03 Kelarutan dan Distribusi...............

kelarutan dan distribusi bahan farmasi

1. 1
KelarutandanDistribusi
Iqlima Ayu Prestisya
FKK ITSK RS DR SOEPRAOEN Malang

2. 2
FENOMENA KELARUTAN DAN DISTRIBUSI
TUJUAN
Memberi jawaban terhadap masalah fenomena kelarutan dan
distribusi untuk prediksi pengembangan produk obat.
•Mengapafenomenakelarutanpentinguntukrancanganformulasi
•Apayang menjadihambatanpadapembuatansediaanlarutan
farmasetika
•Bagaimanadenganistilahkelarutan“like dissolve like” ?
•Bagaimanacarameningkatkankelarutanobatdalamair ?
•BagaimanapengaruhpH terhadapdistribusi(partisi) molekulobat
(preserfatif) dalamsistememulsiatausolubilisasimisel?

3. FENOMENA
KELARUTAN
Kuantitatif
Kualitatif
Larutan Jenuh
Waktu kelarutan
Distribusi m/a
Metode
Garam
Kosolven
MiselKompleks
Hidrotropi
Larutan
Gas -cair
Cair-cair
Padat-cair
Solut-Solven
Like dissolves like
Pelarut
Polar
Semi polar
Non polar
MIND MAPS : PETA KONSEP FENOMENA KELARUTAN

4. 4
POKOK BAHASAN
KELARUTAN DAN FENOMENA DISTRIBUSI
I.PENDAHULUAN
II.INTERAKSI SOLUT –SOLVEN
III.KELARUTAN
• LARUTAN GAS DALAM ZAT CAIR
• LARUTAN ZAT CAIR DALAM ZAT CAIR
• LARUTAN ZAT PADAT NON IONIK DALAM ZAT CAIR
IV.PENINGKATAN KELARUTAN
V.KOEFISIEN DISTRIBUSI (PARTISI)
PUSTAKA
• Martin A. 1993, Physical Pharmacy, 4
th
ed, Lea & Febiger, Philadelphia
• Florence A.T. 1998, Physicochemical Principles of Pharmacy, 3
th
Macmillan Press LTD London
• Farmakope Indonesia, 1995, IV Depkes RI, Jakarta.
• USP 2000, 24
th
USP Convention Inc. Phidelpia.

5. 5
I. PENDAHULUAN
DEFINISI KELARUTAN
• KUANTITATIF
Kadar zat terlarut yang membentuk larutan jenuh pada suhu tertentu
• KUALITATIF
Interaksi spontan dari dua atau lebih zat yang membentuk dispersi
molekul homogen.
• LARUTAN
Suatu sistem homogen yang terdiri dari dua komponen : atau lebih.
Sistemhomogen : larutan (true solution)
Sistem heterogen : kolloid, suspensi, emulsi
Interaksi : solut ……………solven
Solven (pelarut)
POLAR, SEMI POLAR, NON POLAR

6. 6
INTERAKSI
SOLUT –SOLVEN
• POLAR ……………..POLAR
• NON POLAR ………NON POLAR
MAKIN SERUPA STRUKTUR
SOLUT –SOLVEN MUDAH
LARUT
FENOMENA
Like dissolves like
Perkiraaan yang sangat sederhana
PERLU DIPERTIMBANGKAN
• Polaritas
• Tetapan dielektrik
• Asosiasi
• Struktur molekul senyawa
DERAJAT POLARITAS
• Momen dipol
• Tetapan dielektrik
PENGERTIAN FENOMENA KELARUTAN

7. 7
PERNYATAAN TINGKAT KELARUTAN
FARMAKOPE INDONESIA / USP
TERMINOLOGI BAGIAN SOLVEN UNT.
MELARUTAN 1 BAG. SOLUT
1.SANGAT MUDAH LARUT (very soluble) < 1
2.MUDAH LARUT (freely soluble) 1 –10
3.LARUT (soluble) 10 –30
4.AGAK SUKAR LARUT (sparinggly soluble)30 –100
5.SUKAR LARUT (slightly soluble) 100 –1000
6.SANGAT SUKAR LARUT (very slightly soluble) 1000 –10.000
7.PRAKTIS TIDAK LARUT (practically insoluble)< 10.000

