5 tossicologia metalli pesanti

Piccola introduzione su una delle tematiche più interessanti dell'inquinamento cellulare

1. Tossicologia dei Metalli Pesanti

2. Introduzione

I metalli pesanti sono "elementi in traccia", presenti nei più
comuni suoli e rocce della crosta terrestre (parti per milione o
per miliardo (ppm, ppb)).

3. I metalli pesanti non possono essere degradati o distrutti. In
piccola misura entrano nel nostro corpo via cibo, acqua ed aria.

Come elementi in tracce, alcuni metalli pesanti (es. Rame,
Selenio, Zinco) sono essenziali per il corretto metabolismo dei
sistemi biologici.

4. Metalli essenziali: costituiscono un bisogno per l’organismo a dosi
basse o bassissime (es. Ferro è richiesto come componente
dell’emoglobina e nel Citocromo P450; Magnesio; Zinco; Rame)

Metalli non essenziali: non possiedono alcuna funzione fisiologica
specifica (Alluminio, Cadmio, Arsenico, Mercurio, Nichel, Piombo).

Tale distinzione ha poco valore in Tossicologia perché spesso anche
un eccesso di Metalli essenziali può causare intossicazioni
(meccanismi ossidativi o genotossici).

5. si comportano in genere come cationi;

i loro idrati presentano una bassa solubilità nell’acqua;

hanno diversi stati di ossidazione a seconda delle condizioni di pH;

possono dare origine a legami ionici, covalenti e di coordinazione;

creano legami con ligandi aventi gruppi reattivi, grande affinità per i
solfuri.

Caratteristiche comuni dei metalli pesanti

6. Tra i ligandi sono preferiti quelli che contengono OSSIGENO, AZOTO,
ZOLFO (proteine e ac. nucleici sono potenziali siti di interazione).

Se il ligando è una molecola organica con più di un gruppo reattivo in
grado di creare una coordinazione (complessi estremamente stabili)
si parla di chelanti (alcuni usati nei casi di intossicazione).

7. Mercurio (Hg), Piombo (Pb), Cadmio (Cd) e Arsenico (As) sono i
metalli più rappresentativi per il rischio ambientale dovuto a:
uso massivo
elevata tossicità
ampia distribuzione
I metalli pesanti

8. I metalli pesanti
Tossicità elevata per l’uomo e per tutte le specie viventi, perché
si legano alle strutture cellulari, in cui si depositano,
ostacolando lo svolgimento di funzioni vitali.

I metalli pesanti non sono particolarmente tossici come elementi
liberi, ma lo diventano nella forma cationica ed in alcuni derivati
organici
L’inquinamento da metalli pesanti e’ diventato uno dei
problemi ambientali più seri.

9. Origini
naturali:
erosioni; eruzioni vulcaniche; incendi nei boschi; bioaccumulo
(catena alimentare);

antropiche:
processi di combustione (centrali termoelettriche, inceneritori,
impianti metallurgici, riscaldamento); estrazione e trattamento di
minerali; lavorazione industriale; smaltimento di rifiuti civili e
industriali; inquinamento ambientale.

10. Fonti di Esposizione Individuale
dolosa:
omicidio; suicidio

accidentale:
ingestione o inalazione in seguito a contaminazione ambientale

per utilizzo:
utensili; tubature; vernici; pesticidi; farmaci.

11. Fonti di Esposizione Individuale

Impianti elettrici (Hg, As,Tl)
Autoveicoli (Cd)
Motori diesel (Ni)
Industrie metallurgiche/fonderie (Pb, As, Cu, Al, Co, Zn, Fe)
Agricoltura (Cu, As, Al, Zn,…)
Sistemi smaltimento rifiuti/inceneritori (Hg, Cd, Pb, As,…)

12. Fonti di Esposizione Individuale

Vernici (Pb, Hg, Cd)
Insetticidi/rodenticidi/fungicidi (Hg, As, Cd, Tl)
Utensili da cucina (Al, Cu)
Prodotti di protezione del legno (As, Cu)
Disinfettanti (Cu, Hg, Ag)
Vaccini (Hg, Al)
Materiale odontoiatrico(Hg, Au, Ag, Ni)

13. I metalli sono introdotti nei sistemi acquatici come conseguenza di
fenomeni naturali e di diverse attività umane.

Quando il pH dell'acqua diminuisce, la solubilità del metallo aumenta
e le particelle del metallo diventano più mobili.

