulina en respuesta a la concentración sérica de glucosa, el GLP1 reduce la secreción de glucagón, retrasa el vaciamiento gástrico y suprime la producción hepática de glucosa

26. Existen estudios que sugieren que el GLP1 en el sistema nervioso central induce saciedad y que puede aumentar el gasto energético por elevación de la temperatura corporal. El GLP1 periférico influye la homeostasis de glucosa y energía. No se sabe aún como interactúan los sistemas de GLP1 central y periférico. La administración subcutánea de GLP1 durante tres semanas mostró mejoría importante en el control glucémico posprandial de pacientes con DM2 mal controlada. La infusión de GLP1 ha mostrado tener un efecto dosis dependiente en la reducción de la ingesta de alimento en humanos.

27. El GIP es un péptido de 42 aminoácidos producido por las células K del duodeno y yeyuno. La secreción de GIP es estimulada por glucosa y lípidos enterales de forma dosis dependiente. Su liberación es regulada por los productos de la digestión y actúa como un mecanismo de retroalimentación para señalizar al páncreas endocrino del flujo inminente de sustratos desde el intestino. Solo se ha identificado un receptor para GIP ( GIPr ) y se cree que media todos los efectos fisiológicos del péptido. El GIPr está expresado en las células β de los islotes, en el tracto gastrointestinal superior, adipocitos, corteza adrenal, hueso, hipófisis y una variedad de regiones cerebrales. La unión de GIP a su receptor en la célula β es insulinotrópica solo cuando las concentraciones de glucosa están elevadas, típicamente por arriba de 5 o 6 mM.

28. PEPTIDO C Péptido de 31 aminoácidos liberado durante la escisión de la insulina a partir de la proinsulina, no tiene actividad biológica conocida. Las células β liberan péptido C en cantidades equimolares con insulina. No es eliminado por el hígado, sino que se degrada o excreta principalmente por el riñón. Tiene una vida media de tres a cuatro veces la de la insulina. En el estado basal después de un ayuno nocturno, el promedio de la concentración del péptido C puede permanecer tan alto como 1 000 pmol/L.

29. Receptores de insulina y acción de la insulina La acción de la insulina comienza con la unión de la insulina a un receptor en la superficie de la membrana celular blanco. La mayoría de las células del cuerpo tiene receptores de insulina de superficie celular especifica. En células de grasa, hepáticas y musculares, la unión de insulina a estos receptores esta asociada con la respuesta biológica de estos tejidos a la hormona. Estos receptores unen la insulina rápidamente, con alta especificidad y con una afinidad alta suficiente para unir cantidades picomolares .

30. Los receptores de insulina, miembros de la familia del receptor del factor de crecimiento, son glicoproteinas de membrana compuestas de dos subunidades proteicas modificadas por un solo gen. La subunidad alfa mas grande (MW 135 000) reside por completo extracelularmente, donde se une a la molécula de insulina. La subunidad alfa esta unida mediante un enlace disulfuro a la subunidad beta mas pequeña (MW 95 000). La subunidad beta cruza la membrana, y su dominio citoplásmico contiene una actividad de tirosina quinasa que inicia vías de señalización intracelular especifica.

31. Receptores de insulina y acción de la insulina Señalización corriente abajo. En la unión de la insulina a la subunidad alfa, la subunidad beta se activa por autofosforilacion . La subunidad beta activada luego recluta proteínas adicionales para el complejo y fosforila una red de sustratos intracelulares, incluido sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1, insulin receptor substrate - 1 ), sustrato 2 del receptor de insulina (IRS-2) y otros. Cada uno de estos sustratos activados conduce a la posterior contratación y activación de quinasas, fosfatasas y otras moléculas de señalización adicionales en un camino complejo que generalmente contiene dos brazos: la vía miogénica, que media los efectos del crecimiento de la insulina, y la vía metabólica, que regula el metabolismo de los nutrientes. En la vía de señalización metabólica, la activación de fosfatildilinositol- 3-quinasa conduce a la activación de serina/treonina quinasa AKT/PKB. La activación de AKT impulsa el movimiento de las vesículas que contienen GLUT 4 en la membrana celular, aumenta la síntesis de glucógeno y lípidos y estimula la síntesis de proteínas a través de la activación de mTOR . En la vía de señalización mitogenica, la activación de Ras inicia una cascada de fosforilaciones activadoras a través de la vía MAP quinasa, lo que lleva al crecimiento y la proliferación celular.