8. 8
CARA MENYATAKAN KADAR KELARUTAN
1. MASA SOLUT DALAM MASA SOLVEN
• PERSEN BERAT ( % b/b) : g. solut / 100 g solven
• MOLAITAS (m0 : mol solut / 100 g solven
• FRAKSI MOL (X) : X
1= ni / ni : mol zari
• PERSEN MOL : Fraksi mol x 100
2. MASA SOLUT DALAM VOLUME SOLVEN
• MOLARITAS (N) : g. ekivalen solut / 1 L solven
• PERSEN VOLUM : % v/v
• PERSEN BERAT/VOL: % b/v, mg %, 9 %

9. 9
KESETIMBANGAN KELARUTAN

10. 10
PENENTUAN WAKTU
KELARUTAN
WAKTU (JAM)
PROFIL KELARUTAN VS WAKTU
PADAT ⇌LARUT
PENANGAS AIR SIRKULASI

11. 11
CONTOH : KELARUTAN ZAT PADAT DALAM PELARUT
CD
A
B
B
1
C
1
2
3
LARUTAN
STABIL 1
SUHU
METODE :
1.PENDINGINAN (ABC)
2.PENGUAPAN (AB
1
C
1
)
Diagram kelarutan –(mier’s )
KETERANGAN :
—: JENUH (KELARUTAN = SOLUBILITY = SATURATED)
---: LEWAT JENUH (SUPERSATURATED)
1.STABIL : Daerah tidak jenuh
2.DAERAH METASTABIL : -Antara kurva kelarutan dan lewat jenuh
-Pembentukan inti pertumbuhan kristal
3.DAERAH LEWAT JENUH : Daerah lewat jenuh (supersaturated)-
Kristallisasi spontan

12. 12
II. INTERAKSI SOLUT –SOLVEN
KONSEP PROSES KELARUTAN (LANGMUIR)
1. Pelepasan molekul dari fase solut pada suhu tertentu
2. Pembentukan rongga dalam solven yang cukup besar
Untuk menerima molekul solut
3. Akomodasi molekul solut dalam ronggga solven
Hukum like dissolves like terlalu sederhana
Dapat terjadi penyimpangan
INTERAKSI SOLUT-SOLVEN (OS) TERJADI
JIKA O –O + S –S OS OS > OO ATAU OS > SS
KELARUTAN SENYAWA OBAT HIDROFOB TERGANTUNG PADA :
-Struktur dan muatan elektrik molekul
-Ikatan hidrogen dan derajat ionisasi
-energi kohesi dan polaritas molekul

13. 13
INTERAKSI DIPOL –DIPOL (KEESOM)
F =

1
2
r
4
k
+
+
-
-
Jembatan hidrogen
INTERAKSI DIPOL –DIPOL TERINDUKSI (DISPERSI)
F=

1
2
2
r
4
k
: polarisasi
inergi induksi
INTERAKSI DIPOL TERINDUKSI –DIPOL TERINDUKSI (DISPERSI)
F=

1
1
2
2
r
5
k
+
+
+
+
+
+
-
-
-
-
-
-
GAYA ANTAR MOLEKUL (FENOMENA KELARUTAN)
A. ASOSIASI HIDROFOBIK (GAYA v.d Waals)
-GAYA DIPOL –DIPOL
-GAYA DIPOL –DIPOL TERINDUKSI
-GAYA DIPOL TERINDUKSI –DIPOL TERINDUKSI

14. 14
B.IKATAN HIDROGEN (JEMBATAN HIDROGEN)
R –XH + Y –R ⇆RX –H …………Y –R HO
H
HO
H
HO
H
Inter molekulOHO
N
O
Kelarutan
m Nitrofenol
p Nitrofenol
H
2O :

15. 15
C. INTERAKSI IONIK
-ION –ION
-ION –DIPOL (NaCl DALAM AIR)
MEKANISME : Elektrostatik (gaya coulome)
F =
e
1e
2
r
2
k
Interaksi ion –dipol
F =
e
1
2
r
3
k
e = Muatan ion