I metalli sono più tossici se dispersi in acque dolci.
I metalli pesanti nell’acqua dolce

14. Esposizione dell’Uomo ai Metalli Pesanti
assunzione di acqua e alimenti contaminati
inalazione di polveri o vapori

I metalli pesanti appartengono alla categoria delle sostanze tossiche
persistenti:
non vengono degradati dai processi naturali
vengono arricchiti dai meccanismi chimico-fisici e biologici
(bioaccumulo)

15. I metalli pesanti sono pericolosi perché tendono a
bioaccumularsi

Bioaccumulo: aumento della concentrazione di uno xenobiotico in un
organismo biologico nel tempo rispetto alla concentrazione della
stessa sostanza nell’ambiente.

I residui si accumulano negli esseri viventi ogni volta che sono assimilati e immagazzinati più
velocemente di quanto vengano metabolizzati e/o eliminati.
Bioaccumulo

16. I metalli pesanti sono pericolosi perché tendono a bioaccumularsi

Mercurio t
1/2 60-70 gg
Cadmio t
1/2 10-20 anni

Per un metallo si possono osservare t
1/2 differenti nei vari tessuti (es.
Piombo ha un t
1/2 di alcune settimane nei tessuti molli e invece di 20
anni nelle ossa).
Tempi di emivita

17. L’entità di accumulo di una sostanza in un qualsiasi organismo dipende
dalla sua velocità di assorbimento (v
A) e dal meccanismo con cui
viene eliminata.

Solitamente la velocità di eliminazione (v
E) è direttamente
proporzionale alla concentrazione (C) della sostanza nell’organismo
(relazione di primo grado).
v
E = kC k è la costante di velocità del processo
Bioaccumulo

18. v
E = kC
All’aumentare di C anche v
E aumenta e, se v
A è una costante, si
arriverà ad uno stato di equilibrio:
v
A = v
E
e se C non cambia ulteriormente si raggiunge uno “stato stazionario”:
C
SS=v
A/k

19. Aumento della Concentrazione del Mercurio
in funzione del tempo

20. Effetti Nocivi
L’uomo è esposto a questo pericolo direttamente o in quanto
ultimo anello della catena alimentare e ciò può provocare danni
acuti o cronici alla salute umana

Avvelenamenti (As)
Alterazioni del metabolismo
Malformazioni
Disturbi della crescita o dello sviluppo del SNC

21. In tabella le concentrazione massime ammesse per i metalli nelle
acque naturali raccomandata dall'EPA per tutela salute umana
Tossicità
Metal
Chemical
Symbol
mg m
-3

Mercurio Hg 0,1
Piombo Pb 5
Cadmio Cd 10
Selenio Se 10
Tallio Tl 13
Nickel Ni 13.04
Argento Ag 50
Manganese Mn 50
Cromo Cr 50
Ferro Fe 300
Bario Ba 1000
Source: EPA
(1987); Federal
Register 56 (110):
26460-26564
(1991).

22. Tossicità dei metalli pesanti
In base alle proprietà chimiche o fisiche dei metalli, si possono
distinguere tre meccanismi molecolari di tossicità:

1) Produzione di specie reattive per autossidazione

2) Interazione con gruppi funzionali di molecole organiche (es.
Cd, Hg)

3) Sostituzione di ioni (con funzioni di cofattori) nelle molecole
organiche (es enzimi).

23. Contribuisce all’attività tossica la forte affinità dei cationi metallici
per lo zolfo:

I cationi dei metalli pesanti
si legano a gruppi reattivi di enzimi essenziali
per le normali funzioni fisiologiche
Legame ai gruppi -SH

Il complesso metallo-zolfo (enzima) determina anomalie di
funzionamento causando danno per la salute dell’uomo.
Tossicità dei metalli pesanti

24. Reazione del metallo con la sostanza chimica inorganica H
2S
M
2+
+ H-S-H MS + 2H
+
R-S-H + M
2+
+ H-S-R

R-S-M-S-R + 2H
+
Tossicità dei metalli pesanti
Reazione del metallo con le unità sulfidriliche enzimatiche