32. Receptores de insulina y acción de la insulina Regulación transcripcional. L a vía de señalización de insulina regula la actividad de varios factores de transcripción nuclear que, a su vez, controlan la expresión de genes implicados en el metabolismo y en el crecimiento. Estos incluyen miembros de la familia Forkhead de factores de transcripción, incluida Foxo1, que e inactiva por fosforilación mediante AKT corriente debajo de la señalización de insulina. Foxo1 coordina la expresión de las redes de genes involucradas en el metabolismo de nutrientes en múltiples tejidos, generalmente activando genes implicados en la respuesta al ayuno. En este proceso, Foxo1 trabaja con varios otros reguladores de transcripción, incluyendo el factor de transcripción lipogenico SREBP1c, los miembros de la familia de receptores nucleares PPAR y el coactivador PPAR PGC1 α . Foxo1 también inhibe la proliferación y supervivencia de las células β . Los tres miembros de la familia PPAR de receptores de hormonas nucleares desempeñan funciones pleiotropicas en la regulación de los genes implicados en el metabolismo en muchos tejidos.

33. Receptores de insulina y acción de la insulina Pueden funcionar como blanco de señalización de insulina, moduladores de señalización de insulina, o ambos. A pesar de la superposición en la expresión tisular y los objetivos genéticos de los tres PPAR, se puede arribar a algunas conclusiones generales sobre la función de cada no. PPAR α regula los genes implicados en el catabolismo de ácidos grasos y la gluconeogenesis y se expresa con mayor frecuencia en la grasa parda, corazón, hígado, riñón e intestino. PPAR β / δ se expresa ampliamente y activa los programas de genes implicados en la oxidación de ácidos grasos. PPAR γ se expresa mas altamente en tejido adiposo, intestino y células inmunitarias, pero también a niveles mas bajos en muchos otros tejidos. PPAR γ impulsa la diferenciación de adipocitos blancos y el almacenamiento de lípidos e inhibe la producción de muchas de las adipocinas prorresistentes y citocinas proinflamatorias en el tejido adiposo. En los macrófagos, PPAR γ actúa para promover su activación alternativa al estado antiinflamatorio M2, en lugar del estado proinflamatorio M1

34. Receptores de insulina y acción de la insulina Los PPAR se unen al ADN como heterodímeros con el receptor del acido 9- cis -retinoico (RXR) y reclutan una variedad de coactivadores y correpresores. El PGC1 α fue originalmente identificado como coactivador que interactúa con PPAR γ , pero la interacción no es exclusiva. En diferentes genes, PPAR γ f unciona con diferentes coactivadores y PGC1 α interactúa con los otros PPAR y muchos otros factores de transcripción. En colaboración con una variedad de diferentes factores de transcripción en diversos tejidos, PGC1 α orquesta la expresión de un conjunto de genes implicados en el metabolismo. El PGC1 α , en si mismo, esta altamente regulado por varias vías de señalización, incluida la señalización de insulina, que inhibe la actividad de PGC1 α a través de la fosforilación por AKT. Una serie de lípidos naturales y sintéticos y compuestos relacionados pueden actuar como ligandos de PPAR, pero los ligandos endógenos que actúan in vivo siguen siendo un misterio. La clase de fibratos de los medicamentos hipolipemiantes utilizados clínicamente para disminuir los niveles circulantes de triglicéridos actúan como ligando de PPAR α . La clase de tiazolidinediona de los fármacos de sensibilización a la insulina usados para el tratamiento de la diabetes tipo 2 acua como ligando de PPAR γ .

