(2012-09-25)Crioglobulinemia.doc

1. 1

CRIOGLOBULINEMIA:
CASO CLÍNICO




Caridad Matilla Gasull
R 2 Med. Fam.Com.
C.S. Torre Ramona

2. 2

INDICE:

Caso clínico: 3, 4, 5

Crioglobulinemias:
o Generalidades, Prevalencia: 6
o Clasificación de Brouet: 7
o Etiología, Patogénesis: 8, 9
o Presentación clínica: 10, 11
o Lesiones histopatológicas: 12
o Laboratorio: 13
o Diagnóstico: 14
o Diagnóstico sindrómico y diferencial: 15
o Pronóstico , Tratamiento: 16
o Conclusiones: 17

Bibliografía: 18

3. 3


CASO CLINICO:
Mujer de 91 años procedente de domicilio y, en situación funcional
autónoma.
Antecedentes personales:
Leucemia linfática crónica con paraproteínaIgM secundaria de
larga evolución (unos 8 años).
HTA.
Tratamiento actual:
Losartán 2mg, Torasemida 5mg.
Anamnesis:
Paciente con LLC con gammapatía monoclonal Ig M que no
es tratada ni seguida en consultas externas de Hematología desde 2009
por la estabilidad de su cuadro, siendo controlada desde entonces por
Atención Primaria. Desde hace unos meses presenta moteados cianóticos
en los dedos de las manos a los que no había dado importancia. Acude al
Servicio de Urgencias por empeoramiento de la clínica desde hace 3-4
días, con cianosis que se extiende hasta la base de los dedos junto con
escozor y áreas oscuras en 1º dedo pie derecho. No refiere dolor ni otros
síntomas relevantes.
Exploración:
TA: 113/69, temperatura 36,6ºC, pulso 92 x´
Estado general conservado, no adenopatías palpables.
AC: Soplo sistólico polifocal; AP sin alteraciones.
Abdomen sin hallazgos.

4. 4

Extremidades: MMSS: MSD: Cianosis irreversible de todos los
dedos de la mano, palma caliente y sonrosada, falange distal de 2º-3º y 4º
dedos con necrosis seca (momificada). MSI: Cianosis hasta la falange distal
de todos los dedos, bordes delimitación eritematosos y calientes. No
abscesos. Resto de la mano bien perfundida. Motilidad manos bien
conservada. Sensibilidad distal ausente. MMII: Pulsos femorales, poplíteos
, pedios y tibiales posteriores presentes. Pie derecho: Prenecrosis bien
delimitada en falange distal 1º dedo. Resto dedos cianóticos hasta la base.
Varias necrosis secas en cara externa dorso pie. Prenecrosis extensa de
talón. Resto pie sonrosado. Pie izquierdo: Moteado cianótico más leve con
alguna lesión seca puntiforme.

Posibilidades diagnósticas:
Síndrome de hiperviscosidad.
Crioglobulinemia.

Inicio estudio:
Pruebas complementarias:
Bioquímica: General con parámetros en rango normal
salvo proteínas 5,4, albúmina 2,9, PCR 4,49. Función tiroidea normal. Fe
23, ferritina 24,4, factor reumatoide negativo. Enzimas hepáticas
normales. IgG 430, IgA 24,2, IgM 501, C 3 105, C 4 50,5, proteinograma
con banda estrecha en región gamma. Cociente IgM K/IgM lambda 115,18,
viscosidad 2,80, CRIOGLOBULINAS POSITIVAS.
Hemograma: Leucocitos 34.000, linfocitos 17.000,
plaquetas 148.000, VSG 77, autoinmunidad: Anti-DNA, ENAs, cANCA y
pANCA negativos, IgG negativo, anticuerpo anti-beta 2, glicoproteína IgG e
IgM negativos.
Microbiología: Serología lues, VHB y VHC negativas.

