1.2.1 pprotein cinasas

proteincinasas mecanismo de accion

1. Protein cinasa Una proteína quinasa es una enzima que modifica otras proteínas (sustratos), mediante fosforilación, y por tanto activándolas o desactivándolas. Ocupa un lugar central en la cascada de respuesta ante una señal química que llegue a la célula: sirven de puente entre un segundo mensajero (usualmente, AMPc), y las respuestas celulares al estímulo (activación o desactivación de factores de transcripción, por ejemplo).

2. Figure 1. Cartoon model emphasizing the basic regulatory mechanisms of the Na+/Ca2+ exchanger that takes place in the intracellular loop: 1-Ionic regulation (Na+ i-H+ i), 2-Metabolic modulation (ATPPIP2, ATP-SRP, ATP-PKA-PKC and PA) and 3-Genetic regulation: alternative splicing i-Ca2+

3. Se calcula que hasta el 30% de todo el proteoma celular es susceptible de variar su actividad por acción de una quinasa. El genoma humano contiene cerca de 500 genes que codifican proteínas quinasa, constituyendo cerca del 2% de todos los genes.

4. Protein cinasa A Es parte de una familia de enzimas de las cuales su actividad es dependiente de la concentración de AMPc presente en la célula. La PKA es también conocida como una proteína quinasa dependiente de cAMP y tiene una infinidad de funciones en la célula, incluyendo la regulación del metabolismo de glucógeno, glucosa y lipidos. Esto es importante en la regulación del ciclo celular.

5. Mecanismo de activación Holoenzima (dos subunidades catalíticas y dos subunidades reguladoras). A bajas concentraciones de AMPc, la holoenzima permanece intacta y las subunidades catalíticas permanecen unidas a las subunidades reguladoras. A altas concentraciones de AMPc,éste se une a las subunidades reguladoras, y al unirse provoca un cambio conformacional en las subunidades reguladoras que suelta las subunidades catalíticas exponiendo así el sitio activo.

6. Mecanismo de catálisis: Las subunidades catalíticas transfieren un grupo fosfato terminal del ATP a grupos serina o treonina de proteínas sustratos. Esta fosforilación produce un cambio de la actividad del sustrato. Por ejemplo, cuando se activa, la PKA puede viajar al núcleo y fosforilar a CREB,que es un factor de transcripción que se une a un motivo llamado CRE. CREB regula la trancripcción de genes c-fos, BDNF, tirosina hidrosilasa y neuropéptidos (somatostatina, VGF CRH).

7. Recientemente se ha descubierto Una actividad alternada de la PKA identificada en una única población de células estromales del hueso adulto. Estudios in vivo en ratones heterocigotos para el alelo nulo de la prkar1a (prkar1a -/-), el receptor primario del cAMP y regulador de la actividad de la PKA, desarrollan lesiones en el hueso derivado de células ostogénicas que responden a cAMP y semejarse a la displasia fibrosas. Las c. del área proximal de crecimiento de la placa de los huesos lesionados, expresan marcadores osteogénicos y muestran una alta actividad de PKA principalmente la tipo II (PKA-II).

8. Perfiles de expresión genética confirman una naturaleza preosteoblástica de estas células, pero también muestran una señal que ha iniciado una transición mesenquimal a epitelial y incremento de señal de Wnt. Por lo que una subpoblación especifica de células puede ser estimuladas en hueso adulto por PKA intercambiable y la subunidad catalítica activadas, anormal proliferación de estas células guía a lesiones en el esqueleto que tiene similaridades a tumores en huesos.

9. Protein cinasa B AKT es una familia de proteínas (en humanos existen 3 genes de la familia Akt: Akt1, Akt2 y Akt3), también llamadas proteína quinasa B, PKB (del inglés protein kinases B) las cuales juegan un importante rol en la señalización celular en mamíferos. Estas enzimas constituyen una familia de proteínas ser/thr kinasas.

10. Akt1 está involucrado en la sobrevida celular, en la inhibición de procesos apoptoticos, inducir la vía de síntesis de proteínas y además es clave en la vía que guía a la hipertrofia de musculo esquelético (crecimiento de tejido). También Akt1 está implicada como principal factor de muchos tipos de cáncer (fue originalmente reconocida como un oncogén en retrovirus transformantes). Akt2 es un importante molécula de señalización de la vía de señalización de Insulina (induce el transporte de glucosa). El rol de Akt3 no ha sido bien establecido.