25. Principali alterazioni:
 perossidazione lipidica
 inibizione enzimi antiossidanti (es. SOD)
 deplezione glutatione
 alterazione metabolismo proteico
Tossicità dei metalli pesanti

26. Glutatione (GSH)

Funzione protettiva intracellulare
Antiossidante
Coniugazione di metalli e sostanze chimiche tossiche
Regolazione funzioni immunitarie
Inibizione replicazione retrovirus
Tossicità dei metalli pesanti – biomolecole coinvolte

27. METALLOTIONEINE (MT)

 Peptidi e proteine ubiquitarie, citosoliche a basso PM
che legano metalli essenziali come Zn (fino a 7 atomi/molecola) e
Cu (fino a 12 atomi / molecola), ma anche Hg, Cd
 alto contenuto di AA con gruppi -SH (30% sono cisteine).
Tossicità dei metalli pesanti – biomolecole coinvolte

28. METALLOTIONEINE (MT)

Affinità di legame: Hg > Cu > Cd > Zn
 Elevato turnover, dipendente dalla quantità di metallo
 Espressione indotta da Hg, Cd, Zn

Queste proteine sono usate come BIOMARCATORI
dell’inquinamento da metalli pesanti.
Tossicità dei metalli pesanti – biomolecole coinvolte

29. Tossicocinetica dei metalli pesanti

Assorbimento:
cutaneo, inalazione, ingestione

Assorbimento e Distribuzione dipendono soprattutto dalla forma
chimica (fosfati metallici poco solubili; composti organo-metallici
liposolubili)
Rapido assorbimento nelle piante e nei tessuti animali.

Eliminazione:
 urine
 esfoliazione cutanea
 crescita e ricambio di capelli e pelo
 aria espirata

31. Tossicodinamica dei metalli pesanti

La tossicità è invece influenzata da
 quantità (bioaccumulo)
 forma biochimica del target (proteina)

e può essere:
 acuta (irritazione al sito di assorbimento/applicazione)
 cronica (tessuto-specifica e dovuta al legame con proteine target)

Inoltre i metalli pesanti sono:
 allergeni
 mutageni
 teratogeni
 cancerogeni (meccanismo non univoco).

32. Indicatori di tossicità nell’uomo
Tessuti indicatori
– Sangue
– Sudore
– Capelli / Pelo / Unghie
– Urine
– Feci

33. Tossicità da metalli pesanti
Neurotossicità (Hg, Pb, As, Al)
Atassia – Parestesia – Paralisi – Tremori – Stato stuporoso
Nefrotossicità (Cd, Pb, Hg)
Oliguria – Uremia – Necrosi tubulare
Cardiotossicità (Hg, Cd, Pb)
Tossicità ematica (Pb)
Emolisi – Anemia aplastica – Reazioni immunologiche
Tossicità gastrointestinale (Pb, Cd, Hg,…)
Nausea – Vomito – Diarrea – Dolore addominale – Anoressia
Disfunzioni immunitarie (soppressione, aumento)
Osteomalacia, insufficiente mineralizzazione ossea (Cd)
Ipersensibilità/Allergie

34. Tossicità da metalli pesanti – soggetti a rischio
Anziani
Bambini e Giovani
maggiore assorbimento GI
rapida crescita cellulare

Tossicità da metalli pesanti – forme chimiche
Elementare
Sali inorganici
Composti organici

35. Trattamento farmacologico in presenza di tossicità da
metalli pesanti

Aumentare l’escrezione del metallo tossico:
– Interrompere il legame degli ioni metallici con biomolecole
– Favorire l’escrezione di prodotti legati

36. In caso di avvelenamento acuto il trattamento farmacologico si
basa sull’uso di agenti chelanti, in grado di legare il metallo
(competendo con l’enzima) e creare un complesso metallo-agente
chelante facilmente eliminabile dall’organismo.
Tossicità acuta – Agenti chelanti – Antidoti
Dimercaprolo o BAL (2,3-dimercaptopropanolo) As, Hg inorganico, Pb
Calcio EDTA Pb
Deferoxamina Fe
DMSA metil-Hg, Hg inorganico,
Pb, Cd, Cu, Ni
D-Penicillamina Cu, (Pb)

37. AGENTI CHELANTI – ANTIDOTI

Terapia di chelazione: è stato il trattamento cardine contro la tossicità dei
metalli. si formano complessi di coordinazione favorendo la rimozione
immediata dell’eccesso dei metalli tossici dall’organismo rendendoli atossici
e riducendone gli effetti.