35. Receptores de insulina y acción de la insulina Desactivación e señalización de insulina. Una vez que se activa por enlace a la insulina, el receptor de insulina y las cascadas de señalización corriente abajo se desactivan rápidamente de nuevo por varios mecanismos. La insulina simplemente puede desconectarse del receptor, o el receptor puede ser internalizado y degradado. El receptor y sus sustratos fosforilados en tirosina pueden ser descativados por proteína tirosina fosfatasa especifica, como PTP1b. Además, las proteínas inhibidoras de OCS (supresor de la señalización de citocinas) bloquean las interacciones entre el receptor fosforilado y las proteínas IRS interactuantes, dirigen la ubiquitinacion y degradación de las proteinas IRS y terminan la activación de los componentes corriente abajo de la ruta de señalización. Finalmente, la fosforilación de serina el receptor de insulina y sus sustratos activos por varias serina/treonina quinasa diferentes, incluidos los componentes de la vía de señalización de insulina como AKT, bloquea la señalización de insulina. Muchos de estos mecanismos pueden desempeñar un papel en el desarrollo de la resistencia a la insulina.

36. Efectos metabólicos de la insulina La principal función de la insulina es promover el almacenamiento de los nutrientes ingeridos. Aunque la insulina afecta directa o indirectamente a la función de casi todos los tejidos del cuerpo. Efectos paracrinos . Los efectos paracrinos de las células β y δ o en las células α cercanas son de considerable importancia en el páncreas endocrino. La insulina inhibe directamente la secreción de células α de glucagón. Además, la somatostatina, que liberan las células δ en respuesta a la mayoría de los mismos estímulos que provocan la liberación de insulina, también inhibe la secreción de glucagón. Debido a que la glucosa estimula solo las células β y δ (cuyos productos luego inhiben las células α ), mientras que los aminoácidos estimulan tanto el glucagón como la insulina, el tipo y las cantidades de las hormonas de los islotes liberadas durante una comida dependen de la proporción de carbohidratos y proteína ingeridos.

37. Cuanto mayor es el contenido de carbohidratos de una comida, menor es la cantidad de glucagón liberado por cualquier aminoácido absorbido. Por el contrario, una comida predominantemente proteica da como resultado una secreción de glucagón relativamente mayor, porque los aminoácidos son menos efectivos para estimular la liberación de insulina en ausencia de hiperglucemia concurrente, pero son potentes estimuladores de células α .

38. Efectos metabólicos de la insulina Efectos endocrinos Hígado. El primer órgano importante al que llega la insulina a través de la corriente sanguínea es el hígado. La insulina ejerce su acción sobre el hígado en dos formas principales: La insulina promueve el anabolismo. La insulina promueve la síntesis y almacenamiento de glucógeno, al mismo tiempo que inhibe la degradación del glucógeno. Estos efectos están mediados por cambios en la actividad de las enzimas en la ruta de síntesis de glucógeno. El hígado tiene una capacidad máxima de almacenamiento de 100 a 110 g de glicogênio o, aproximadamente, 440 kcal de energía. La insulina aumenta la síntesis de proteinas y triglicéridos y la formación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en el hígado. También inhibe la gluconeogénesis y promueve la glucolisis a través de sus efectos sobre la función y la expresión de las enzimas clave de ambas vías. b. La insulina inhibe el catabolismo. La insulina actúa para revertir eventos catabólicos del estado de posabsorcion, por inhibición de la glucogenolisis, cetogénesis y gluconeogénesis hepáticas.

