4._Ensaios_Clinicos_-_2020-09.pdf aulas universidade

Medicine cource

1. Ensaios Clínicos
Milene Fernandes

Farmácia Prática
2020 / 2021

2. Ensaios Clínicos
2
http://www.infarmed.pt/web/infarmed/entidades/medicamentos-uso-humano/ensaios-clinicos/estatisticas
160
136
146
116
107
88
118
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127
137
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137
159
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138
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87
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116
119
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144
127
141 142
72
1 0 0 0 2 0 0 0
3 1 3 1 1 1 0
45
43 42 42 41 40
38
33
28
36 36
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34 33
0
10
20
30
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90
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0
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2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

2016 2017 2018 2019 1S 2020
Dias de Calendário

N.º de Pedidos

Pedidos de Autorização de Ensaio Clínico (PAEC)
Nº de submetidos Nº de autorizados Nº de indeferidos Tempo Médio de Decisão (Dias de calendário)

3. Ensaios Clínicos
3
http://www.infarmed.pt/web/infarmed/entidades/medicamentos-uso-humano/ensaios-clinicos/estatisticas

4. Ensaios Clínicos
4
http://www.infarmed.pt/web/infarmed/entidades/medicamentos-uso-humano/ensaios-clinicos/estatisticas

5. 1.Definições
2.Fases dos ensaios clínicos e Drug Development Process
3.Elementos de um ensaio clínico aleatorizado (RCT)
4.Desenhos mais comuns nos ensaios clínicos

5.O papel dos diferentes agentes envolvidos
6.Monitorização dos Ensaios Clínicos
7.Boas Práticas Clínicas
8.Guidelines e Evidência associada aos Ensaios Clínicos
16/09/2020

6. •qualquer investigação conduzida no ser humano,
•destinada a descobrir ou verificar os efeitos clínicos, farmacológicos ou
os outros efeitos farmacodinâmicos de um ou mais medicamentos
experimentais, ou
•identificar os efeitos indesejáveis de um ou mais medicamentos
experimentais, ou
•a analisar a absorção, a distribuição, o metabolismo e a eliminação de
um ou mais medicamentos experimentais, a fim de apurar a respectiva
segurança ou eficácia
Lei n.º 21/2014, de 16 de abril
Ensaio Clínico

7. •a forma farmacêutica de uma substância activa ou placebo,
testada ou utilizada como referência num ensaio clínico,
•incluindo os medicamentos cuja introdução no mercado tenha
sido autorizada, mas
–sejam utilizados ou preparados, quanto à forma farmacêutica ou
acondicionamento, de modo diverso da forma autorizada, ou
–sejam utilizados para uma indicação não autorizada ou
destinados a obter mais informações sobre a forma autorizada
Medicamento Experimental
Lei n.º 21/2014, de 16 de abril

8. Drug Development
Orloff J et al. The future of drug development: advancing clinical trial design.
Nature Reviews Drug Discovery 2009, 8: 949-957

9. Drug Development

10. Drug Development
Ragan I. An update on the innovative medicines initiative and its implications for the 3Rs.
NC3Rs 2009, available at www.nc3rs.org.uk

11. •qualquer investigação conduzida no ser humano ?
vs
•outros estudos epidemiológicos
Ensaio Clínico

12. Grimes DA, Schulz KF. An overview of
clinical research: the lay of the land.
Lancet 2002;359:57-61
Estudos
epidemiológicos

13. Investigam a incidência do efeito terapêutico
ou profiláctico num grupo submetido à
terapêutica em investigação
comparativamente à observada num grupo
testemunho submetido a um placebo ou a
uma outra terapêutica

APMartins/CTBarros
Ensaios Clínicos

14. Sim (c)
Não (d)
Não (b)
Sim (a)
Controlo
Ausência de Evento
População


Amostra
Ensaios Clínicos Aleatorizados
TEMPO
Intervenção Evento?
Experimental
Aleatorização
Ocultação
Comparador Critérios de inclusão

15. •Critérios de inclusão
•Aleatorização
•Ocultação
•Comparador
•Efeito (Endpoint)
•Resultados
Ensaios Clínicos Aleatorizados

16. •Critérios de inclusão – a definição deve ter em conta:

1.Benefícios e riscos potenciais
2.Assegurar validade interna (qualidade de informação; adesão à
intervenção; probabilidade de perda)
3.Aumentar poder estatístico do teste (incidência; variabilidade;
emparelhamento)
Ensaios Clínicos Aleatorizados