38. AGENTI CHELANTI – ANTIDOTI
Caratteristiche degli agenti chelanti:
1)Elevata affinità verso i metalli tossici e bassa affinità verso i metalli
endogeni (azione non specifica) per evitare eliminazione indesiderata
e pericolosa di metalli essenziali (Ca, Zn e Cu)
2)Bassa tossicità dell’agente chelante e del chelato
3)Nessun metabolismo dell’agente chelante e del chelato
4)Facilità di eliminazione del chelato (urina e bile)
5)Stabilità del chelato a pH fisiologico e acido(urina).

39. Tossicità dei metalli pesanti – Agenti chelanti – Antidoti
2,3-dimercaptopropanolo (BAL, British Anti-Lewisite)



Effetti sfavorevoli:
Dolore, nausea, ipertensione,
trombocitopenia e disturbi della
coagulazione.
Dosaggio:
2,5 mg/kg IM ogni 4 ore per 2 giorni, seguito da 2,5 mg/kg IM per 15
-10 giorni.


CH
2—CH—CH
2
| | |
OH SH SH

40. Tossicità dei metalli pesanti – Agenti chelanti – Antidoti
Ac. dimercaptosuccinico (DMSA, SUCCIMER)
Analogo del BAL ma con IT migliore





Effetti sfavorevoli: disturbi gastrointestinali, aumento transaminasi,
neutropenia.
Somministrazione per via os

41. Tossicità dei metalli pesanti – Agenti chelanti – Antidoti
EDTA (acido etilendiamminotetracetico)






Gli ioni metallici si complessano ai 2 atomi di azoto e agli atomi di ossigeno carichi
elettricamente.
Effetti sfavorevoli: nefrotossicità tubulare

Dosaggio:
50 mg/kg/giorno in 6 dosi per 5 giorni ev lenta o im (scarsamente
assorbito os)

42. Tossicità dei metalli pesanti – Agenti chelanti – Antidoti
D-Penicillamina







Effetti sfavorevoli: nefrotossicità, ipersensibilità (allergia crociata con
penicillina).
Dosaggio:
250 mg 4 volte al giorno per 1 –2 mesi

43. Tossicità dei metalli pesanti – Agenti chelanti – Antidoti
Deferoxamina

Utilizzata soprattutto in caso di intossicazione da Ferro

Effetti avversi: anafilassi, difficoltà respiratoria, neurotossicità.








Somministrata per via ev lenta o im

44. AGENTI CHELANTI – ANTIDOTI

La maggior parte dei chelanti presentano numerosi svantaggi ed effetti
nocivi, oltre alla loro difficoltà di impiego.



Terapia: la combinazione di agenti chelanti strutturalmente differenti e/o la
prescrizione di antiossidanti può essere seriamente considerata come una
cruciale raccomandazione nella terapia di chelazione.

45. Tossicità dei singoli elementi:
Piombo
Cadmio
Arsenico
Mercurio

46. Piombo

Più abbondante in natura rispetto a Hg, Cd, As, ha numerose
applicazioni commerciali ed è quindi maggiormente disperso
nell’ambiente Metallo tossico ubiquitario

Rappresenta un problema ambientale solo in forma ionica e in
natura la sua metilazione (a differenza di Hg) avviene in maniera
limitata. Quasi tutto il piombo organico presente nell’ambiente è di
origine antropica (benzine).

47. Esposizione al Piombo
Aria
fonderie, raffinerie, impianti elettrici
autoveicoli (carburante con piombo, con l’uso di benzina verde le
concentrazioni nelle aree urbane sono scese anche al di sotto di 0,1
µg/m
3
)
Acqua
dall’aria o dal suolo (in misura minore da pallini da caccia)
Alimenti contaminati (fonte principale per l’uomo)
Utilizzo di oggetti
ceramiche smaltate, vernici, tubature, lattine
Terreni
vernici, miniere e fonderie, autoveicoli, fissato a materiale organico
nel terreno e trattenuto nel suolo per anni.

