(2019-11-05) TRATAMIENTO ANTITROMBOTICO (PPT)

Los fármacos antitrombóticos (tanto antiagregantes como anticoagulantes plaquetarios), son muy utilizados en Atención Primiaria, por lo que es importante conocer las indicaciones y contraindicaciones de su uso. Para el tratamiento de los fenómenos tromboembólicos se dispone de fármacos que actúan inhibiendo la agregación y activación plaquetaria cuyo objetivo son las arteriopatías, y fármacos que inhiben la generación de trombina y de fibrina, para las venopatías.
Hoy en día son muy frecuente los procedimientos quirúrgicos o intervencionistas en pacientes antiagregados y anticoagulados, los cuales pueden requerir la interrupción de dicho tratamiento crónico. Desde Atención Primaria es interesante conocer si es necesaria una terapia puente y cómo realizarla. Para ayudarnos en esa decisión hoy en día disponemos de aplicaciones como QXAApp.

1. TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO Lucía Álvarez Martínez Jessica García Palacio CS Torre Ramona

2. ÍNDICE Fisiopatología de la coagulación. Terapia antitrombótica . 2.1 Antiagregantes plaquetarios. 2.2 Anticoagulantes . 2.2.1 Anticoagulantes parenterales: Heparinas. 2.2.2 Anticoagulantes antagonistas de la vitamina K. 2.2.3 Nuevos anticoagulantes. Contraindicaciones para iniciar un tratamiento anticoagulante Manejo de situaciones de sangrado Terapia puente en anticoagulación oral 5.1 ¿Qué hay que valorar antes de iniciar una terapia puente en anticoagulación oral? 5.2 ¿Cómo realizar la terapia puente? 5.3 Algoritmo de toma de decisiones antes de un cirugía según el riesgo trombótico y hemorrágico. 5.4 QXApp . 6. Bibliografía.

3. FISIOPATOLOGIA DE LA COAGULACIÓN: Hemostasia La hemostasia permite la correcta circulación de la sangre por los vasos sanguíneos y cuando se dañan, permite la formación de coágulos para detener la hemorragia, reparar el daño y finalmente disolver el coágulo. 1) Espasmo vascular  Vasoconstricción 2) HEMOSTASIA PRIMARIA: Agregación plaquetaria. La lesión del vaso expone fibras de colágeno a las plaquetas, las cuales se adhieren. Las plaquetas liberan sustancias que promueven la agregación plaquetaria  tapón plaquetario 3) HEMOSTASIA SECUNDARIA: Coagulación. La fibrina forma una malla que atrapa los eritrocitos y plaquetas  coágulo

4. TROMBOSIS Desbalance entre los mecanismos procoagulantes y anticoagulantes naturales, que provoca la obstrucción de un vaso sanguíneo por un coágulo de sangre. Tratamiento de arteriopatías (IAM…) Fármacos que inhiben la agregación y activación plaquetaria T ratamiento de venopatías (Trombosis venosa, Embolia pulmonar…) Fármacos que inhiben la generación de trombina y de fibrina

5. TERAPIA ANTITROMBÓTICA Anticoagulantes Antiagregantes plaquetarios Trombolíticos Antagonistas de la vitamina K  Acenocumarol  Warfarina.   Inhibidores indirectos del factor Xa  Heparina (HNF, HBPM)   Inhibidores selectivos del factor Xa :  Fondaparinux   Inhibidores directos de la trombina  Argatrobán  Bivalirudina  Dabigatrán   Inhibidores directos del Factor Xa  Apixabán  Rivaroxabán  Edoxabán   Moduladores de la vía Proteína C  Proteína C humana Bloqueantes del receptor GP IIb / IIIa :  Abciximab  Eptifibátida  Tirofibán     Fármacos que actúan sobre mediadores de la agregación plaquetaria:    Inhiben la producción de tromboxanos: Ácido acetilsalicílico Triflusal    Bloquean la acción de ADP: Clopidogrel Prasugrel Ticlopidina Ticagrelor Cilostazol Dipiridamol    Análogos de inhibidores naturales de la agregación: Epoprostenol (prostaciclina) Iloprost Agentes inespecíficos o fibrinolíticos  Estreptoquinasa  Uroquinasa       Agentes específicos o trombolíticos  Alteplasa  Reteplasa      

