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1. DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS

2. 1. DEFINICIÓN Estudia el cómo se distribuye y cómo son transportados los fármacos dentro del torrente sanguíneo para llegar al sitio diana y así producir su efecto terapéutico . .

3. 2. TRANSPORTE DE LOS FÁRMACOS EN LA SANGRE Las moléculas de los fármacos en la sangre pueden ir disueltas en el plasma incorporadas a las células FIJADAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS. Existiendo un equilibrio dinámico entre las tres formas de transporte

4. 2.1 CARACTERÍSTICAS DE UNIÓN DE FÁRMACOS A LAS PROTEÍNAS La formación del complejo proteína- fármaco está determinada por concentración de fármaco , proteínas y afinidad Unión es reversible y saturable ( A) Fijadas a la albumina: ácidos débiles ( más frecuentes) Fijadas a lipoproteínas: bases débiles ( más frecuentes) aunque también pueden unirse simultáneamente a varias proteínas. AFINIDAD DEL FÁRMACO A LAS PROTEÍNAS

5. Albúmina: Proteína más importante (más abundante y mayor capacidad y superficie de fijación). Albúmina: Mayor afinidad por los ácidos débiles y compuestos neutros. Albúmina: Interacciona con muchos fármacos. Se reconocen hasta 4 sitios diferentes para la unión de los fármacos. 2.2 PRINCIPALES PROTEÍNAS DEL PLASMA Gran capacidad de fijación sustancias exógenas ( no sólo fármacos)

6. 2.3 LA UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS CONDICIONA EN GRAN MEDIDA LOS EFECTOS DE LOS FÁRMACOS. A A A A A SOLO LOS FÁRMACOS LIBRES TIENEN EFECTO BIOLÓGICO: pueden pasar a los tejidos corporales a través de los capilares. FARMACOS + ALBUMINA: no pasan los poros de los capilares para llegar a los tejidos, por lo tanto, NO TIENEN EFECTO BIOLÓGICO. A MAYOR PORCENTAJE DE UNIÓN DE FÁRMACOS A PROTEÍNAS( A): MENOR ES EL % DE CONCENTRACIÓN FÁRMACO LIBRE y VICEVERSA. C I N É T I C O

7. FARMACOS LIBRES

8. 2.4 FACTORES QUE MODIFICAN LA UNIÓN DE FÁRMACOS A PROTEÍNAS . HIPOALBUMINEMIA + F. LIBRE F. UNIDO A PROTEINAS RIESGO DE TOXICIDAD FÁRMACOS FIJADAS EN ALTAS CONCENTRACIONES , A LAS PROTEÍNAS F. LIBRE + F. UNIDO A PROTEINAS RIESGO DE SOBREDOSIFICACIÓN SATURABILIDAD DE LA ALBÚMINA : FIJAN A OTRAS SUSTANCIAS u OTROS FÁRMACOS + F. LIBRE F. UNIDO A PROTEINAS RIESGO DE TOXICIDAD Cirrosis Síndrome nefrótico desnutrición Enfermedad renal Edad Infecciones neoplasias AJUSTE DE DOSIS

9. Warfarina + antibiótico sulfamídico ( cotrimoxazol) • Esta interacción farmacológica supone una elevación de las concentraciones plasmáticas activas del fármaco desplazado que puede conllevar toxicidad (hemorragia) como si existiese sobredosificación . • Importante si el fármaco desplazado presenta Índice terapéutico pequeño. A modo de ejemplo:

10. GRADO DE UNIÓN A LAS PROTEÍNAS DEL PLASMA EJEMPLO DE FÁRMACO CON MAYOR RIESGO DE TOXICIDAD O REACCIÓN ADVERSA EJEMPLO DE FÁRMACO CON MENOR RIESGO DE REACCIONES ADVERSAS O TOXICIDAD

11. 3. ACCESO DE LOS FÁRMACOS A LOS TEJIDOS CORPORALES 3.1 DISTRIBUCIÓN DE LOS FARMACOS Y ACCESOS A LOS TEJIDOS Absorción del fármaco desde el torrente sanguíneo a los tejidos : Difusión pasiva: fármacos liposolubles Filtración por los poros de las membranas: fármacos hidrosolubles La salida de un fármaco desde el plasma y su llegada al intersticio y posterior penetración en las células de los tejidos: Está condicionada por: RESISTENCIA DE LOS CAPILARES SANGUÍNEO FLUJO SANGUÍNEO REGIONAL AFINIDAD DEL FÁRMACO POR LO TEJIDOS CORPORALES A CCESO DE LOS FÁRMACOS LIBRES ES MUY VARIABLE

12. Resistencia de los capilares sanguíneos : A mayor RESISTENCIA------- Menor pasaje de fármacos a los tejidos y viceversa. 1.- MORFOLOGÍA DE LA PARED DE LOS CAPILARES: son diferentes en los órganos y tejidos. Mínima: sinusoides hepáticos Intermedia: en el músculo Máxima: SNC, ojo .

13. 2. Las circunstancias patológicas alteran el patrón normal de distribución: Inflamación------ Vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar y puede, por ello, existir una concentración más elevada del fármaco en el tejido inflamado que en el sano.