48. Tossicocinetica del Piombo - Assorbimento
gastrointestinale (il 65% da assunzione di cibo (frutta, verdura,
vino, frutti di mare ecc.) e il 20% da acqua)
aumentato in carenza di Ca e Fe
varia con l’età, maggiore nei giovani
polmonare
raggiunge gli alveoli dove viene trattenuto e assorbito
cutanea (rara, lavoratori che manipolavano la benzina).

A parità di dose il piombo ingerito è meno tossico di quello inalato poiché della
quota ingerita ne viene assorbito solo un 20% mentre il rimanente viene
eliminato con le feci.

49. Tossicocinetica del Piombo – Distribuzione

è multicompartimentale (piombo attraversa tutte le barriere
(placentare; emato-encefalica).

Sangue (inizialmente il 99% è legato ad emoglobina negli
eritrociti) emivita di 1-2 mesi
Tessuti molli (rene, fegato) emivita di 1-2 mesi
SNC (si concentra nella sostanza grigia) emivita di 1-2 mesi
Ossa, denti, peli emivita di 20-30 anni (nelle ossa sostituisce gli
ioni Ca
2+
; lo scheletro è il sito di deposito del 90% del piombo
presente in un organismo e da qui può essere rilascio in vecchiaia ed
in alcune patologie).

51. Tossicità da Piombo
danni al DNA, ne inibisce la sintesi e la riparazione, favorisce la
formazione di radicali liberi ossidanti in grado di danneggiarlo.
danni ai reni
azione neurotossica e riduce il quoziente intellettivo: tale effetto
potrebbe essere causato anche dall’esposizione cronica a basse dosi a tutti quegli
elementi che, come Pb, Cd, Cu, Zn, Ni, Co, As, e l’Hg, hanno un’elevata tendenza a
formare complessi organometallici stabili con i gruppi fosforici dei fosfolipidi di cui
sono ricche le cellule nervose.
disturbi comportamentali nei bambini

52. Tossicodinamica del Piombo

Dal punto di vista biochimico il piombo agisce:

1) Inibendo l’attività enzimatica (lega i gruppi SH)

2) Interferendo con l’azione di cationi essenziali (Ca, Fe, Zn)

3) Alterando la struttura di membrane cellulari e recettori

4) Interferendo con la sintesi dell’eme

54. Tossicità da Piombo
Neurologica
Meccanismi:
•Interferenza con la liberazione di neurotrasmettitori
•Sostituzione al calcio
•Demielinizzazione

T. Acuta: parestesia, dolore, debolezza muscolare

T. Cronica: encefalopatia, edema cerebrale, atassia, convulsioni,
coma.

55. Tossicità da Piombo

Effetti ematologici
Meccanismo: alterazioni membrane eritrociti (emolisi) ed inibizione
sintesi eme per blocco enzimatico
T. Acuta: anemia; globuli rossi punteggiati, reticolociti,emolisi
T. Cronica: anemia, emoglobinuria.

Effetti renali
Meccanismo: ridotta respirazione e fosforilazione mitocondriale a cui
segue un danno alle cellule del tubulo prossimale
T. Acuta: reversibile
T. Cronica: irreversibile (nefropatia interstiziale).

56. Intossicazione da Pb inorganico
Acuta (per inalazione fumi, ingestione vernici)
 sintomatologia: parestesie, coliche, anemia emolitica,
insufficienza renale, morte
 diagnosi: Rx addominale (opacità)
Cronica
 sintomatologia: coliche, neuropatia motoria, encefalopatia
(irritabilità, depressione, convulsioni, ritardo psichico nel
bambino), anemia, nefropatie.
Diagnosi: •piombemia (PbB) piomburia (PbU) quantità di
Pb presente nel sangue e nelle urine
•fluorescenza ossea Rx
•bande dense metafisi

58. Intossicazione da Pb organico

Piombo tetraetile o tetrametile: usati come antidetonanti nella
benzina, altamente volatili e liposolubili

Tossicocinetica: assorbimento cutaneo e polmonare con
metabolizzazione epatica a piombo trialchile e piombo inorganico