6. ANTIAGREGANTES AAS: Inactivan irreversiblemente la ciclooxigenasa plaquetaria, lo que produce la inhibición de la síntesis plaquetaria de TXA 2  y, por tanto, bloquea parcialmente la etapa final de agregación AAS (AAS 100, AAS ACCORD, AAS ARISTO, AAS AUROVITAS, AAS BAYFARMA, AAS KRKA, BIOPLAK) CLOPIDOGREL inhiben la unión del ADP a su receptor plaquetario . CLOPIDOGREL: (ISCOVER, PLAVIX) Prevención primaria y secundaria del IAM, tratamiento del ángor inestable. Prevención de la oclusión de  by-pass  coronario de vena safena. Prevención secundaria de ictus no cardioembólico . Enfermedad vascular arterial periférica. El clopidogrel tiene mejor perfil de seguridad y es la alternativa al AAS en pacientes con intolerancia o alergia al mismo.

7. ANTICOAGULANTES HEPARINAS: activación de la AT-III al unirse con el factor Xa . HNF (HNF ROVI, HPNF SALA) HBPM : dalteparina ( Fragmin ), nadroparina ( fraxiparina ), enoxaparina ( clexane , enoxaparina rovi , hepaxane , inhixa ), bemiparina ( hibor ). Pentasacáridos : fondaparinux ( arixtra ) DICUMARÍNICOS: impiden que la vitamina K realice su función de cofactor necesario para la activación de algunos factores de la coagulación (II, VII, IX y X), impidiendo la transformación en el hígado de vitamina K. Warfarina ( Aldocumar ) Acenocumarol ( sintrom ) Difícil control por sus muchas interacciones. Su control se realiza mediante el INR.

8. ANTICOAGULANTES Situaciones en las que se prefieren la heparina o los dicumarínicos : Pacientes portadores de prótesis valvulares. Embarazadas o en periodo de lactancia. Rivaroxabán, apixabán y edoxabán : deterioro moderado o severo de la función hepática o coagulopatía. En el caso de la función renal, el valor del aclaramiento de creatina determina si es posible usarlos y las dosis más adecuadas en cada caso. No se podrían utilizar ninguno de los NACOS si el CLcr <15mg/min. Pacientes con síndrome antifosfolípidos. Pacientes con enfermedad gastrointestinal, sobre todo con historia de sangrado digestivo .

9. CONTROL DEL TRATAMIENTO CON DICUMARÍNICOS DOSIS INICIAL (2-3 días) EDAD 1 mg de acenocumarol (2,5 mg de warfarina ). >75 años o alto riesgo hemorrágico. 2 mg de acenocumarol (5 mg de warfarina ). 60-74 años. 3 mg de acenocumarol (7,5 mg de warfarina ). <60 años o riesgo trombótico muy alto. CONTROL A LOS 2-3 DÍAS: INR 1-1.4 Dosis insuficiente, se sube entre un 25% (si INR próximo a 1.5) y un 100% (si INR próximo a 1) y se repite control en 3 días . INR 1.5-1.9 Dosis correcta, por lo que se mantiene esa dosis y se repite control a los 7 días del inicio del tratamiento. INR > 2 Bajar la dosis un 50% (INR 2-3) o un 75% si el INR> 3, repitiendo a los 2-3 días el control INR> 6 Suspender el tratamiento