39. Efectos metabólicos de la insulina Efectos endocrinos 2. Músculos. La insulina promueve la síntesis de proteinas en el musculo mediante el incremento del transporte de aminoácidos y la estimulación de la síntesis de proteinas ribosómicas. Además, la insulina promueve la síntesis de glucógeno, para reemplazar las reservas de glucógeno gastadas por actividad muscular. Esto se logra aumentando el transporte de glucosa a la célula muscular, mejorando la actividad de glucógeno sintasa e inhibiendo la actividad de glucógeno fosforilasa. Aproximadamente de 500 a 600 g de glucógeno se almacenan en el tejido muscular de un hombre de 70 kg, pero debido a la falta de glucosa 6-fosfatasa en este tejido, no puede usarse como fuente de glucosa en sangre, a excepción de una pequeña cantidad producida cuando la enzima desramificante libera glucosa no fosforilada, a partir de puntos de ramificación en el polímero de glucógeno, y glucosa producida indirectamente a través del hígado a partir del lactato generado por el musculo.

40. Efectos metabólicos de la insulina 3. Tejido adiposo. La grasa, en forma de triglicéridos, es el medio mas eficiente de almacenar energía. Proporciona 9 kcal/g de sustrato almacenado. En el típico hombre de 70 kg, el contenido energético del tejido adiposo es de, aproximadamente, 100 000 kcal. La insulina actúa para promover el almacenamiento de triglicéridos en los adipocitos mediante un numero de mecanismos. 1) Induce la producción de lipoproteína lipasa en el tejido adiposo (esta es la lipoproteína lipasa que se une a las células endoteliales en el tejido adiposo y otros hechos vasculares), lo que conduce a la hidrolisis de los triglicéridos de las lipoproteínas circulantes, produciendo ácidos grasos para la absorción por los adipocitos. 2) Al aumentar el transporte de glucosa a las células adiposas, la insulina aumenta la disponibilidad de fosfato de α -glicerol, una sustancia utilizada en la esterificación de ácidos grasos libres en triglicéridos. 3) La insulina inhibe la lipolisis intracelular de triglicérido almacenado mediante la inhibición de la lipasa intracelular (también llamada lipasa sensible a las hormonas ). Esta reducción del flujo de ácidos grasos en el hígado es un factor regulador clave en la acción de la insulina para reducir la gluconeogénesis y la cetogénesis hepáticas.

41. Efectos metabólicos de la insulina 4. Sistema nervioso central. Aunque tradicionalmente no se considera que el cerebro sea un tejido sensible a la insulina, y la utilización global de glucosa por parte del cerebro no esta regulada de manera aguda por la insulina, las regiones clave del cerebro pueden responder a la insulina. La señalización de insulina a través de PI3 quinasa en células clave en el hipotálamo funciona con señalización de leptina para disminuir el apetito y aumentar el gasto de energía

42. Efectos metabólicos de la insulina C. AMPK y la regulación de metabolismo de nutrientes independiente de la insulina. L a proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK) desempeña un papel central. Cuando la disponibilidad de energía disminuye, la caída en la concentración de ATP celular y el aumento en AMP desencadenan un cambio conformacional en el complejo trimétrico AMPK y la activación posterior del dominio catalítico por la serina/treonina quinasa LBK1/ STK11. La AMPK luego dirige la producción de ATP activando las vías catabólicas e inhibiendo las vías sintéticas en las células . En el musculo, en respuesta al aumento de AMP durante ejercicio, la AMPK aumenta la oxidación de ácidos grasos y la captación de glucosa independiente de insulina, mientras inhibe la síntesis de proteinas y mTOR . A largo plazo, la AMPK también impulsa la biogénesis mitocondrial. En las células hepáticas, la AMPK bloquea la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos activando la oxidación de ácidos grasos, y también inhibe el programa gluconeogenico al bloquear la activación de cAMP de expresión de los genes e inhibir la expresión de los genes gluconeogenicos dirigida por Foxo1/PGC1 α . En el cerebro, la AMPK también funciona como un sensor de energía y realiza un papel en la regulación El apetito y gasto de energía por el hipotálamo. La AMPK también ha sido implicada en la regulación de la secreción de insulina por las células β . Si bien es predominantemente un sensor de energía intracelular, la AMPK aumenta la sensibilidad de las células a la insulina, aunque los mecanismos siguen siendo inciertos. La AMPK también responde a señales extracelulares y contribuye a la regulación del metabolismo por muchas de las adipocinas y citocinas discutido mas adelante), así como por cannabinoides. Los medicamentos de biguanida, incluida la metformina, que se utiliza en el tratamiento de la diabetes tipo 2, activan la AMPK al reducir la producción mitocondrial de ATP y elevar los niveles intracelulares de AMP, y, de ese modo, disminuir los niveles de glucosa en sangre mediante la inhibición de la gluconeogénesis.