Neurotossicità con irritabilità, convulsioni

Concentrazioni plasmatiche normali

59. Trattamento farmacologico intossicazione da Piombo
Intossicazione da piombo inorganico
anticonvulsivanti, mannitolo, cortisonici
EDTA, dimercaprolo, D-penicillamina
• trattamento prolungato
• effetto rebound alla sospensione

Intossicazione da piombo organico
chelanti, solo se elevati livelli ematici

60. Cadmio
Sottoprodotto della fusione dello Zn.

Utilizzato come pigmento (solfuro di cadmio per il giallo brillante) e
nelle batterie di nichel/cadmio

Inquinante industriale che si disperde nell’ambiente in seguito
all’incenerimento dei rifiuti. Le piante lo assorbono con l’acqua di
irrigazione. Gli ioni Cd
2+
, contaminanti nei fertilizzanti a base di
fosfati, sono molto solubili in acqua e passano facilmente nel suolo,
che viene contaminato da cadmio anche per deposizione
atmosferica.

61. Cadmio

Le sue proprietà tossicologiche derivano dalla sua somiglianza
chimica allo Zn, essenziale per piante, animali ed esseri umani.

Il Cadmio è biopersistente e, una volta assorbito da un organismo,
rimane in esso per molti anni (nell'ordine di decine per gli uomini)
prima di venire espulso (t
1/2= 10-25 anni).

62. Tossicocinetica del Cadmio – Assorbimento
via gastrointestinale

Scarsa:
Cd provoca vomito violento; aumenta con dieta povera di Ca, Fe, Zn.

Una dieta mista normale giornaIiera contiene 30-60 µg di Cd, di cui è assorbito il 5%.
µg Cd/kg alimento
≥ 200 fegato e reni (anche fino a 1mg/kg) di bovini e maiali
≤ 200 funghi, cacao, molluschi e frutti da mare
≤ 40 cereali, patate, riso, verdure
≤ 20 pane, pomodori, frutta, uova, pesce fresco
≤ 5 muscolo, vino, birra, succhi di frutta
≤ 1 acqua potabile, latte e derivati

63. Tossicocinetica del Cadmio – Assorbimento

via inalatoria (la principale via in ambito occupazionale)

a)esposizione occupazionale: inalazione di fumi industriali

b) esposizione accidentale o volontaria: fumo di sigarette
fumare 20 sigarette può portare all'inalazione di circa 2-4 µg

64. Tossicocinetica del Cadmio – Distibuzione ed Eliminazione
Distribuzione: trasportato nel sangue legato alle albumine e
all’interno dei globuli rossi (nei soggetti adulti esposti la conc. plasmatica è
in genere < 1µg/L), si accumula a livello
epatico: induce la sinesi di metallotioneine (MT)
si formano complessi MT-Cd che si accumulano nel fegato
o si distribuiscono nei reni
renale: i complessi MT-Cd si accumulano nei lisosomi

muscolare
15%
50%
20%

66. Tossicocinetica del Cadmio – Distibuzione ed Eliminazione

Poiché non supera la barriera placentare, i neonati hanno un basso
contenuto di Cd.
La concentrazione di Cd nei tessuti aumenta con l’età.

Eliminazione: urine (MT-Cd)

Emivita: t
1/2= 10-25 anni.

67. Meccanismo d’azione del Cadmio
Inibizione enzimatica per reazioni con gruppi sulfidrilici:
conseguente blocco di
sintesi dell’eme
respirazione cellulare
fosfatasi alcalina
ATPasi della miosina
CP450
Inibizione sintesi proteica

68. Tossicità acuta del Cadmio
Effetto tossico acuto principale: irritatizione degli epiteli (mucosa
nasale, albero respiratorio e tubo digerente).

– orale (nausea, vomito, diarrea); la dose letale acuta per
ingestione varia da 100 mg/kg (sali solubili) a 8-9000 mg/kg (Cd
metallico in polvere, sali insolubili).
Un avvelenamento acuto fatale è raro proprio per la sua azione emetica che ne
limita l’assorbimento.

– inalazione di fumi, vapori o polveri; danni polmonari la cui
gravità dipende dal composto chimico, dalla dimensione delle
particelle inalate e dalla durata dell'esposizione.
CdCl
2 (aerosol): assorbito rapidamente perchè molto idrosolubile; lesivo a
concentrazioni di 1-3 mg/m
3
in 8 ore
CdO
2 (Fumi): insolubile, tossicità locale meno elevata; 2600 mg/m
3
sono letali
in 1 minuto.