10. Grupo Inhiben efecto anticoagulante Potencian efecto anticoagulante Digestivo Sucralfato , mesalazina , misoprostol . Omeprazol , esomeprazol . Cardiovascular Ticlopidina , espironolactona , indapamida , clortalidona . Anidaron , propafenona , dipiridamol , propranolol , metoprolol , metildopa , fosinopril , pentoxifilina . Hipolipemiantes Colestiramina , colestipol . Fenofibrato ,  bezafibrato ,  gemfibrozilo , lovastatina , simvastatina , fluvastatina , atorvastatina . Sistema nervioso Fenobarbital , carbamazepina , haloperidol , fenitoína , mianserina , trazodona , clordiazepóxido , primidona . ISRS, fenitoína , mirtazapina , venlafaxina , valproato . Endocrino Estrógenos, anticonceptivos orales combinados, anticonceptivos solo con gestágenos (también pueden potenciar). Prednisona a altas dosis, metilprednisolona , sulfonilureas , acarbosa , tiroxina, glucagón ,  danazol , propiltiouracilo , carbimazol . Antiinfecciosos Rifampicina ,  griseofulvina , dicloxacilina , ritonavir , nelfinavir . Cotrimoxazol, eritromicina , claritromicina , azitromicina , clindamicina , cloxacilina , isoniacida , clotrimazol , miconazol , ketoconazol , fluconazol , itraconazol , terbinafina , cloranfenicol , metronidazol . Aparato locomotor Azatioprina , ciclofosfamida , raloxifeno AAS , celecoxib , flurbiprofeno , ácido mefenámico , indometacina , ketoprofeno , aceclofenaco , piroxicam , metamizol , alopurinol , paracetamol , tramadol , dextropropoxifeno . Resto de AINE pueden aumentar el riesgo de sangrado ( gastroprotección ). Herbolario Hipérico o hierba de San Juan, ginseng, coenzima Q10, té verde, soja. Ajo, ginkgo biloba , salvia, papaya, matricaria, sabal , ulmaria, jengibre, ginseng, regaliz. Otros Alcohol (consumo crónico), vitamina K, ciclosporina A , xantinas . Alcohol (consumo agudo), disulfiram ,, tamoxifeno , metotrexato , carnitina .

11. Si el INR está desviado del rango terapéutico, se hará lo siguiente: Buscar una causa que lo justifique Para un ajuste más rápido se puede hacer cambiando la dosis del primer día. Ajuste de la dosis semanal: Criterios de derivación: Paciente de difícil control, frecuentes cambios, más de 6-8 al año, o con tres controles seguidos <1.5 o >4, sin causa aparente que lo justifique. Pacientes con contraindicaciones para el tratamiento anticoagulante. Coagulopatías u otras patologías con alto riesgo trombótico . Gestantes o que deseen embarazo. Resistencia a los dicumarínicos (>8mg/día de acenocumarol o >20mg/día de warfarina ). Situación Actitud INR entre 1,1 y 1,4  Aumentar la DTS un 10-20% (subir la dosis el primer día) y control en 1 semana. INR >1,5 y < rango inferior Aumentar la DTS un 5-10% y control en 2 semanas. INR > rango superior y <4,9 Disminuir la DTS un 5-10% y control en 1-2 semanas. Puede omitirse la dosis el primer día. INR entre 5,0 y 9,9 sin sangrado significativo Si no hay factores de riesgo hemorrágico añadidos: no tomar aVK 1-2 días y reducir la DTS un 10-20%, con control en 2-5 días. Si existen factores de riesgo: suspender próxima dosis de aVK y valorar administrar vitamina K por vía oral 1-3 mg, y repetir el control en 1-2 días. Si se requiere reversión rápida (cirugía o extracción dental): vitamina K oral 2-4 mg. INR >10 sin sangrado significativo Suspender aVK y administrar vitamina K oral a dosis de 3-5 mg, y monitorizar INR diariamente. Puede repetirse la dosis de vitamina K. Reiniciar cuando el INR <5. Hemorragia seria Remitir urgentemente al hospital.

12.  NACOS DABIGATRÁN ( Pradaxa ) RIVAROXABÁN ( Xarelto ) APIXABÁN ( Eliquis ) EDOXABÁN ( Lixiana ) Mecanismo de acción Inhibidor directo reversible de la trombina Inhibidor selectivo, competitivo y reversible del factor Xa . Inhibidor selectivo y reversible del factor Xa Inhibidor potente y selectivo del factor Xa . Ajuste de dosis Edad ≥80 años. IR moderada ( Clcr : 30-49 ml/min) y alto riesgo de sangrado. IR moderada ( Clcr : 30-49 ml/min) o grave ( Clcr 15-29 ml/min). Edad ≥80 años. Peso ≤60 Kg. Cr. sérica ≥1,5 mg/dl. IR grave ( Clcr = 15-29 ml/min).   I. renal ( Clcr = 30-49 ml/min) ó grave ( Clcr = 15-29 ml/min). Peso ≤60 Kg. IH evitar Child B o C Child B o C Child C Child   C