5. 5

Radiología: Rx tórax sin hallazgos, TAC toraco-
abdominal: Leve hepatomegalia, esplenomegalia con múltiples lesiones
focales de aspecto infiltrativo, adenopatía retrocrural derecha de 10 mm,
adenopatía entre porta y vena renal derecha de 10 mm, adenopatías de
cadenas inguinales bilaterales la mayor de 30 mm.
ECG: Ritmo sinusal.
Ecocardiograma: Hipertrofia concéntrica de VI,
contractilidad global y segmentaria normal, reflujo moderado mitral.
Cavidades derechas normales.
Servicio Oftalmología: Fondo de ojo con atrofia
peripapilar y drusa blandas maculares con pérdida brillo foveal en ojo
derecho, membrana epirretiniana macular en ojo izquierdo. No
hemorragias ni exudados.

Evolución:
Se ha tratado con heparina bajo peso molecular a dosis
terapéuticas, corticoides, alprostadilo (vasodilatador) y antibioterapia,
además de cuidados locales de acuerdo con el Servicio de Cirugía Vascular.
Consultado el Servicio de Hematología se consideró
como primera posibilidad a existencia de crioglobulinemia que
posteriomente se confirmó, secundaria a su proceso linfoproliferativo y
paraproteinaIg M. Se suspende la heparina , se inicia pauta descenso de
corticoides y se deja el tratamiento antiagregante.
Se da el alta en situación de estable pendiente de
intervención quirúrgica por parte de cirugía vascular.

6. 6


CRIOGLOBULINEMIAS

GENERALIDADES:
Definición: Inmunoglobulinas que precipitan con el frío y que
se redisuelven a 37ºC.
Concepto de criocito: Aproximación semicuantitativa de la
presencia del crioprecipitado. Valores significativos a partir de 1/5
microgramos x ml.
Las crioglobulinemias son un conjunto de entidades con
diferentes grados de severidad y afectación sistémica, definidas por la
presencia de inmunoglobulinas que precipitan con el frío.
La primera descripción del fenómeno de crioprecipitación se
ha atribuído a Wintrobe y Buell en 1933 en un paciente con signos y
síntomas de hiperviscosidadasooiados con mieloma múltiple. En 1947 se
aplicó a las globulinas séricas que precipitaban por el frío el término de
crioglobulinas. En1966 Meltzer y Franklin describieron la asociación con la
crioglobulinemia de la triada púrpura palpable, artralgia y mialgia: Esta
triada generalmente se asocia con crioglobulinaspoliclonales vistas en
enfermedades virales o del tejido conectivo asociadas a la enfermedad
CG.
La hiperviscosidad se asocia típicamente a neoplasias
hematólogicas e inmunoglobulinemias monoclonales (CG tipo I).

PREVALENCIA:
Se ha estimado aproximadamente en 1:100.000 en la población
general. En pacientes con infecciones crónicas y/o inflamatorias: VIH 15-
20%, enfermedades tejido conectivo 15-25%, hepatitis C 40-65%,

7. 7

coinfectados VIH – VHC 64%, especialmente en los pacientes con hepatitis
C genotipo 1.

CLASIFICACION DE BROUET:

TIPO Composición Porcentaje Descripción
I
Inmunoglobulinas
monoclonales
aisladas
10-15%
Están compuestas por un sólo tipo de
inmunglobulinasmonoclonales :IgM ,IgGo
IgA. . .A veces al ser solo las cadenas
ligeras deben ser identificadas en la
orina
II
Inmunocomplejos
formados por
IgMmonoclonal
50-60%
Usualmente tienen un componente
policlonal y monoclonal (generalmente
IgM). La IgM puede reconocer la IgG
completa o la porción Fab y Fc. Es por
esto que la mayoría de las crioglobulinas
del tipo II son inmunocomplejosIgM-IgG.
III
Inmunocomplejos
formados por
IgMpoliclonal
25-30%
Tienen función similar a las criglobulinas
tipo II, sin embargo están formados sólo
por IgM e IgGpoliclonales

Utiliza el análisis inmunológico de la inmunoglobulina para
averiguar la clonalidad de la crioglobulina responsable.