11. Akt posee dominios PH (dominio con homología a Pleckstrina). Estos dominios se unen con alta afinidad a fosfoinositoles. Los dominios PH de Akt se unen a PIP3 (fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato) y PIP2 (fosfatidilinocitol 3,4-bisfofato). Por ejemplo al activarse un receptor acoplado a proteína G o un receptor tirosina quinasa tal como un receptor de insulina (RI), activan a la PI3 Kinasa (fosfoinocitol 3-kinasa o PI3K) que va a fosforilar PIP2 para formar PIP3

12. Pacientes con Diabetes tipo 2 han incrementado el riesgo cardiovacular y muestran anormalidades en la cascadas de coagulación. Estudios realizados por Gerrist en el 2010 en que investigan si hay un incremento en la síntesis del Factor tisular (TF) plaquetario que podría contribuir a un estado de hipercoagulación. Ellos encontraron que existía una interferencia en la vía de señalización intracelular de PI3K/PKB producida por aumentos en cAMP.

13. La insulina aumenta los niveles de cAMP en plaquetas e inhibir el splicing pre-mRNA de TF inducido por colágeno III y reduce la actividad de TF. Al caracterizar el mecanismo intra y extra celular que acopla la activación de la superficie a las síntesis de TF en adherencia plaquetaría. En individuos saludables, las síntesis de TF esta inhibida por insulina pero en pacientes con diabetes tipo 2 esta inhibición es dañada. Entonces la síntesis del factor de tejido plaquetarío en diabetes tipo 2 es resistente a la inhibición por insulina.

14. La proteína quinasa C Es una familia de proteínas quinasas consistente en al menos 10 isoformas. Están divididas en tres subfamilias, basadas en el segundo mensajero que requieren: convencional (o clásico), nuevo y atípico. Las PKCs convencionales contiene las isoformas α, βI, βII, y γ, que requieren Ca2+, diacilglicerol (DAG), y un fosfolípido como fosfatidilcolina para su activación.

15. Las PKCs nuevas ((n)PKCs) incluyen las isoformas δ, ε, η, y θ, y requieren DAG, pero no Ca2+ para su activación. En consecuencia, las PKCs convencionales y nuevas son activadas a través de la misma ruta de transducción de señales: la fosfolipasa C. Por otro lado, las PKCs atípicas ((a)PKCs) (incluyendo la proteína quinasa Mζ y las isoformas ι / λ) tampoco requieren Ca2+ ni DAG para su activación. El término "proteína kinasa C" usualmente se refiere a la familia completa de isoformas.

16. Proteína quinasa Mζ PKMz o PKMzeta es el dominio catalítico independiente de la proteína kinasa Cζ y, como carece del dominio autoregulatorio de la PKCζ, está constitutivamente activa. Esta actividad continua permite a la quinasa ser independiente de segundos mensajeros y mantenerse constantemente activa. Fue originalmente obtenida a partir de la degradación de la PKCζ, una isoforma atípica de la proteína kinasa C (PKC).

17. Como otras isoformas de la PKC, PKCζ es una serina/treonina quikinasa que añade grupos fosfato a proteínas blanco. PKCζ, a diferencia de las otras isoformas de PKC, no requiere calcio o diacilglicerol (DAG) para activarse. Se sabe que la PKMζ no es el resultado de la escisión de la PKCζ, sino que, se ha observado en el cerebro de mamíferos, que se traduce a partir de su propio ARNm, que se transcribe a partir del gen de la PKCζ. El promotor de la PKCζ esta en gran medida inactivo en el prosencéfalo y así PKMζ es la forma dominante.

18. Se piensa que es responsable de mantener la fase tardía de la potenciación a largo plazo (LTP). Esta teoría surgió de la observación de que PKMζ perfundida post-sinápticamente en neuronas causa potenciación sináptica y los inhibidores selectivos de PKMζ, cuando se aplican el baño de 1 hora después de tetanization, inhibir la fase tardía o mantenimiento de la LTP. Así PKMζ es necesaria y suficiente para el mantenimiento de LTP. Trabajos posteriores demostraron que la inhibición de la quinasa revierte la mantención del LTP cuando se aplica hasta 5 horas después del de que el LTP fuese inducido en cortes de hipocampo, y después de 22 horas en vivo.

19. PKMζ es, entonces, la primera molécula que demostró ser componente principal del mecanismo de almacenamiento de memoria a largo plazo, controlando la fase tardía del LTP o mantenimiento del LTP. Investigaciones recientes han demostrado alteraciones en la expresión de PKMζ en la enfermedad de Alzheimer, mostrando un potencial enlace entre esta quinasa y la neurodegeneración