2= momen dipol
r = Jarak
k = tetapan

16. 16
PELARUT (SOLVEN)
1.PELARUT POLAR
PERTIMBANGAN KELARUTAN
POLARITAS = TETAPAN DIELEKTRIK
IKATAN HIDROGEN
STRUKTUR SENYAWA : PERBANDINGAN GUGUS POLAR DAN NON POLAR
AIR
TETAPAN DIELEKTRIK YANG TINGGI (: 80)
BERSIFAT ANFIPROTIK : ASAM –BASA
HCl + H
2O H
3
O
+
+ Cl
INTERAKSI DIPOL –IKATAN HIDROGEN

17. 17
FAKTOR LAIN
STRUKTUR SENYAWA DAN PERBANDINGAN GUGUS POLAR DAN NON POLAR
RANTAI LURUS: Mono hiproksialkohol, aldehid, ketondanASAM > 4 –5
C Tidakdapatmembentukik. Hidrogendenganair.
RANTAI CABANG: Tertierbutilalkohol: larutdalamair, n-butil
Alkohol= larut8 gram / 100 ml air (20
0
C)
2. PELARUT NON POLAR
-Tetapandielektrikrendah
-Tidakdapatmencegahikatankovalendanelektrolit. Gol. Aprotik
-Tidakdapatmembentukikatanhidrogen
SENYAWA NON POLAR DAPAT LARUT DALAM PELARUT NON POLAR
INTERAKSI DIPOL INDUKSI –DIPOL INDUKSI (Vander Waals)

18. 18
3. PELARUT SEMI POLAR
SEBAGAI INTERMEDIATE SOLVENT
• Menginduksi senyawa non polar dengan derajat polaritas tertentu
• Meningkatkan interaksi gugus solut non polar dalam pelarut polar.
•Propilen glikol, Polietilenglikol 400, Etanol, Gliserin.
TETAPAN DIELEKTRIK PELARUT (25
0
)
Pelarut 
Air 78,5
Gliserin 43
Propilenglikol 32
Metanol 32,6
Etanol 24,3
N –PROPANOL 20,1
Isopropanol 18,3
Peg 400 12,5
Oktanol 9,7
Chcl
3 5
Benzen 2,3
Parafin liq 2,1

19. 19
III. KELARUTAN
3.1. LARUTANGAS DALAM ZAT CAIR
CONTOH :• Sediaan effervescent
• Aerosol
KELARUTAN GAS TERGANTUNG PADA :
Tekanan, Suhu, Zat Lain Yang Terlarut, Reaksi Kimia
TEKANAN Hk Henry
C
2= KADAR GAS TERLARUT
K = KOEF. KELARUTAN
P = TEKANAN GAS PARTIKEL YANG TIDAK
TERLARUT
SYARAT :
BERLAKU UNTUK GAS YANG KELARUTANNYA KECIL
TIDAK BERLAKU UNTUK GAS YANG BREAKSI DENGAN PELARUT (Cl
2, NH
3DENGAN
AIR)
SUHU T KELARUTAN GAS 
SIFAT EKSPANSI PENGEMBANGAN GAS
ADANYA ZAT LAIN YANG TERLARUT
NaCl, SIKROSA : SALTING OUT : KERAPATAN STRUKTUR AIR
REAKSI KIMIA
C
2= K.P

20. 20
2. LARUTAN ZAT CAIR DALAM ZAT CAIR
CONTOH : -Elixir
-Aromatix water
-Medicated oil / sprays
LARUTAN IDEAL
Tidak Ada Perubahan Sifat = Kecuali Pengenceran (Sifat Komponen Murni)
Tidak Ada Ekspansi : Reaksi Panas, Penyusustan Penambahan Volume
HUKUM ROULT’S
GAYA INTERMOLEKUL = IDENTIK
solven –solven : solut-solut : solut -solven
H. ROULT LARUTAN BINER
P = PA + PB
= PA XA + PB X B XA +XB = 1 (molfraksi)
ZAT DENGAN STRUKTUR KIMIA YANG SAMA
= BENZEN –TOLUFEN
= n –HEXAN –n –HEPTAN
= ETIL BROMID –ETIL YODID
P
A
P
B
A B
FRAKSI MOL
TEKANAN UAP PARTIAL
3.2. KELARUTAN ZAT CAIR DALAM ZAT CAIR