8. 8

- Tipo I: Criterio: Presencia de inmunoglobulina monoclonal
generalmente IgG, M ó A o con menor frecuencia, las
cadenas ligeras libres de las Igs. Representa
aproximadamente del 5-25% de los casos. Suele coincidir
con enfermedades hematólogicas como
macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiple o
leucemia linfática crónica.
- Tipo II: Hay una mezcla de Igpoliclonal generalmente IgG
en asociación con un anticuerpo monoclonal IgM ó IgA
típicamente con actividad de factor reumatoide. Este tipo
también se llama crioglobulinemia mixta esencial y
representa el 40-60% de los casos. Son a menudo debidas
a la persistencia de las infecciones virales, especialmente
hepatitis C y VIH.
- Tipo III: Hay crioglobulinas mixtas que son
inmunoglobulinas policlonales. Aproximadamente el 40-
50% de todos los casos y son a menudo secundarias a
enfermedades del tejido conectivo con actividad factor
reumatoide positivo.

ETIOLOGIA Y PATOGENESIS:
En el suero de las personas sanas a menudo se detectan
niveles mínimos de CG. Especulando muchos investigadores que
reflejan la eliminación fisiológica de complejos inmunes endógenos
por Ig con actividad de factor reumatoide.
Factores:
Estimulación inmune crónica o linfoproliferación dando como
resultado la producción de concentraciones más altas de
crioglobulinas mono, oligo o policlonales.
Formación complejos inmunes entre crioprecipitados y/o sus
antígenos diana.

9. 9

Aclaramiento defectuoso y/o insuficiente de los complejos
inmunes resultantes que se acumulan y median la enfermedad.
CG tipo I: Se produce hiperviscosidad que resulta de los altos
niveles de Igs monoclonales debido a un trastorno linfoproliferativo
subyacente. Estos forman Ig que precipitan con el frío. En vivo, estos
agregados pueden obstruir los vasos sanguíneos. También parecen
influir las condiciones de temperatura, pH, concentración de
crioglobulinas y factores no covalentes débiles.
CG tipos II y III: La CG mixta en general es el resultado de
estados inflamatorios crónicos tales como enfermedades del tejido
conectivo, como LES, o Síndrome Sjogren o infecciones virales,
sobre todo el virus de la hepatitis C, y , raramente se asocia a
trastornos linfoproliferativos. En los pacientes con infección por
VHC, el número de células T circulantes con marcadores de
superficie compatibles con un fenotipo supresor, puede ser una
característica que diferencie a los pacientes con vasculitis
crioglobulínémica de los asintomáticos. Los niveles medios de
células T reguladoras fueron significativamente inferiores en los
pacientes con síntomas y crioglobulinemias a VHC en relación con
los sujetos asintomáticos (2,6 frente a 7,4%).
Se ha visto que el factor reumatoide negativo en las
crioglobulinemias se da principalmente en las CG tipo I, en las que la
crioprecipitación o agregación parece estar mediada por otras
características de la molécula de Ig, como la ausencia de restos de
ácido siálico.
Algunas formas familiares de crioglobulinemias se han
asociado con deficiencias en las proteínas del complemento dando
como resultado la incapacidad de estos pacientes para eliminar con
eficacia crioglobulinas que contienen complejos inmunes.