43. Proteínas transportadoras de glucosa La oxidación de glucosa proporciona energía para la mayoría de las células y es fundamental para la función del cerebro. Debido a que las membranas celulares son impermeables a moléculas hidrófilas como la glucosa, todas las células requieren proteinas portadoras para transportar la glucosa a través de las bicapas de lípidos en el citosol. Todas las células utilizan transportadores no dependientes de la energía que facilitan la difusión de glucosa desde una concentración mas alta a una concentración mas baja a través de las membranas celulares. Los GLUT facilitadores comprenden una familia numerosa que incluye, al menos, 13 miembros, aunque algunos de los miembros recientemente identificados de la familia aun no se han mostrado para transportar glucosa. Los primeros cuatro miembros de la familia son los mejor caracterizados, y tienen distintas afinidades por la glucosa y distintos patrones de expresión.

44. Proteínas transportadoras de glucosa El GLUT 1 esta presente en todos los tejidos humanos. Media la absorción de la glucosa basal, porque tiene una afinidad muy alta por la glucosa y, por consiguiente, puede transportar glucosa en las concentraciones relativamente bajas que se encuentran en el estado de ayuno. Por esta razón, su presencia en la superficie de las células endoteliales del sistema vascular cerebral (barrera hematoencefálica) asegura un transporte adecuado de glucosa por el plasma al sistema nervioso central. El GLUT 3, que también se encuentra en todos los tejidos, es el mayor GLUT en las neuronas. También tiene una afinidad muy alta por la glucosa y es responsable de transferir la glucosa a las células neuronales en las concentraciones mas bajas que se encuentran en el sistema nervioso central. GLUT 2 tiene una menor afinidad por la glucosa y, por ende, aumenta el transporte de glucosa cuando se incrementan los niveles de glucosa en el plasma, como en el estado posprandial. Es un importante transportador de glucosa en el hígado, células intestinales y células tubulares renales. La baja afinidad de GLUT 2 por la glucosa reduce la absorción hepática de glucosa durante el ayuno, mientras que su capacidad de transportar la glucosa de manera igualmente eficiente en ambas direcciones ayuda en la exportación de glucosa de los hepatocitos. El GLUT 2 se expresa también en la superficie de las células β en los roedores, pero no se detecta en niveles significativos en las células β humanas.

45. Proteínas transportadoras de glucosa El GLUT 4 se encuentra en dos tejidos principales blanco de insulina: musculo esquelético y tejido adiposo. Se secuestra principalmente dentro de un compartimiento celular de estas células y, por tanto, no funciona como un GLUT hasta que la señalización de la insulina provoque la translocación de GLUT 4 a la membrana celular, donde facilita la entrada de glucosa en estos tejidos después de una comida. En el musculo, el ejercicio también impulsa la translocación de GLUT 4 a la superficie celular mediante la activación de AMPK. El intestino y el riñón también tienen cotransportadores de Na + -glucosa, dependientes de energía, capaces de transportar glucosa contra su gradiente de concentración. El SGLT1 transporta glucosa desde el lumen del intestino a los enterocitos absortivos que recubren el lumen y también se encuentra en los túbulos proximales del riñón. El SGLT2, sin embargo, que se encuentra en los túbulos contorneados proximales en el riñón, realiza la mayor parte de la reabsorción renal de glucosa.