21. CAMPURAN IDEAL DAN GAYA ANTAR MOLEKUL
P
A= X
A. P
A
0
P
B= X
B. P
B
0
P
T= P
A+ P
B

22. 22
LARUTAN NON IDEAL
PENYIMPANGAN NEGATIF
PENYIMPANGAN POSITIF

23. 23
TERCAMPUR SEBAGIAN
SUHU LARUTAN KRITIS (CRITICAL SOLUTION TEMPERATUR)
CAIRAN BINER

24. 24
PENGARUH PENAMBAHAN ZAT PADA CST
BILA ZAT LARUT PADA KEDUA KOMPONEN
UPPER CST : <
LOWWER CST : >
BILA ZAT LARUT PADA SATU KOMPONEN ATAU KELARUTAN BERBEDA
JAUH.
UPPER CST : >
LOWWER CST : <
R/ ZAT KETIGA YANG DITAMBAHKAN
-Propilenglikol Meningkatkan Pencampuran Volatile Oil-air
SISTEM TERNER

25. 25
CONTOH SISTEM TERNER

26. 26
3.3. KELARUTAN ZAT PADAT DALAM ZAT CAIR
•LARUTAN IDEAL
•LARUTAN NON IDEAL (REAL)
LARUTAN IDEAL
• KELARUTAN ZAT PADAT DALAM PELARUT IDEAL
•ZAT PADATKRISTALIN PELEBURAN ZAT PADAT
• TERGANTUNG PADA : SUHU, T.L, H
f
H
f: PANAS PELEBURAN ENERGI KISI
STRUKTUR KIMIA –SIFAT IKATAN
STRUKTUR KRISTAL –ENERGI KISI
B.M. : POLARITAS
Hf
T,Tm

27. 27
PERS : SCATCHARD -HILDERBRAND
Log X
i
c
=
-H
f
2.303 R
Tm -T
TmT
X
i
c
: FRAKSI MOL KEL. IDEAL SOLUT
Tm : SUHU LEBUR SOLUT
T : SUHU PERCOBAAN
H
f: PANAS PELEBURAN
DIPENGARUHI : STRUKTUR MOLEKUL SENYAWA
H
f : MENINGKAT BILA BM DAN POLARITAS MENINGKAT.

28. 28
LARUTAN NON IDEAL
INTERAKSI: SOLUT -SOLVEN
AKTIVITAS SOLUT DALAM LARUTAN : 
a
2= X
2……………………………………………………...(4)
Log a
2= Log x
2+ log 
Dalam larutan ideal : a
2= X2dan = 1
-log a
2= -log X2=
Hf
2.303T Tm-T
TmT
…………………(5)
PERS (4) (5) : kel. Fraksi Mol solut –lar NON IDEAL
-log X
2 =
Hf
Z.303R
Tm-T
TmT
+ log 

29. 29
INTERAKSI : SOLUT –SOLUT
PROSES KELARUTAN SOLVEN –SOLVEN
SOLUT –SOLVEN
I
+ w
22
II
w
11
III
+ 2w
12
SOLUT PELEPASAN MOLEKUL SOLUT
SOLVEN PEMBENTUKAN RONGGA
DIDALAM PELARUT
SOLVEN MOLEKUL LARUTAN
SOLUT
W
22 : SOLUT –SOLUT
W
11: SOLVEN –SOLVEN
W12 : SOLUT –SOLVEN
KERJA TOTAL : W = W22 + W11 –2W12

30. 30
KOEFISIEN AKTIVITAS : 
In 
2= (W
22+ W
11–2W
12)
V
2Q
2
RT
………………….(6)
V
2: MOLAR VOLUME
Q
1: VOLUME FRAKSI
Q
1=
X
1V
1
X
1V
1+ X
2V
2
………………………..(7)
In 
2= (W
11.W
22)
2 V
2Q
1
2
RT
INTERAKSI SOLUT –SOLVEN :
(Vd Waals = ikatan hidrofob)
SOLVEN:
W12= W11.W22
PERS. (7) (6)
In 
2= (W
11-2(W11.W
22)
½
+ (W22)
½
V
2Q
1
2
RT
In 
2= [(W
11)
½
-(W
22)
½
]
2
V
2Q
1
2
RT

