2. Regimen Daaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaosis.pptx

aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa

1. REGIMEN DOSIS Apt. Yunisa Friscia Yusri , M.Si

2. PENDAHULUAN Dosis merupakan jantung dari suatu teerapi . Untuk mencapai efek terapi yang tepat dan optimal, pemilihan obat dan rancangan regimen dosis yang tepat perlu dilakukan . keberhasilan suatu terapi dengan obat sangat bergantung pada rancangan regimen dosis . suatu rancangan regimen dosis yang benar selalu diarahkan agar kadar obat dapat mencapai reseptor , sehingga diperoleh respon terapeutik yang optimal dengan efek samping obat yang minimal. Adanya variasi individu dalam farmakokinetik dan farmakodinamik menyebabkan rancangan regimen dosis yang tepat menjadi sukar . oleh karena itu aplikasi farmakokinetik dalam perancangan regimen dosis haraus diikuti dengan evaluasi klinik yang memadai dan monitoring kadar obat dalam plasma

3. DEFINISI “Keputusan mengenai pemberian obat berdasarkan formulasi , rute pemberian , dosis obat, interval dosis dan durasi pengobatan ”

4. TUJUAN Optimum therapeutic response with minimum adverse effects Individualization of drug dosage regimen : drugs with a narrow therapeutic window

5. RESPON TERAPETIK & TOKSISITAS Farmakokinetik Farmakodinamik RESPON TERAPETIK DAN TOKSISITAS

6. Obat dengan Indeks Terapi Sempit Drug Disease/condition Therapeutic window Amikacin Carbamazepine Digoxin Gentamicin Lidocaine Lithium Phenytoin Procainamide Theophylline Tobramycin Valproic acid Vancomycin Gram-negative infection Epilepsy Cardiac dysfunction Gram-negative infection Ventricular arrhythmias Manic & recurrent depression Epilepsy Ventricular arrhythmias Asthma Gram-negative infection Epilepsy Penicillin-resistant infection 20-30 mcg/mL 4-12 mcg/mL 1-2 ng/mL 5-10 mcg/mL 1-5 mcg/mL 0.6-1.2 mEq /L 10-20 mcg/mL 4-10 mcg/mL 10-20 mcg/mL 5-10 mcg/mL 50-100 mcg/mL 20-40 mcg/mL

7. Faktor-faktor Yang Perlu Dipertimbangkan Saat Merancang Regimen Dosis Pertimbangan farmakokinetik obat yang meliputi profil absorpsi , distribusi dan eliminasi pada penderita . Pertimbangan fisiologi penderita , termasuk umur , berat badan, jenis kelamin dan status nutrisi . Setiap kondisi patofisiologik seperti kelainan fungsi ginjal , hati dan jantung dipertimbangkan karena dapat mempengaruhi profil farmakokinetika normal dari obat. Perlu dipertimbangkan faktor-faktor lain dari penderita , seperti pemberian obat lain yang dapat berinteraksi dengan obat yang diberikan .

8. Desain regimen dosis Dosage Regimen Aktifitas-toksisitas - Range Terapi - Efek Samping - Toksisitas - Hubungan Konsentrasi dan Efek Farmakokinetika : ADME Clinical Factors - Pasien ( usia , BB, kondisi patofisiologi - Manajemen terapi ( terapi dengan banyak obat, kenyamanan pasien, kepatuhan pasien) Other factors: - Rute Pemberian - Bentuk Sediaan - Toleransi - Interaksi Obat - Biaya

9. Aktivitas-Toksisitas Range terapetik dosis rata-rata, yaitu dosis yang diperkirakan memberikan efek terapeutik dengan efek samping minimal. Efek samping Setiap obat mempunyai kemungkinan untuk menyebabkan efek samping . Efek samping tidak mungkin dihindari / dihilangkan sama sekali , tetapi dapat ditekan atau dicegah seminimal mungkin dengan menghindari faktor-faktor risiko yang sebagian besar sudah diketahui . 