10. 10

PRESENTACIÓN CLINICA:
La mayoría de las personas con crioglobulinemia son
asintomáticos.
- CG tipo I: Clásicamente se producen signos relacionados
con hiperviscosidad y/o trombosis: FenónemoRaynaud,
isquemia digital, livedoreticularis y púrpura generalmente
no palpable. En los casos graves puede progresar a la
gangrena. Los síntomas neurológicos debidos a la
hiperviscosidad incluyen visión borrosa o pérdida de la
misma, vértigo, dolor de cabeza, confusión, trastornos de
la conciencia. Manifestaciones cutáneas: Se desarrollan en
casi todos los pacientes con en fermedad de
crioglobulinemia y pueden preceder a las manifestaciones
extracutáneas en décadas. Por lo general estas lesiones
consisten en máculas eritematosas a pápulas purpúricas
en extremidades tanto superiores como inferiores en 90-
95%, aunque el infarto, las costras hemorrágicas y las
úlceras se producen del 10-25%; también hay
hiperpigmentación post-inflamatoria 30-50% y
exacerbación como resultado de la exposición al frío (10-
30%). En la capilaroscopia son típicas anormalidades
morfológicas de la vasculatura del lecho ungueal,
incluyendo tortuosidad y ampliación apical. Los trastornos
musculoesqueléticos así como la afectación pulmonar son
infrecuentes. En la afectación real se produce como
resultado de trombosis hialina de los vasos pequeños.
- CG tipos II y III: Suelen producir síntomas generales e
inespecíficos como artralgias, fatiga y mialgias . Purpura
palpable por la vasculitis cutánea y cambios sensoriales o
debilidad debido a la neuropatía periférica. La triada
clásica de Meltzer de purpura, artralgias y debilidad se ve
sólo en un 25-30% de los pacientes. Suele iniciarse en la 6ª
década de la vida. Las manifestaciones suelen aparecer y
desaparecer con remisiones y exacerbaciones

11. 11

espontáneas. Los síntomas a menudo tienen una duración
de 1-2 semanas y se repiten 1-2 veces al mes. Trastornos
musculo-esqueléticos: Las artralgias se presentan en más
del 70% de los pacientes afectando sobre todo a la falange,
metacarpofalángica proximal, las rodillas y los tobillos; se
exacerban por el frío y suelen ir en asociación con
enfermedades del tejido conectivo. Neuropatía: Hay
neuropatía periférica en el 70-80% de los pacientes.
Sintomas pulmonares: Suele haber enfermedad de vías
respiratorias pequeñas y deterioro de intercambio gaseoso
con síntomas como disnea, tos o pleuritis, en el 40-50%.
La bronquiolitis obliterante con BONO, hemorragia
pulmonar y vasculitis pulmonar son poco frecuentes.
Afectación renal: Son frecuentes la hematuria o
proteinuria aisladas, con posible aparición de
glomerulonefritismembranoproliferativacon la progresión
de la enfermedad. Otras manifestaciones: Hepatomegalia,
pruebas anormales función hepática o hígado anormal en
la biopsia, sobre todo en formas asociadas a hepatitis
crónica (hasta el 90%). Otros síntomas menos frecuentes:
Esplenomegalia (30%), dolor abdominal (20%).
Otros órganos internos como el corazón, SNC, y vasos
retinianos raramente se afectan en las CG con la excepción
de las que presentan hiperviscosidad en el tipo I.

VER DIAPOSITIVA Nº 16

12. 12

LESIONES HISTOPATOLOGICAS:
- Tipo I: Afecta sobre todo a la piel, riñones y médula ósea.
Se producen lesiones trombóticas a veces con evidencia de
infarto o hemorragia cutánea. En los nervios periféricos
puede haber lesiones oclusivas produciendo isquemia
neuronal. A nivel renal se produce glomerulopatías no
inflamatorias, incluyendo lesiones
trombóticashipocelulares sin evidencia de vasculitis. En la
médula ósea se suelen evidenciar la presencia de
enfermedades hematológicaslinfoproliferativas.
- Tipo II – III: Predominantemente afectan la piel, el sistema
nervioso periférico y el riñón. Lesiones cutáneas: Se
produce vasculitis leucocitoclástica en el 70%, púrpura
inflamatoria 10-20%), trombosis hialina inflamatoria (10%),
y secuelas postinflamatorias (10%). La microscopia de
inmunofluorescencia directa muestra depósitos de IgM,
IgG y/o complemento C 3 . Nervios periféricos: Muestran
vasculitis necrosante o desmielinizante con depósitos
ocasionales de Ig o complemento generalmente en los
vasos epineurales. Renal: Micoscopia óptica
inmunofluorescencia lo más frecuente es la
glomeulonefritismembranoproliferativa (60-80%) con
proliferación endocapilar y depósitos subendoteliales y/o
intraluminales de crioglobulinas , inmunoglobulinas y/o
proteínas del complemento.