31. 31

2= (
1-
2)
2
V
2Q
1
2
2,303RT
LARUTAN ENCER Q (dapat diabaikan)
-log X
2=
Hf
2.303RT
Tm-T
TmT
V
2Q
2
2
2,303RT
(
1-
2)
2
=
H
v-RT
V
1
½
H
v : PANAS PENGUAPAN
V
1: VOL MOLAR
PARAMETER KELARUTAN
Interaksi hidrofob (W)½ = 
+
-log X
2=
Hf
1364
Tm-298
TmT
V
2Q
2
2
1364
(
1-
2)
2+
TOTAL ENERGI KOHESI : (total)
2 =
D
2
+ P
2
+ H
2
D: efek non polar, P: efek polar, H: ikatan hidrogen
Larutan ideal : solut = solven

32. 32
TABEL : VOLUME MOLAR DAN PARAMETER KELARUTAN SOLVEN

33. 33
TABEL : VOLUME MOLAR DAN PARAMETER KELARUTAN SOLUT
LARUTAN IDEAL : 
SOLUT= 
SOLVEN

34. 34
IV. PENINGKATAN KELARUTAN
OBAT SUKAR LARUT DALAM AIR (SENYAWA HIDROFOB)
4.1. PENYESUAIAN pH
SENYAWA ORGANIK : ASAM LEMAH
BASAH LEMAH
HA + H
2O ⇌H
3O
+
+ A
-
PENINGKATAN KELARUTAN SENYAWA OBAT ASA LEMAH DAMN
BASA LEMAH DIPENGARUHI OLEH PERUBAHAN Ph.

35. 35
SENYAWA ORGANIK
ASAM LEMAH : ASETOSAL
BASA LEMAH : KODEIN

36. 36
4.2. PEMBENTUKAN SENYAWA GARAM ATAU ESTER YANG LARUT
SENYAWA ESTER
SENYAWA GARAM KETOPROFEN -LISIN

37. 37
4.3. PEMBENTUKAN SENYAWA KOMPLEK
mA + D ⇌ A
m D
A : ZAT AKTIF
D : PEMBENTUK SENYAWA KOMPLEKS
• TURUNAN KSANTIN : KAFFEIN
• TURUNAN SELLOSA : -Siklodekstrin
• polimer : PVP (PVP –I)
PEMBENTUKAN SENYAWA KOMPLEKS
I
2 + I
-
= I
3
-
Benzoic acid +
diazapam = 1 : 1
complex

38. 38
KOMPLEKS INKLUSI :
GUGUS HIDROFOB SENYAWA OBAT DALAM RONGGA SIKLODEKSTRIN

39. 39
4.4. KOSOLVENSI : PELARUT CAMPUR
KOSOLVENSI: MEMBANTU KELARUTAN
• GLISERIN • PROPILENGLIKOL • ETANOL
• POLI ETILEN GLIKOL (PEG –400)
# MERUBAH POLARITAS ()
# MENINGKATKAN INTERAKSI SOLUT –SOLVEN
# MENURUNKAN TEGANGAN ANTAR MUKA AIR –SOLUT HIDROFOB
ASUMSI :
KELARUTAN ZAT AKTIF SESUAI DENGAN TETAPAN DIELEKTRIK
PELARUT
PERHITUNGAN SECARA EMPIRIS (PERKIRAAN)

ETANOL50 % : = ∑ 
ETANOL + FRAKSI VOLUME
= (24,3) (0,50) + (78,5) (0,50) = 51,4
KELARUTAN SENYAWA OBAT TERGANTUNG POLARITAS SOLUT
DAN SOLVEN

40. 40
PARAMETER FISIKA KOSOLVEN

41. 41
4.5. HIDROTROPI
Fenomena Penambahan Senyawa Organik
Terjadi Peningkatan Kelarutan Senyawa Obat Sukar Larut
Karena Perusakan Struktur Air Membentuk Rongga
Penempatan Solut Lebih Luas.
ANALOG DENGAN SALTING IN: GARAM ANORGANIK
Urea Na Benzoat
Nikotinamid Na Salisilat dsb.