17. •Consentimento informado e esclarecido, implica:

–Entendimento
–Aplicação da informação à situação do participante
–Identificação de consequências
–Avaliação dos prós e contras
–Capacidade de consentir

Ensaios Clínicos Aleatorizados

18. •Aleatorização

–Processo pelo qual cada participante tem a mesma probabilidade de
ser integrado num dos dois grupos (de intervenção ou controlo)
–Distribuição dos participantes nos grupos em estudo segundo um
plano pré-estabelecido baseado em números gerados aleatoriamente
–Permite o controlo de factores de confundimento (conhecidos e
desconhecidos)
Ensaios Clínicos Aleatorizados

19. Rev Port Cardiol 2004;23 (5) :741-755
Ensaios Clínicos Aleatorizados

20. •Ocultação

–Quando os observadores e/ou os participantes são mantidos na
ignorância do grupo para que são designados
–Eliminar viés que possa resultar do conhecimento do tratamento


Aberto Open Label = não existe ocultação
Simples Single Blind = participantes
Dupla Double Blind = participantes e observadores
Tripla Triple Blind = participantes, observadores e analistas

Ensaios Clínicos Aleatorizados

21. THE LANCET • Vol 359 • February 23, 2002
Ensaios Clínicos Aleatorizados

22. •Comparador
Placebo
Uma intervenção biológica inerte utilizada para “contrabalançar”
alguns efeitos psicológicos não específicos da intervenção em estudo
Desenhado para “plagiar” a intervenção em teste tão próximo quanto
possível
Comparador Activo
Comparação do novo medicamento com a melhor alternativa
terapêutica disponível

Ensaios Clínicos Aleatorizados
APMartins/CTBarros

23. •Endpoint

Deve ser
•Mensurável, de uma forma válida
•Fácil de diagnosticar e/ou observar
•Clinicamente relevante
•Definido antes de iniciar o ensaio
Ensaios Clínicos Aleatorizados
• simples, múltiplos, combinados
• primários, secundários

24. Doença manifestação



Medicamento marcador de doença
Ensaios Clínicos Aleatorizados
Surrogate endpoints
Fiável, reprodutível, facilmente mensurável, com efeito
dose-resposta, com relação bem estudada com a doença,
plausível biologicamente, sensível, específico,
bem caracterizado (com valores de referência bem
determinados), sujeito a controlo de qualidade.

25. •Resultados
Se endpoint
–contínuo: Comparação de Médias (entre grupos)
–categórico: Comparação de Frequências (entre grupos)

Avaliar
–Risco Relativo – medida de associação
–Risco Atribuível
–Redução do Risco Absoluto
–Redução do Risco Relativo
–Número Necessário Tratar
Ensaios Clínicos Aleatorizados
medidas de impacto

26. •Redução do Risco Absoluto - RRA (absolute risk reduction): diferença aritmética
absoluta entre as taxas nos grupos experimental e de controlo (TEC-TEE).

•Redução do Risco Relativo - RRR (relative risk reduction): redução proporcional nas
taxas de eventos desfavoráveis entre os doentes do grupo terapêutico/experimental (TEE)
e os do grupo de controle (TEC) num ensaio clínico, calculado através da fórmula (TEC-
TEE/TEC) com intervalo de confiança de 95%.

•Número Necessário Tratar - NNT (number needed to treat): número de doentes que
necessitam ser tratados para se conseguir um resultado adicional favorável; é o inverso da
RRA (1/RRA) e é arredondado ao número inteiro seguinte, com intervalo de confiança de
95%.
Ensaios Clínicos Aleatorizados
Rev Port Cardiol 2009; 28 (1): 83-87

27. Ensaios Clínicos Aleatorizados
aleatorização
Efeito
Sim Não
Exposição
ao ME
Sim a b a+b
Não c d c+d
a+c b+d a+b +
c+d
RRA = (c/c+d) - (a/a+b)
RRR = [(c/c+d) - (a/a+b)] / [(c/c+d)]
NNT = 1/RRA
Risco de evento no grupo experimental = a/a+b
Risco de evento no grupo controlo = c/c+d

28. Investigam a incidência do efeito terapêutico
ou profiláctico num grupo submetido à
terapêutica em investigação
comparativamente à observada num grupo
testemunho submetido a um placebo ou a
uma outra terapêutica