Una característica común a todas ellas a nivel de piel,
pulmón, músculo y riñón afectados, es la presencia de
material eosínofilo dentro de la luz de los vasos pequeños
PAS +.

VER DIAPOSITIVAS Nº 23 – 24 – 25.

13. 13

LABORATORIO:

En general la presencia de una cantidad de criogloulinas (criocito)
sigue siendo el dato distintivo de laboratorio más importante de los
síndromes crioglobulinémicos.
Crioglobulinas: Aproximadamente el 40% de los individuos normales
tienen concentraciones detectables de crioglobulinas (< 80 mg/dl). Esta
cantidad es insuficiente para generar un criocito detectable dando la gran
mayoría de individuos sanos resultados negativos . Los tipo I tienen
concentraciones mayores de 5 ó 10 mg/dl (0,05 ó 0,1 gr/l) con criocito de
más de 70%. Las crioglobulinemias tipos II y III producen concentraciones
de 1 a 5 mg/dl (0,01 a 0,05 gr/l). En los estados de títulos altos de
crioprecipitado durante la recogida de sangre a menudo se produce una
nube como en los frotis de sangre periférica y se pueden confundir con los
leucocitos o con las plaquetas por analizadores automáticos.
Complemento: La disminución de los componentes del
complemento sérico puede reflejar el consumo contínuo por las
crioglobulinas que lo contienen formando complejos inmunes. El tipo I
produce típicamente pocas anomalías del complemento. En las tipos II y III
se suele ver una disminución de CH 50, del C 3 y, sobre todo, de C 4.
Reactantes de fase aguda: Reflejan una respuesta inflamatoria
crónica. La VSG y la PCR suelen estar generalmente elevadas.
Hipergammaglobulinemia: De la Ig M, IgA ó IgG. En la tipo I suele
estar sobre todo la IgM. Rara vez se ve hipogammaglobulinemia.
Autoanticuerpos: Suelen estar elevados en los tipos II y III. Son los
ANA (AC antinucleares), ENA (AC extraíbles del núcleo); pueden ser Anti-
Sm, RNP, Ro (SS-A), La (SS-B), Jo-1, Scl-70, y los AMA que son
ACsantimitocondriales. ACsantifosfolípidos también pueden estar
elevados.

14. 14

Evidencia de infección viral: Estudios serológicos para la hepatitis C,
hepatitis B , VIH y el virus de Ebstein-Barr, siendo lo más frecuente la
positividad para el VHC.

DIAGNOSTICO:

El diagnóstico de los síndrome de CG se basan principalmente en la
demostración en el laboratorio de crioglobulinas en suero en asociación
de síntomas clínicos y signos característicos.
Detección y análisis de crioglobulinas: Se extraen de 10-20 ml de
sangre y se recogen en jeringas o tubos que se han precalentado a 37ºC
sin anticoagulante. La falta de precalentamiento puede inducir a
resultados falsos negativos debido a la pérdida de la crioglobulina en la
sangre coagulada. Después de la coagulación a 37º durante media hora se
separa el suero por centrifugación a 37º, se coloca en un tubo de
Wintrobe y es refrigerado a 4º para permitir la precipitación de las
crioglobulinas.
En las tipo I, los precipitados se ven a menudo en las primeras 24
horas (a veces en menos de 90 minutos).
Los tipos II y III requieren generalmente de 3 a 5 días y, en
ocasiones, hasta 7 para la precipitación. La mayoría de los laboratorios
determinará un criocito, que es una medida de la centrifugada, que es una
aproximación semicuantitativa del volumen original del suero a 4º. El
criocito en individuos sin crioglobulinemia es próximo a 0; Generalmente
un criocito de más de 0,5 a 1% o concentración de crioglobulinas de más
de 20 a 50 mcg/ml se considera clínicamente significativo.
Cuando se sospecha clínicamente crioglobulinemia, un resultado
negativo en las pruebas de laboratorio de rutina no excluye la
enfermedad, siendo necesaria una nueva extracción con el manejo y
transporte adecuado para evitar el enfriamiento prematuro de la muestra.