69. Tossicità cronica del Cadmio

Nel rene e nel fegato si deposita in notevole quantità (almeno 1/3 di
quella presente normalmente nell'organismo) permanendovi per
anni.

alterazioni renali: precedono quelle respiratorie
Cd è gravemente lesivo per il rene; nefropatia tubulare con danni a
livello di tubulo prossimale e glomeruli (con eliminazione anche di
AA e proteine a basso PM).

70. Tossicità cronica del Cadmio


alterazioni respiratorie:
riniti, bronchiti ed enfisema dovuti all'azione irritante sulle mucose

Nelle condizioni abituali di impiego, l'alterazione della funzione
polmonare (moderata sindrome ostruttiva) sopravviene solo dopo
circa 10 anni di esposizione.

71. Tossicità cronica del Cadmio

alterazioni ossee:
osteomalacia (dolori violenti di bacino e arti inferiori che
costringono il soggetto a camminare a piccoli passi) per deficit di Ca
causato da:
1) riduzione assorbimento di Ca a livello intestinale: Cd inibisce
colecalciferlo idrolasi, CCH, enzima responsabile della sintesi di
vit.D3 necessaria per l’assorbimento di Ca.
2) a livello renale la nefropatia tubulare determina perdita eccessiva
di fosfato tricalcico.

72. Tossicità cronica del Cadmio

Sindrome ITAI-ITAI

Giappone 1946: il più grave incidente ambientale (conosciuto!) riguardante il Cd.
Le colture di riso per il consumo locale venivano effettuate con acqua di
irrigazione attinta da un fiume contaminato da Cd proveniente da operazioni di
estrazione e fusione dello Zn.

La malattia è caratterizzata da osteomalacia/ osteoporosi con fratture
patologiche, incidenza prevalente fra donne di età medio-avanzata. I sintomi
prevalenti erano dolori reumatoiodi e mialgici, da cui il nome dato alla sindrome
"Itai, itai" (grido di dolore equivalente a "ahi, ahi") così denominata per gli acuti
dolori localizzati alle articolazioni.

73. Tossicità cronica del Cadmio

L’uomo è protetto dall’esposizione cronica a basse dosi di Cd dalle
metallotioneine (MT), proteine ricche di gruppi sulfidrilici, che
regolano il metabolismo dello Zn.

Effetto paradosso delle metallotioneine sulla tossicità del Cd:
il complesso MT-Cd protegge dai danni tossici alcuni organi
(testicolo)
il complesso MT-Cd sembra aggravare il danno renale (aumento
concentrazione locale).

74. Tossicità cronica del Cadmio

Altre alterazioni:
cardiovascolari (ipertensione)
cefalea
perdita di appetito
caduta dei capelli
diarrea
anemia
deficit immunologici.

75. Tossicità cronica del Cadmio

Il valore soglia nel parenchima corticale renale è di 200µg/g,
raggiungibile:
inalando 13µg Cd/m
3
di aria per 25 anni
assumendo 200µg Cd con la dieta (soggetti di 50anni e 70kg).

I fumatori sono decisamente più esposti.

La terapia farmacologica: carbone attivato, dimercaprolo (nel rene il
complesso si dissocia e Cd è libero di provocare danni), Ca e Vit. D3
per osteomalacia.

76. Arsenico

Metalloide del gruppo V della tavola periodica degli elementi.

Forme chimiche
Inorganico :
stati di ossidazione stabili, tossici
Arsenicali organici:
non tossici o in grado minore
Gas arsina (AsH
3):
valenza –3, estremamente tossico.
Stato di ossidazione +4 (?) instabile e tossico durante
trasformazione metabolica.

È essenziale per il metabolismo dell'uomo ed i mammiferi.

77. Arsenico - Esposizione ambientale ed occupazionale
Fonti: ubiquitario nell’ambiente; si ritrova in natura nella crosta
terrestre in piccole concentrazioni.

Uso: numerosi impieghi industriali (fonderie, vetro, elettronica) e
come costituente di prodotti commerciali (farmaci, veleni, pesticidi,
agenti semiconduttori, conservanti per il legno, erbicidi). Utilizzato
anche come veleno intenzionale.