APMartins/CTBarros
Ensaios Clínicos

29. •Grupos Paralelos
•Crossover
•Factoriais

•Não-inferioridade
•Equivalência
•Superioridade
Desenhos mais comuns
• Análise de intenção de tratar
• Análise as treated

30. Ensaios Clínicos - desenhos
•Grupos Paralelos
os indivíduos são aleatoriamente
atribuídos a cada grupo de estudo,
sendo cada grupo alocado a um
tratamento
- os mais usados em ensaios
confirmatórios

www.kpa.co.il

31. Ensaios Clínicos - desenhos
•Crossover
- um grupo de indivíduos recebe o
tratamento A seguido do B e o outro
grupo o B seguido A
- washout
- ensaios de bioequivalência
www.kpa.co.il

32. •Factorial
- Permitem testar duas ou mais intervenções experimentais em comparativamente a
um grupo controlo, avaliando as interacções entre os diferentes tratamentos, num
único ensaio clínico

•Ensaio em Dupla ocultação – Duplo Placebo (Double Dummy)
- para avaliar tratamento A (cápsula) vs Tratamento B (comprimido)
Grupo 1. Cápsula A + Placebo B (Tratamento A)
Grupo 2. Placebo A + Comprimido B (Tratamento B)
Grupo 3. Cápsula A + Comprimido B (interacções)
Grupo 4. Placebo A + Placebo B (Grupo controlo – nenhum tratamento)
Ensaios Clínicos - desenhos

33. Ensaio clínico de superioridade
demonstrar que o novo medicamento é superior a um outro
considerado como de referência
Ensaio clínico de não inferioridade
visa demonstrar que o novo medicamento não é inferior ao
comparador para a indicação estudada
Ensaio clínico de equivalência
o novo medicamento não pode ser superior nem inferior ao
comparador
Ensaios Clínicos - comparações
APMartins/CTBarros

34. Ensaios Clínicos - comparações
não inferioridade
A taxa de mortalidade associada ao
medicamento A não é maior do que
1% em relação à taxa associada ao
medicamento B, para um nível de
95% de confiança

equivalência
As taxas de mortalidade associadas
ao medicamento A e ao medicamento
B não diferem mais de 1% entre si,
com um nível de confiança de 95%.

5.1 6.0 6.9
Equivalence Established
Equivalence not established Equivalence not established
Hypothetical Control Treatment Event Rate
(%)
5.1 5.5 6.0 6.5 6.9
Inferior Superior
Window of Non-Inferiority Margin
Hypothetical Control Treatment Event Rate
(%)

35. •Análise por “intenção-de-tratar” (intention to treat)
– analisa todos os participantes num ensaio segundo a intervenção para a
qual tinham sido aleatorizados no início, quer a tenham recebido ou não
–um doente incluído no grupo experimental será analisado no final como
tendo feito o tratamento, mesmo que tenha saído do estudo

•Análise segundo o tratamento administrado (as treated)

Ensaios Clínicos - análise

36. Novos Desenhos
Chow SC, Chang M. Adaptive design methods in clinical trials – a review. Orphanet
Journal of Rare Diseases 2008, 3:11

37. Novos Desenhos
Chow SC, Chang M. Adaptive design methods in clinical trials – a review. Orphanet
Journal of Rare Diseases 2008, 3:11

38. 1.Definições
2.Fases dos ensaios clínicos e Drug Development Process
3.Elementos de um ensaio clínico aleatorizado (RCT)
4.Desenhos mais comuns nos ensaios clínicos

5.O papel dos diferentes agentes envolvidos
6.Monitorização dos Ensaios Clínicos
7.Boas Práticas Clínicas
8.Guidelines e Evidência associada aos Ensaios Clínicos
18/09/2020

39. http://www.drofdetox.com/overview-of-clinical-trial/

40. Responsabilidades

41. Responsabilidades
•Promotor
–a pessoa, singular ou colectiva,
instituto ou organismo responsável
pela concepção, realização, gestão
ou financiamento de um ensaio
clínico

PARTICIPANTES
INVESTIGADOR
MONITOR
PROMOTOR

42. Responsabilidades
•Monitor
–o profissional, dotado da
necessária competência científica
ou clínica, designado pelo
promotor para acompanhar o
ensaio clínico e para o manter
permanentemente informado,
relatando a sua evolução e
verificando as informações e
dados coligidos