13. Indicaciones de los NACOs Prevención del ictus o embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV). Prevención de la trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar recurrentes. Profilaxis del trombosis venosa profunda en paciente con cirugías ortopédicas. Tratamiento de trombosis venosa profunda en pacientes oncológicos. Síndromes coronarios agudos. Pacientes con trombocitopenia inducida por heparina.

14. MANEJO DE SITUACIONES DE SANGRADO Y ANTÍDOTOS ANTICOAGULANTE ANTÍDOTO Nuevos anticoagulantes: Dabigatran Apixaban , endoxaban , rivaroxaban . Idarucizumab ( praxbind ) Andexanet alfa ( AndexXa ) o complejo de concentrado protrombínico . ( kcentra , octalplex ) Fármacos Antivitamina K Vitamina K (si el sangrado es mayor también conentrado protrombínico )

15. CONTRAINDICACIONES PARA INICIAR TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE Absolutas Relativas Hemorragia severa activa Alergia, hipersensibilidad Gestación Ulcus péptico activo Tumor intracraneal, hemorragia cerebral previa, aneurisma intracerebral Falta de cumplimiento Coagulopatías, trombocitopenias y otras discrasias sanguíneas Hepatopatía severa Insuficiencia renal severa Hemorragias gastrointestinales, urogenitales, respiratorias Traumatismo craneoencefálico reciente HTA grave no controlada

16. TERAPIA PUENTE EN ANTICOAGULACIÓN ORAL La decisión de retirar o mantener el tratamiento antitrombótico ante una cirugía o procedimiento invasivo, está determinada por el riesgo trombótico o el hemorrágico y la interacción entre ambos factores. Para valorar si es necesario interrumpir un tratamiento anticoagulante oral y decidir si realizar terapia puente o no, se debe valorar: El tipo de intervención quirúrgica o exploración y su riesgo hemorrágico. El riesgo trombótico de la patología por la que está anticoagulado el paciente. Establecer el equilibrio adecuado entre el riesgo trombótico y hemorrágico.

17. Valoración del riesgo hemorrágico de la intervención

18. Valoración del riesgo trombótico del paciente

19. Riesgo hemorrágico de la intervención BAJO  N o suspender el TAO Dicumarínicos : verificar 12-24 horas antes que el nivel de anticoagulación es correcto y el paciente no está sobredosificado (INR <3 ó 3,5 según la indicación). Si INR mayor, retrasar la intervención o bajar/suprimir la dosis del día anterior. NACO: la seguridad ante estas intervenciones menores está menos comprobada. Separar la última dosis del procedimiento lo máximo posible (12-24 horas) y administrar la siguiente dosis tras la intervención. Riesgo hemorrágico de la intervención SIGNIFICATIVO  S uspender TAO Se decide la pauta de terapia puente en función del riesgo trombótico de la indicación. Bajo riesgo trombótico: NO terapia puente con HBPM Alto riesgo trombótico: SI terapia puente con HBPM

20. ¿Cómo realizar la terapia puente? Pacientes en tratamiento con dicumarínicos ( aVK ): SUSPENDER 5 días antes de la intervención. Si ALTO riesgo trombótico  iniciar HBPM al día siguiente de la última dosis de aVK . Administrar 2 dosis diarias en prótesis mecánicas y dosis única en ETV y FA. Monitorizar el INR 1-2 días antes de la intervención ; si INR>1,5 administrar vitamina K 2 mg VO. La dosis de HBPM anterior a la intervención debe administrarse 24 horas antes, y disminuir la dosis a la mitad. Después de la intervención, y una vez que se ha asegurado la hemostasia: reiniciar aVK y la HBPM si tenia terapia puente, a las 12-24 horas (48-72 horas si la intervención es de muy alto riesgo hemorrágico). Se mantendrán simultáneamente aVK y HBPM hasta que INR >2. Pacientes en tratamiento con NACO: El tiempo de suspensión depende de la función renal del paciente y del fármaco concreto, ya que tienen diferente vida media y eliminación renal. En general, dado que su vida media es corta, y el efecto anticoagulante disminuye muy rápido tras suspender el fármaco, no será necesario HBPM salvo en situaciones de muy alto riesgo trombótico . La última dosis de HBPM: 24 horas antes de la intervención Tras la intervención, y una vez asegurada la hemostasia: reiniciar NACO a las 12-24 horas (48-72 horas si la intervención es de muy alto riesgo hemorrágico). El efecto anticoagulante reaparece a las 2 horas si la absorción intestinal es normal.