46. Polipéptido amiloide de los islotes IAPP, o amilina, es un péptido de 37 aminoácidos producido y almacenado con insulina en las células β -pancreáticas, pero solo en una baja proporción de, aproximadamente, una molécula de IAPP por 100 de insulina. Las células β cosecretan IAPP con insulina en respuesta a la glucosa y otras células β secretagogas. Aunque desempeña un papel en la regulación de la fisiología intestinal al disminuir el vaciado gástrico y la otilidad del intestino después de las comidas, las funciones fisiológicas completas de IAPP permanecen inciertas. Un análogo soluble de IAPP llamado pramlintide ha sido aprobado para uso en pacientes con diabetes tipos 1 y 2 tratados con insulina . El IAPP produce depósitos de amiloide en los islotes pancreáticos de la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 de larga duración. Estos depósitos de amiloide son proteinas fibrilares insolubles genreadas a partir de oligômeros de IAPP que invaden, e incluso pueden ocurrir entro de las células β -pancreáticas. Los islotes de personas mayores no diabéticas pueden contener depósitos de amiloide menos extensos. Si las fibrillas de amiloide y la deposición contribuyen a la disfunción de los islotes y a la perdida de células β en la diabetes tipo 2 o si son simplemente una conse cuencia de la función de islotes desordenados e hiperestimulados sigue siendo una cuestión sin resolver.

47. GLUCAGÓN Bioquímica El glucagón pancreático, junto con otros varios péptidos biológicamente activos, deriva de un péptido de proglucagon grande codificado por el gen preproglucagon localizado en el cromosoma humano 2. Las proteasas especificas de los tejidos (las prohormonas convertasas) se dividen en diferentes conjuntos de productos peptídicos de la molécula de proglucagon en las células L del intestino y las células α de los islotes. La actividad de la prohormona convertasa 2 en las células α genera el péptido glucagón, junto con el péptido relacionado con glicentina amino-terminal, un pequeño hexapeptido central, y un gran fragmento carboxilo terminal. El glucagón consiste en 29 aminoácidos en una cadena simple de polipéptido con un peso molecular de 3 485. En los humanos sanos, el nivel promedio de glucagón inmunorreactivo en plasma en ayunas es de 75 pg/mL (25 pmol/L). Solo de 30 a 40% de este es en realidad glucagón pancreático, el resto es un compuesto heterogéneo de moléculas de alto peso molecular con inmunorreactividad al glucagón, como proglucagon, glicentina y oxintomodulina. El glucagón circulante tiene una vida media de tres a seis minutos debido a la eliminacion por el hígado y el riñón.

48. GLUCAGÓN SECRESION En contraste con su estimulación de la secreción de insulina, la glucosa inhibe la secreción de glucagón. Los datos contradictorios rodean la pregunta de si la glucosa inhibe directamente la secreción de la célula α o si solo actúa liberando insulina y somatostatina de las células β y δ , que inhiben directamente a la célula α . Además, debido a que las células β liberan acido amino gamma-aminobutírico ( GABA) y las células α expresan receptores inhibidores de GABA, GABA también puede participar en la inhibición de las células α durante la estimulación de células β . Muchos aminoácidos estimulan la liberación de glucagón, aunque difieren en su habilidad para hacerlo. Algunos, como la arginina, liberan tanto glucagón como insulina; otros (p. ej., alanina) estimulan principalmente la liberación de glucagón. La leucina, un estimulante eficaz de la liberación de insulina, no estimula el glucagón. Entre otras sustancias que promueven la liberación de glucagón, se incluyen las catecolaminas, las hormonas gastrointestinales (colecistoquinina [CCK], gastrina y polipéptido inhibidor gástrico [GIP]) y los glucocorticoides. Tanto la estimulación simpática como parasimpática (vagal) promueven la liberación de glucagón, especialmente en respuesta a la Hipoglucemia. Los altos niveles de ácidos grasos circulantes suprimen la secreción de glucagón