PARTICIPANTES
INVESTIGADOR
MONITOR
PROMOTOR

43. Responsabilidades
•Investigador
–um médico ou uma outra pessoa
que exerça profissão reconhecida
em Portugal para o exercício da
actividade de investigação, devido
às habilitações científicas e à
experiência na prestação de
cuidados a doentes que a mesma
exija, que se responsabiliza pela
realização do ensaio clínico no
centro de ensaio e, sendo caso
disso, pela equipa que executa o
ensaio nesse centro; neste caso,
pode ser designado investigador
principal

PARTICIPANTES
INVESTIGADOR
MONITOR
PROMOTOR

44. •Circuito do Medicamento Experimental
1- Nos estabelecimentos de saúde onde se realizem ensaios clínicos, os
medicamentos experimentais e os dispositivos utilizados para a sua
administração, bem como os demais medicamentos já autorizados
eventualmente necessários ou complementares à realização de ensaios
clínicos, devem ser armazenados e cedidos pelos respetivos serviços
farmacêuticos hospitalares, ou serviço farmacêutico idóneo, garantindo a
segregação do medicamento e a segregação do respetivo circuito.

Farmácia Hospitalar
Lei n.º 21/2014, de 16 de abril

45. •Circuito do Medicamento Experimental
2- Para efeitos do número anterior, os serviços farmacêuticos hospitalares responsáveis pelo
circuito do medicamento devem manter registos e confirmação do armazenamento e da
utilização dos medicamentos destinados à realização dos ensaios clínicos, garantindo a
respetiva segurança, responsabilidade, transparência e rastreabilidade.

3- Os serviços farmacêuticos são responsáveis pela receção, armazenamento, preparação,
dispensa, recolha e devolução ou destruição do medicamento, tendo o dever de elaborar
um documento descritivo do circuito do medicamento experimental contendo elementos
relativos à receção, ao armazenamento, à dispensa e à administração do medicamento
experimental.
Farmácia Hospitalar
Lei n.º 21/2014, de 16 de abril

46. •Comissão de Ética para a Investigação Clínica (CEIC)
•INFARMED, IP  EudraCT

–RNEC – Registo Nacional de Estudos Clínicos (http://www.rnec.pt/)

•Centros de Investigação
•Comissão Nacional de Protecção de Dados (Regulamento (UE) 2016/679, transposto
para a Lei nº58/2019, de 8 de agosto)


•Outros registos:
–EU Clinical Trials Register (https://www.clinicaltrialsregister.eu/)

Autorizações

47. Autorizações
*Lei 21/2014 definiu prazos legais mais competitivos (30 dias) para a autorização pelo Infarmed e emissão do parecer pela CEIC
30 dias *
Prazo para aprovação
do contrato financeiro
(15 dias)
**Regulamento Geral sobre a Proteção de Dados 2016/679 em vigor desde 25 de maio de 2018; transposto na Lei nº 58/2019 de 8 de agosto

48. Monitor
Graça Silveira, 2011

49. •Responsabilidades
1 - As informações a prestar pelo monitor ao promotor compreendem a
verificação das condições indispensáveis à realização do ensaio, a
informação prestada a toda a equipa de investigação e o cumprimento
das condições de autorização.
2 - O monitor garante que os dados são registados de forma correcta e
completa.
3 - O monitor deve ainda verificar se o armazenamento, a distribuição, a
devolução e a documentação dos medicamentos em investigação
cumprem com as normas de boas práticas clínicas.
Monitor
Lei n.º 21/2014, de 16 de abril

50. •acompanha
–recrutamento e consentimento livre e esclarecido
–procedimentos e desvios ao Protocolo
–caderno de recolha de dados
–farmacovigilância: registo e notificação de acontecimentos adversos e
acontecimentos adversos graves
–medicamento experimental
–arquivo do ensaio clínico
–necessidades logísticas e de materiais do ensaio clínico

•De acordo com legislação aplicável, Normas de Boa Prática Clínica e
Protocolo do Estudo
Monitor

51. Boas Práticas Clínicas
•a) Os princípios e directrizes de boas práticas clínicas aplicáveis à
concepção, realização e notificação de ensaios clínicos em seres
humanos que envolvam medicamentos experimentais;