14. Flujo sanguíneo regional: A mayor FSR------- Mayor concentración plasmática de fármaco libre y por lo tanto mayor pasaje de fármaco al tejido La distribución desigual del gasto cardíaco a los distintos órganos condiciona en buena medida el acceso de los fármacos a los diferentes órganos. • Órganos muy irrigados como cerebro, hígado o riñón permiten una más rápida penetración del fármaco que otros como la piel, hueso o tejido graso. • Ejemplo: rápido efecto del tiopental

15. Afinidad del fármaco por algún tejido : Existen fármacos que por sus características farmacológicas tienen afinidad por uno o varios tejidos, diferentes al órgano DIANA ( órgano donde debe ir a iniciar el efecto terapéutico) Algunos órganos sean de DEPÓSITO o Reservorio , y por lo tanto se encontrarán en concentraciones farmacológicas superior a el plasma e intersticio.

16. L a grasa neutra Por ejemplo, puede actuar como reservorio de muchos fármacos lipofílicos (tiopental,), que regresan luego lentamente a la circulación, sufriendo un proceso conocido como REDISTRIBUCIÓN . En este caso, su metabolización se realiza lentamente y las concentraciones plasmáticas se mantienen más de lo previsto.

17. AMIODARONA ANESTÉSICOS TETRACICLINAS Fármacos cuando pasan a los tejidos, no solo llegan al órgano diana, sino, también pueden llegar a otros tejidos depositándose en ellos.

18. 3.2 BARRERAS: Dispositivos limitantes de los compartimentos, dificultando el paso habitual de los fármacos B. HEMATOENCEFÁLICA B. HEMATOENCEFÁLICA PROPIAMENTE DICHA A TRAVES DEL LÍQUIDO CEFALORRAQUIDEO

19. B. HEMATOENCEFÁLICA PROPIAMENTE DICHA Capilares son diferentes a los demás capilares de los tejidos, esto disminuye el contacto entre el capilar y la neurona (SOLO PASAN FARMACOS LIPOSOLUBLES): No tienen poros ni vesículas pinocíticas Membrana basal reviste el endotelio capilar Células de la glía revisten aún más los capilares

20. A TRAVÉS DEL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO Fármaco no solo deben pasar los capilares de los plexos coroideos, sino también pasar una serie de membranas que revisten los plexos coroideos Algunas patologías rompen la BHE ( aumento de la permeabilidad), situación que permite el paso de fármacos muy ionizados al SNC alcanzando altas concentraciones terapéuticas, sin embargo, a medida que se restablece la BHE, vuelve a ser impermeable, disminuyendo el efecto terapéutico. Ejmp. PENICILINA EN MENINGITIS

21. BARRERA PLACENTARIA Limita el paso de varios fármacos desde el torrente sanguíneo de la madre al torrente sanguíneo del feto Aún puede producirse el paso de varios fármacos. IMPORTANTE : la precaución de administración de fármacos durante el periodo de gestaciones ( organogénesis) por efectos teratógenos FACTORES QUE DETERMINAN EL PASO DE FÁRMACOS AL FETO: Peso molecular: pasan fármacos menores de 600 Grado de ionización: fármacos con pka elevado y ácidos pka bajos se ionizan. Ejemplo: succinilcolina ( usado en cesárea) no pasa al feto Flujo sanguíneo: bajo flujo en la madre------------🡪bajo flujo en el feto: disminución de paso de fármacos al torrente sanguíneo fetal.

22. 4. CINÉTICA DE DISTRIBUCIÓN Fármacos no se encuentran estáticos, están en constante movimiento por el torrente sanguíneo, distribuyendose a los tejidos , metabolizandose y excretandose por las distintas vías.  Los fármacos no se distribuyen con uniformidad por el organismo , alcanzan y ocupan los diversos territorios con dificultades diferentes. Existen fármacos que penetran más a ciertos COMPARTIMENTOS que a otros..

23. COMPARTIMENTOS ACUOSOS DEL ORGANISMO El agua del organismo varía entre un 50 y un 70% del peso corporal y se distribuye en 3 compartimentos principales. El plasma sanguíneo (6 % del peso del organismo o 4 l) El líquido intersticial (14% o 10 l) El líquido intracelular (40 %). Suma de los contenidos líquidos de todas las células del organismo total 28 l. 60% peso corporal

24. POSIBILIDADES DE DISTRIBUCIÓN DE UNA SUSTANCIA ACTIVA

25. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Vd: Es el volumen de agua corporal en el que el fármaco se encuentra disuelto , pero este parámetro de "Vd real" no es fácilmente medible por lo que recurrimos al "Vd aparente". Este volumen de distribución es estimativo porque no refleja con exactitud dónde se encuentra el fármaco. Por ej., si la Cp es muy baja el Vd será muy alto, indicándonos que está acumulado en algún tejido; por el contrario, si el fármaco está muy unido a proteínas plasmáticas la Cp total será alta y el Vd será bajo.

26. Cuanto de líquido plasmático con fármaco se distribuye a los tejidos ( el fármaco no pasa solo sino disuelto en líquido plasmático). Cuanto de fármaco hay en los tejidos es decir fuera del líquido plasmático. Nos refleja…..

27. Desde el punto de vista cinético: COMPARTIMENTOS: Compartimento central: formado por tejidos bien irrigados: SNC , corazón, pulmón, hígado, riñón, y glándulas endocrinas Compartimento periférico superficial : menos irrigado, piel, grasa, músculo y médula ósea. Compartimento profundo: depósitos titulares se liberan con mayor lentitud….

28. SITUACIONES QUE HACEN VARÍAN EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Embarazo Edema Ascitis Derrame pleural Des hidratación  Obesidad Shock Insuficiencia cardiaca VD aumentando: hay más cantidad de líquido . VD disminuido