49. GLUCAGÓN Acción del glucagón P roporciona un mecanismo humoral para suministrar energía del hígado a los otros tejidos entre las comidas. La relación entre insulina y glucagón afecta a los tejidos blanco clave regulando la expresión y la actividad de las enzimas clave que controlan el metabolismo de los nutrientes y, por tanto, controlan el flujo de estos nutrientes dentro o fuera del almacenamiento. El hígado, debido a su conexión con el páncreas a través de la vena porta, representa el principal órgano blanco del glucagón, con concentraciones de glucagón en la vena porta que llegan de 300 a 500 pg/mL (100-166 pmol/L) durante el ayuno. No esta claro si los niveles fisiológicos de glucagón afectan tejidos distintos del hígado. La señalización del glucagón en el hígado estimula la descomposición de glucógeno almacenado, mantiene la producción hepática de glucosa a partir de aminoácidos precursores (gluconeogénesis) y promueve la producción hepática de cetonas generadas a partir de precursores de ácidos grasos (cetogénesis). El glucagón facilita la absorción del sustrato gluconeogenico alanina por el hígado y dirige los ácidos grasos desde la reesterificacion a los triglicéridos y hacia las vías cetogenicas.

50. Péptidos relacionados con glucagón

51. SOMATOSTATINA Las células δ - pancreaticas transcriben el gen para la somatostatina en el brazo largo del cromosoma 3. Codifica para un péptido de 116 aminoácidos, preprosomatostatina, de cuyo extremo carboxilo se escinde la hormona somatostatina, un polipéptido cíclico de 14 aminoácidos con un peso molecular de 1 640. Primero identificado en el hipotálamo, debe su nombre a su capacidad para inhibir la liberación de la hormona de crecimiento (GH, somatotropina hipofisaria). Desde entonces, se ha encontrado somatostatina en una serie de tejidos, incluidas muchas áreas del cerebro y el sistema nervioso periférico, células D endocrinas en el revestimiento epitelial del estomago e intestinos y las células δ en los islotes pancreáticos. En las neuronas, células D gástricas y los islotes, predomina la somatostatina-14, pero aproximadamente de 5 a 10% de la inmunorreactividad similar a la somatostatina en el cerebro consiste en un péptido de 28 aminoácidos, Somatostatina-28. En el intestino delgado predomina la molécula mas grande, en la inhibición de la hormona de crecimiento y la secreción de insulina, mientras que la somatostatina-14 es mas efectiva en la inhibición de la liberación del glucagón. La mayoría de los estimuladores conocidos de la liberación de insulina también promueven la liberación de somatostatina de las células δ . Estos incluyen glucosa, arginina, hormonas gastrointestinales y sulfonilureas. La hormona peptídica Urocortin 3 (Ucn3), que es secretada por las células β , también estimula la secreción de somatostatina