•b) Os requisitos especiais aplicáveis à autorização de fabrico e de
importação de medicamentos experimentais;

•c) As regras relativas à documentação sobre o ensaio clínico, aos
métodos de arquivo, à qualificação dos inspectores e aos procedimentos
de inspecção.
Decreto-Lei n.º 102/2007, de 2 de Abril

52. •Nacional
–Lei n.º 21/ 2014 de 16 de abril alterada pela Lei n.º 73/2015 – Lei da Investigação Clínica
–Dec. Lei 176/2006 (estatuto do medicamento, capítulos VI/ X)
–Dec. Lei 102/2007 (Boas práticas clínicas)
–Lei n.º 67/98 de 26 de Outubro (Lei da protecção de dados pessoais)  Lei nº58/2019, de 8 de
agosto, que assegura a execução do Regulamento Geral sobre a Proteção de Dados 2016/679
•Deliberação nº 1704/2015 (Ensaios Clínicos)

•Internacional
–Regulamento CE 536/2014, do Parlamento Europeu e do Conselho de 16 de abril de 2014,relativo
aos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano e que revoga a Diretiva 2001/20/CE
–Guideline for good clinical practice - ICH E6(R2) - EMA/CHMP/ICH/135/1995
–EudraLex - Volume 10 - Clinical trials guidelines
–International Compilation of Human Research Protections
Legislação
www.ceic.pt

53. Documentação
•Protocolo
–o documento que descreve os objectivos, a concepção, a metodologia, os aspectos
estatísticos e a organização de um ensaio, incluindo as versões sucessivas e as
alterações daquele documento

•Brochura do Investigador
–compilação dos dados clínicos e não clínicos relativos ao ou aos medicamentos
experimentais, pertinentes para o estudo desse ou desses medicamentos no ser
humano

•CVs dos Investigadores, Contrato Financeiro, Acordo de Confidencialidade,
Seguro, Autorizações, CRFs, …

54. •O medicamento
–é eficaz?
–é indicado para este doente?
–tem valor terapêutico acrescentado?
Evidência

55. •O medicamento
–é eficaz?

Evidência
CAUSALIDADE
Força da relação
Consistência
Especificidade
Temporalidade
Gradiente biológico
Plausibilidade
Coerência
Analogia
Experimentação

Critérios de Bradford Hill (1965)

56. Colocar a
questão clínica
Obter a
melhor evidência
Avaliar
a evidência
Aplicar
a evidência
na prática
MBE
Experiência
clínica
Evidência
científica
Valores
individuais
dos
doentes
MBE

57. Grau de
Recomendação
Nível de evidência Análise metodológica
A 1 a Revisões sistemáticas de RCTs
1 b RCTs individuais (com IC curtos)
1 c Todos ou nenhuns
B 2 a Revisões sistemáticas de estudos de coorte
2 b Estudos de coorte individuais
2 c Outcomes research
3 a Revisões sistemáticas de estudos de caso-controlo
3 b Estudos de caso-controlo individuais
C 4 Estudos de séries de casos
D 5 Opinião de peritos
Níveis de evidência e
graus de recomendação terapêutica
CEMBE-FML

58. •Demonstração que da acção do medicamento
decorrem resultados favoráveis na modificação da
morbilidade, da mortalidade ou qualidade de vida
do doente, face às alternativas existentes
Valor Terapêutico Acrescentado
Avaliação Económica e Monitorização da Decisão
http://www.infarmed.pt/portal/pls/portal/docs/1/1474248.PDF

59. •Kendall JM. Designing a research project: randomised controlled trials and their principles.
Emerg. Med. J. 2003;20;164-168
•Chow SC, Chang M. Adaptive design methods in clinical trials – a review. Orphanet Journal of Rare
Diseases 2008, 3:11

•Vaz D, Santos L, Machado M, Vaz Carneiro A. Métodos de Aleatorização em Ensaios Clínicos. Rev
Port Cardiol 2004;23 (5) :741-755
•Vaz Carneiro. Risco Relativo, Risco Absoluto e Número Necessário Tratar: Conceitos Básicos.
Rev Port Cardiol 2009; 28 (1): 83-87
•Vaz Carneiro A. Aplicação ao Doente Individual dos Resultados dos Ensaios Clínicos: Regras
Práticas. Rev Port Cardiol 2003;22 (2) :259-268
•http://www.consort-statement.org/


… continuar

60. [email protected]
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