21. Algoritmo de toma de decisiones antes de una cirugía según el riesgo trombótico y hemorrágico

22. QxAApp : Aplicación sobre tratamiento antitrombótico App desarrollada por la Sociedad Española de Cardiología , que ofrece recomendaciones prácticas a los médicos que asisten a pacientes en tratamientos antitrombóticos ante una cirugía o procedimiento intervencionista. Ayuda a responder cuestiones como si es necesario o no suspender la anticoagulación y en caso afirmativo cuándo sería el momento adecuado ; si es necesaria una terapia puente , cuándo y cómo reintroducir el tratamiento antitrombótico; cómo proceder ante una cirugía urgente , etc. La aplicación se articula en diferentes pasos a través de un test: Tipo de tratamiento y fármacos . la app identificará el riesgo trombótico y hemorrágico del paciente, clasificándolo como “alto”, “medio” o “bajo”. Cardiopatía y características propias del paciente . Tipo de intervención y riesgo hemorrágico. Resumen y conclusiones .

23. BIBLIOGRAFIA De la Cruz JP, González-Correa JA. Farmacología de la trombosis y la hemostasia. En: Lorenzo P. Velázquez, Farmacología básica y clínica. 18 Ed. Madrid; 2008. p.763-790. Fisterra.com [Internet]*. Madrid: 2019 [actualizado 4 de octubre 2019; acceso 24 de octubre de 2019]. De Roca RA; Guía clínica de Terapia puente en anticoagulación oral. Disponible en: https://www.fisterra.com/guias-clinicas/terapia-puente-anticoagulacion-oral/#32307 Secardiologia.es [Internet]*. España: 2019 [acceso 24 de octubre de 2019]. Sociedad Española de Cardiología; APPs : QxAApp . Disponible en: https://secardiologia.es/publicaciones/apps/10020-qxaapp Vivas D, et al. Manejo perioperatorio y procedimiento del tratamiento antitrombótico: documento de consenso de SEC, SEDAR, SEACV, SECTCV, AEC, SECPRE, SEPD, SEGO, SEHH, SETH, SEMERGEN, SEMFYC, SEMG, SEMICYUC, SEMI, SEMES, SEPAR, SENEC, SEO, SEPA, SERVEI, SECOT y AEU. Rev Esp Cardiol 2018;71:553-64. Fisterra.com [Internet]*. Madrid: 2019 [actualizado 1 de octubre 2019; acceso 24 de octubre de 2019]. De Roca RA; Guía clínica de anticoagulación con antagonistas de la vitamina K. Disponible en: https://www.fisterra.com/guias-clinicas/anticoagulacion-con-antagonistas-vitamina-k/#32297. Fisterra.com [Internet]*. Lugo: 2016 2019 [actualizado 5 de febrero 2016; acceso 24 de octubre de 2019]. Casariego E. et al; Guía clínica de nuevos anticoagulantes orales. Disponible en: https://www.fisterra.com/guias-clinicas/nuevos-anticoagulantes-orales/#24521. UpToDate [Internet]*. 2017 [acceso 24 de octubre de 2019]. Leung , L. L, et al. Direct oral anticoagulants and parenteral direct thrombin inhibitors : Dosing and adverse effects . Disponible en: http://www. uptodate . Com García Pérez AA, Tahoces Romero ML, Alonso García, Giménez Samper M, Alvado Pérez U. Los fármacos antiagregantes plaquetarios. Med Integral. 15 de abril de 2000; 35 (7):320-9.