10. Aktivitas-Toksisitas 3. Hubungan Konsentrasi dan Efek Tinggi rendahnya kadar obat dalam cairan darah merupakan hasil dari besarnya dosis yang diberikan , dan pengaruh proses alami dalam tubuh mulai dari absorpsi , distribusi , metabolisme sampai ekskresi obat. Perlu ada penelitian klinis yang terkontrol guna memperlihatkan adanya hubungan antara kadar plasma dengan respon klinis . 

11. Farmakokinetik Farmakokinetik adalah cabang farmakologi yang dikaitkan dengan penentuan nasib obat dalam tubuh , yang mencakup absorbsi , distribusi , metabolisme dan ekskresi .  Efektivitas suatu senyawa obat pada pemakaian klinik berhubungan dengan farmakokinetik suatu senyawa dari suatu bentuk sediaan yang ditentukan oleh ketersediaan hayatinya ( bioavailabilitasnya ).

12. Faktor klinis Faktor klinis terbagi menjadi dua , yaitu faktor klinis yang di pengaruhi oleh pasien , dan juga yang dipengaruhi oleh terapi .  Faktor klinis yang dipengaruhi oleh pasien   menyangkut beberapa hal , antara lain faktor   Umur .   Kebanyakan obat digunakan oleh banyak orang dari berbagai tingkatan umur , hal ini mempengaruhi regimen dosis . Misal : Anak anak dan Orang tua

13. Faktor lain Rute pemberian Bentuk sediaan Toleransi Interaksi Obat Biaya

14. HAL YANG HARUS DIPERHATIKAN DALAM MENENTUKAN REGIMEN DOSIS

15. PENILAIAN RESPON PENDERITA Setelah suatu produk obat dipilih dan penderita menerima aturan dosis awal , hendaknya dilakukan penilaian terhadap respon klinis Jika penderita tidak memberikan reaksi terhadap terapi obat seperti yang diharapkan , maka obat dan aturan dosis dapat ditinjau kembali Aturan dosis hendaknya ditinjau kembali tentang kecukupan dan kepatuhan penderita terhadap terapi obat. Perlu dipertimbangkan penentuan konsentrasi obat dalam serum diukur

16. Prinsip dasar Farmakokinetika : Besar respon dan toksisitas adalah berdasar konsentrasi obat pada tempat aksinya Konsentrasi >> ( toksik ) Konsentrasi << ( tidak efektif )

17. Desain Regimen Dosis Pendekatan yang paling akurat untuk merancang regimen dosis : M enghitung dosis berdasarkan farmakokinetik obat pada pasien individu . Dosis awal diperkirakan menggunakan parameter farmakokinetik populasi rata-rata yg diperoleh dari literatur. Clin Pharm software untuk obat dengan jendela sempit ada tersedia ( Datakinetics dll )

18. Metode yang di gunakan 1. Regimen dosis berdasarkan rata-rata populasi : (a) the fixed model (Model Tetap ) (b) the adaptive model (Model Adaptasi ) 2. Regimen dosis berdasarkan parameter farmakokinetik parsial 3. Regimen dosis berdasarkan empiris

19. 1. Regimen dosis berdasarkan rata-rata populasi : Diperoleh dari studi klinis dalam literatur obat : a. M odel tetap, M engasumsikan bahwa parameter farmakokinetik rata-rata penduduk dapat digunakan secara langsung untuk menghitung regimen dosis untuk pasien tanpa perubahan apapun.

20. Parameter farmakokinetik : tetapan laju absorpsi , K faktor bioavailabilitas , F volume distribusi , V d tetapan laju eliminasi , K D iasumsikan tetap konstan; mengikuti model satu kompartemen. Praktisi dapat menggunakan dosis yang biasa disarankan atau membuat penyesuaian kecil berdasarkan berat badan pasien dan / atau usia

21. 2. M odel adaptif Regimen dosis dihitung dengan menggunakan variabel pasien seperti: B erat badan, usia, jenis kelamin, luas permukaan tubuh, dan patophysiology pasien yang diketahui seperti penyakit ginjal serta parameter farmakokinetik obat yg telah umum . Model ini di asumsikan bahwa klirens obat tidak berubah dari satu dosis ke yang berikutnya.