52. SOMATOSTATINA La importancia de la somatostatina circulante no esta clara; la acción principal de este péptido parece ser la regulación paracrina del islote pancreático y del tracto gastrointestinal. Los niveles fisiológicos de somatostatina en humanos rara vez exceden 80 pg/mL (49 mol/L). El aclaramiento metabólico de forma exógena de somatostatina infundida en humanos es extremadamente rápida; la vida media de la hormona es de menos de tres minutos. La clonación molecular ha identificado cinco receptores de somatostatina (SSTR1-5), todos los cuales son GPCR. Varían en tamaño, desde 364 a 418 aminoácidos (con 105 Aminoácidos invariantes), y función en el sistema nervioso central y una amplia variedad de tejidos periféricos, incluida la glándula hipofisaria, el intestino delgado y el páncreas. Un análogo de somatostatina, Ocreotida, que tiene una afinidad mucho mayor por SSTR2 que por SSTR5, es eficaz para corregir el exceso de GH, sin tener mucho efecto sobre la tolerancia a los carbohidratos cuando se usa para tratar la acromegalia. La somatostatina actúa de varias maneras para restringir el movimiento de nutrientes del tracto Intestinal a la circulación. Prolonga el tiempo de vaciamiento gástrico, disminuye el acido gástrico y la producción de gastrina, reduce la secreción exocrina pancreática, disminuye el flujo de sangre esplácnico y retarda la absorción de xilosa.

53. POLIPÉPTIDO PANCREÁTICO PP. se encuentra localizado principalmente en células de PP en los islotes en la parte Posterior de la cabeza del páncreas. Al igual que otras hormonas de los islotes, el PP se deriva de un prepropeptido mas grande de 85 aminoácidos que se divide en un solo péptido de 36 aminoácidos con un peso molecular de 4 200. Los niveles circulantes del péptido aumentan en respuesta a una comida mixta. Sin embargo, la infusión intravenosa de glucosa o lípidos no produce tal aumento, y por vía intravenosa los aminoácidos solo inducen un pequeño aumento. Por el contrario, la vagotomía deroga la respuesta a una comida ingerida, demostrando que la secreción de PP responde predominantemente a señales neuronales, en lugar de señales de nutrientes. En sujetos sanos, los niveles basales de PP promedian 24 ― 4 pmol/L y pueden elevarse debido a una Variedad de factores que incluyen edad avanzada, abuso de alcohol, diarrea, insuficiencia renal crónica, hipoglucemia o trastornos inflamatorios. Los valores superiores a 300 pmol/L se encuentran en la mayoría de los pacientes con tumores endocrinos pancreáticos, como glucagonoma o tumor secretor de polipéptido vasoactivo intestinal, y en todos los pacientes con tumores de la célula PP pancreática. Tanto como 20% de los pacientes con insulinoma y un tercio de los que tienen gastrinomas también tienen concentraciones plasmáticas de PP que son mayores de 300 pmol/L. Aunque ha sido implicado en la regulación de la secreción pancreática exocrina y contracción de la vesícula biliar, las acciones fisiológicas de PP siguen siendo inciertas.

54. GRELINA La hormona peptídica grelina se identifico originalmente en extractos del estomago en función de su capacidad para unirse y activar el receptor de secretagogo de la hormona de crecimiento (GHSR) y estimular la liberación de la hormona de crecimiento de la hipófisis (de ahí, la base de su nombre: péptido liberador de la hormona de crecimiento). Las células endocrinas P/D1 en la mucosa gástrica y en las células ε de los islotes producen grelina, al igual que algunas células en el corazón, pulmón, riñón, sistema inmune, hipotálamo e hipófisis. La señalización de la grelina estimula la secreción de la hormona de crecimiento directamente a través de su receptor en los somatotropos hipofisarios, y también a través de su estimulación de la secreción hipotalámica de GHRH. Además, la grelina induce el Vaciamiento gástrico y la secreción acida y regula el apetito y el balance energético a través de las neuronas en el núcleo Arqueado del hipotálamo. La evidencia reciente en roedores sugiere que la grelina desempeña un papel esencial en la conservación de la energía y el mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre durante la inanición. El papel de la señalización de la grelina en el Páncreas y la contribución relativa de la grelina derivada de los islotes a las acciones generales de la grelina siguen sin resolverse.

55. Pancreatitis aguda Pancreatitis crónica Insuficiencia pancreática exocrina Pancreatitis autoinmune Neoplasias quísticas del páncreas Cáncer de páncreas Tumores neuroendocrinos pancreáticos