42. 42
4.6. SOLUBILISASI MISEL
= Peningkatankelarutansolut, setelahdicapaikonsentrasimisel
kritis(CMC)
KAPASITAS KELARUTAN TERGANTUNG :
• Jenis surfaktan, ukuran misel dan hlb surfaktan
• Polaritas dan geometri molekul solut

43. 43
STRUKTUR MISEL : TWEEN

44. 44
KAPASITAS KELARUTAN MISEL

45. 45
KELARUTAN FUROSEMID : KOSOLVEN DAN SURFAKTAN
LARUTAN PEG 4000 LARUTAN Na. LAURIL SULFAT
Perbandingan kelarutan furosemid dalam pelarut :

46. 46
FAKTOR-FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA KELARUTAN
1.FAKTOR FISIKA
-Suhu
-Tekanan
2.STRUKTUR MOLEKUL DAN MUATAN ELEKTRIK
-Interaksi dipol –dipol momen dipol
-Interaksi dipol terinduksi –dipol terinduksi
-Ikatan hidrogen : intra dan inter
-Tetapan dielektrik
-Struktur molekul : ratio gugus polar dan non polar
-Sterik (ruang)
-Polimerasi
3.FAKTOR KIMIA
-Reaksi asam –basa
-Penambahan zat lain : salting out
Salting in
Hidrotripi
-Senyawa komplek
-Solubilisasi
-Konsolvensi

47. 47
V. KOEFISIEN DISTRIBUSI (PARTISI)
Ai
r
SOLUT
FASE MINYAK
FASE AIR
•STRUKTUR MOLEKUL
•INTERAKSI –ASOSIASI
•DISOSIASI ()
KOEF. PARTISI
Tetapan keseimbangan dari aktivitas solut dalam
2 fase yang tidak tercampur
P =

m

a
=

mC
m

aC
a
DALAM LAR. ENCER : P =
C
m
C
a
•FASE MINYAK : ada atau tidak ada asosiasi molekul
• FASE AIR : disosiasi ionik

48. 48
•PENGARUH DISOSIASI IONIK DAN ASOSIASI MOLEKUL

49. 49
DISTRIBUSI ASAM BENZOAT TERDISOSIASI
KADAR AS BENZOAT DALAM FASE AIR
C
W= [HA]
W + [A
-
]
W
K =
[HA]
.
[HA]
W + [A
-
]
W
=
C
O
C
W
(1)
TETAPAN DISOSIASI ASAM LEMAH : Ka
K a =
[H
3O]
. + [HA]
W
[HA]
W + [A
-
]
W
(2)
JIKA AS BENZOAT TIDAK TERJADI ASOSIASI DALAM FASE
MINYAK : Kd : DAPAT DIABAIKAN
ASUMSI : VOLUME FASE AIR = FASE AIR = FASE MINYAK
C = C
O+ C
W (3)
Ka + [H
3O
-
]
.
C
W
=
Ka
C
+
K + 1
C
[H
3O]
.
Pers. Garis lurus : Y = a + b x
C
O
C
W

50. 50
PENURUNAN RUMUS

51. 51
KA +[H
3O
+
]
C
W
=
Ka
C
+
K + 1
C
[H
3O
+
]
KA +[H
3O
+
]
C
W
Y = a + b x (pers. Garis lurus)

INTERSEP
Ka
C
y Slop :
Tg =
K + 1
C
X = [H
3O
+
]
KOEF.PARTISI (K) ditentukan untuk setiap konsentrasi
ion hidrogen
pada pH : 2 : Asam benzoat tidak terionisasi
[HA]
W= C
W
K =
[HA]
O
[HA]
W
=
C
O
C
W
; C
W: Kadar Total Asam benzoat fase air
ditentukan
PERHITUNGAN KOEFISIEN PARTISI DENGAN CARA REGRESI