22. 2. Regimen dosis berdasarkan parameter farmakokinetik parsial Untuk obat dengan profil farmakokinetik yang tidak diketahui atau tidak tersedia perlu di buat beberapa asumsi untuk menghitung regimen dosis. Exp : membiarkan % F = 1 sama atau 100 : risiko jika obat kurang lengkap terabsorpsi sistemik , maka penderita akan "undermedicated" dari pada "overmedicated Asumsi akan tergantung pada tingkat keamanan, efikasi dan terapi obat

23. 3. Regimen dosis berdasarkan empiris Tidak berdasarkan variable farmakokinetika , tetapi berdasarkan data klinis empiris , pengalaman pribadi dan observasi klinis

24. Dalam banyak kasus , dokter memilih suatu aturan dosis untuk penderita tanpa menggunakan berbagai variabel farmakokinetik . Dalam keadaan ini, dokter membuat keputusan yang didasarkan atas data klinik empirik , pengalaman pribadi , dan pengamatan . Dokter menggolongkan penderita sebagai wakil dari suatu populasi klinik yang sama yang telah diteliti dengan baik yang menggunakan obat dengan berhasil .

25. Peninjauan Kembali Regimen Dosis T erjadi perubahan profil farmakokinetik Absorpsi , Distribusi , Metabolisme dan Ekskresi obat berubah bisa terjadi apabila bentuk sediaan obat memiliki bioavailabilitas yang kurang , adanya metabolism presistemik , malabsorpsi ( gangguan pada sistem gastrointestinal), atau mungkin karena ketidakpatuhan pasien K emungkinan terjadi permasalahan farmakodinamik obat berkurangnya sensitifitas reseptor , munculnya toleransi ( maka dosis sebaiknya dinaikkan ), takifilaksis (obat harus diganti ), interaksi obat di reseptor obat (interval penggunaan obat diatur atau salah satu obat diganti ), atau bahkan karena kondisi patologis yang tidak diketahui .

26. TIPE REGIMEN DOSIS Single Dosis Hanya 1 dosis yang diberikan

27. TIPE REGIMEN DOSIS Dosis Infus Dosis infus dengan kecepatan konstan Dosis = laju eliminasi

28. TIPE REGIMEN DOSIS Intermitten Dosis Sejumlah dosis yang diberikan dengan interval waktu yang reguler

29. RUTE PEMBERIAN

30. Contoh Soal Suatu antibiotik dengan T 1/2 = 2 jam dan Vd obat = 200mL/Kg (F dan S=1), memiliki konsentrasi efektif minimun (MEC) = 8 ug/mL dan konsentrasi toksik minimun (MTC) = 16 ug/ mL. Dokter ingin memberikan rejimen sebanyak 250 mg setiap 8 jam melalui injeksi intravena bolus. a.)    Perkirakan kesesuaian rejimen obat kepada pasien jika pasien merupakan pria berumur 23 tahun dengan BB 80 kg. b.)    Berikan rekomendasi atas kesesuaian / ketidaksesuaian pemberian rejimen tersebut .

31. Contoh Soal Diketahui : Dosis (D) = 250 mg; F=1;S=1 Vd = 200mL/Kg x 80 kg = 16  L Konsentrasi yang diharapkan adalah antara 8 – 16 ug/mL T 1/2 = 2 jam Kecepatan eliminasi (Kel) = 0,693/ T 1/2  = 0,693/2 = 0,347 per jam I nterval = 8 jam

32. Contoh Soal Dari pemberian rejimen tersebut , didapat konsentrasi rata-rata = 5,64 ug/mL yang tidak berada pada range konsentrasi yang diharapakan yaitu 8 – 16 ug/mL, sehingga rejimen tersebut tidak efektif digunakan pada terapi . Diberikan rekomendasi yaitu penyesuaian dosis dengan pemberian dosis muatan /loading dose, serta peningkatan frekuensi pemberian (interval dirubah)

33. Tugas 1. Berapa Loading Dose yang diperlukan ? LD = Css x Vd 2. Berapa Maintenance dosis yang diperlukan ? MD = Css x Vd x Ke 3. Hitung interval waktu yang tepat