15. 15




DIAGNOSTICO SINDROMICO:
Criterios propuestos: Demostración de un criocito persistentemente
elevado mayor del 1% de 3 a 6 meses, además de uno o más de los
siguientes:
Indicadores clínicos de vasculitis crioglobulinémica o
trombosis, tales como púrpura en extremidades inferiores con evidencia
de vasculitis leucocitoclástica en la biopsia o disminución de la
concentración de C 4 en suero.
Evidencia directa de crioglobulinas en procesos trombóticos o
vasculíticos. En ausencia de estos hechos, la evidencia de un trastorno
asociado como la infección de VHC o una enfermedad sistémcia
clínicamente evidente (SdSjogen) puede hace un diagnóstico más seguro.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL:
El DD de las vasculitis crioglobulinémicas lo haremos con otras
vasculitis que afectan a los vasos pequeños o medianos como por
ejemplo: Las inducidas por fármacos (vasculitis por hipersensibilidad),
púrpura de Schoenlein-Heoch, vasculitis asociadas a ANCA ( Wegener),
vasculitis relacionadas con infecciones como endocarditis bacteriana o
vasculitis postestreptococica y glomerulonefritis. Otros trastornos que
imitan los síntomas de vasculitis como las infecciones por Rickettsias,
malaria y babesiosis. Trastornos trombóticos y embólicos (síndrome
antifosfolipidos, PTT, síndrome urémico-hemolítico).
DD con otros síndromes que presentan hiperviscosidad: Por
elevación marcada de los contenidos celulares en la sangre, como por
ejemplo, la policitemia, obstrucción parcial de eritrocitos falciforme o
aumento de la viscosidad debido a las inmunoglobulinas policlonales o

16. 16

monoclonales que no son crioglobulinas, por ej. Macroglobulinemia de
Waldenstrom.

PRONOSTICO:
La supervivencia media es de aproximadamente 70% a los 10 años
después de la aparición de los síntomas y el 50% a los 10 años después del
diagnóstico. La muerte suele ser habitualmente por infección o
enfermedad cardiovascular. Lo más importante en general es el estado de
la enfermedad subyacente.

TRATAMIENTO:
El tratamiento de la crioglobulinemia depende de la enfermedad
subyacente, severidad y naturaleza.
Lo más importante es identificar y controlar la causa de base.
En los casos leves suele ser suficiente evitar el frío.
En los casos más graves utilizaremos:
Terapias con interferón alfa y ribavirina en pacientes con VHC.
Inmunosupresores como corticosteroides, metotrexate o
azatiaprina.
Plasmaféresis sobre todo en pacientes con síndrome de
hiperviscosidad, dando luego 6 meses ciclofosfamida para prevenir
las recaídas.
Recientemente se ha utilizado rituximab que es un anticuerpo
monoclonal anti-CD 20 que induce la depleción de las células B y se
ha empleado con éxito en tratamiento de CG a dosis de 3,75 mg/m2
EV.

17. 17



CONCLUSIONES:
Las CG son procesos poco frecuentes.
Normalmente secundarias a infecciones, procesos autoinmunes o
linfoproliferativos.
La causa más frecuente es la infección crónica por virus hepatitis C.
Tienen una morbimortalidad elevada.
El tratamiento se realiza principalmente con respecto a la
enfermedad de base.
Hay que tratar la infección del VHC siempre que se identifique.
Son frecuentes las recurrencias.

18. 18



BIBLIOGRAFIA:

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Reumatología clínica. 2012; 08: 84-86.
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serológicos de autoinmunidad en individuos humanos infectados
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30: 2005.