Inquinamento ambientale da industrie e dall'uso di combustibili
fossili (petrolio, carbone) in cui è presente in quantità relativamente
elevata.
Alimenti e Acqua: sono la fonte principale di esposizione per
l’uomo.

78. Tossicocinetica dell’Arsenico – Assorbimento, Distribuzione

I composti dell’As vengono assorbiti facilmente a livello
gastrointestinale: 80-90% As
3+
e As
5+
respiratorio: principalmente per As
3+

Distribuzione:
si deposita in fegato, reni, cuore e polmoni e ad alte
concentrazioni anche in peli e unghie
si distribuisce anche nella cute

79. Tossicocinetica dell’Arsenico – Metabolismo


Le forme inorganiche subiscono il processo di metilazione epatica:
As viene mono metilato e dimetilato (ac. monometilarsonico MMA e
dimetilarsinico DMA), le forme metilate sono meno reattive e meno
tossiche.

Il metabolismo dell’As nell’uomo è rapido (saturabile!!!). In caso di
intossicazione da As si ritiene che oltre la metà dell’As assorbito sia
eliminata entro 48 ore.

80. Tossicocinetica dell’Arsenico – Eliminazione

In sudore ed urine come:
DMA
As
3+
e As
5+
MMA (questa frazione di arsenico è maggiore se v'è disfunzione epatica).

81. Tossicodinamica dell’arsenico

As
3+
(principale forma tossica!)
inibizione enzimatica (legame a gruppi –SH)

As
3+
e As
5+

disaccoppiano la fosforilazione ossidativa mitocondriale
Diminuzione della produzione di ATP
Aumento della produzione di H2O2
competizione con il fosfato organico (sostituzione fosfati
in ATP)

Arsina (AsH
3)
legame ad emoglobina

82. Tossicità acuta da arsenico inorganico

In seguito ad ingestione di una quantità elevata di As si
manifesta:
1)gastroenterite con diarrea ematica e vomito
2)seguita da ipotensione, shock e collasso cardiocircolatorio,.
edema polmonare
3)SNP: neuropatia sensitiva e motoria
4)SNC: encefalopatia, delirio, coma
5)nefropatia e ittero
6)emolisi (AsH
3)

Diagnosi: analisi delle urine

Terapia farmacologica: dimercaprolo e succimer

83. Tossicità cronica da arsenico inorganico
a)Neuropatie periferiche ed encefalopatie
SNC: lesioni cerebrali e necrosi emorragica
SNP: neuropatia periferica con debolezza muscolare
b) necrosi epatica, ittero, cirrosi
c) alterazioni cutanee come ipercheratosi ediperpigmentazione
d) anemia e leucopenia
e) alterazioni vascolari e cardiache
f) effetti sulla riproduzione

Diagnosi: ricerca di As in peli, unghie (possibile assorbimento
postumo).

84. Metalli Cancerogeni

Ni, Cr e As sono classificati cancerogeni per l’uomo.
Cd e Be sono indicati come potenziali cancerogeni.

Non esiste un meccanismo d'azione univoco:
a)ossidi e solfuri insolubili di Ni e Cr sono cancerogeni più potenti
di altri sali solubili.

b) molti metalli formano facilmente complessi con gli ac. nucleici.
Legando gruppi –SH (inibizione enzimatica e competizione con
metalli essenziali) alcuni metalli inibiscono processi
fondamentali del metabolismo di ac. nucleici, replicazione e
trascrizione del DNA effetti genotossici in vitro.

85. Metalli Cancerogeni

Azione cancerogena Cr
Cr
6+
forma che presenta la maggior cancerogenicità: il cromato
(CrO4
--
) entra nelle cellule attraverso il cammino dei solfati e una
volta all'interno si riduce a Cr
3+
(ossidando le molecole che
incontra).

Azione cancerogena As
cancerogeno (neoplasie polmonari e cutanee) per l'uomo ma non
per gli animali da esperimento.


Azione cancerogena Cd
Nel ratto l’iniezione sottocutanea di ioni Cd può produrre un
sarcoma nel punto dell’iniezione e una necrosi testicolare.