Agentes que inhiben la acción de la topoisomerasa

1. Agentes que inhiben la acción de la topoisomerasa María Elena Cuellar María Camila Rodríguez Z Rocío E Villamil G

2. Topoisomerasas Controlan el super-enrrollamiento del DNA Realizan la ruptura de tensión creada entre las dos hebras. Cambian el numero de enlace del ADN pero no su estructura covalente. Esenciales en replicación y transcripción

3. Topoisomerasa I ADN “mas relajado” Roturas transitorias en una sola hebra del ADN Un extremo se fija a la enzima y el otro pasa por encima de la hebra intacta Tipo *IA *IB

4. Topoisomerasa II ADN “muy enrollado” Requiere ATP Roturas transitorias en las dos hebras del ADN Cada extremo pasa por un lado distinto de la hélice intacta volviendo a sellar al otro lado.

5. INHIBIDORES DE TOPOISOMERASA Grupo farmacológico: Grupo Químico: Depende si va a inhibir Topoisomerasa I ó II y si es o no intercalante

6. Camptotecina Camptotheca a cuminata IUPAC : ( S -)4-Ethyl-4-hydroxy- 1 H -pyrano[3',4':6,7] indolizino [1,2-b] chinolin - 3,14-(4 H ,12 H )- dion DCI: Camptotecina ATC: No reporta, reporta de sus derivados: Irinotecán : L01XX19 Topotecán : L01XX17  L: Antineoplásico y agente i nmunomodulador L01 : Agentes antineoplásicos L01X  : Otros agentes antineoplásicos L01XX :   Agentes antineoplásicos varios

7. Camptotecinas Grupo Farmacofórico Interacciones de Camptotecinas con la Topo-I El anillo lactona E: fundamental Formación de P. Hidrógeno con Topo I. Sustituyentes en A y C7 de B no afectan la actividad. Carbonilo del anillo D formación de P. hidrogeno residuo de lys Topo I C rítico que la configuración del C quiral sea (S ) porque (R) está inactivo

8. Mecanismo de Acción Camptotecina La CPT se intercala en el sitio de escisión del ADN mimetizando a una base nitrogenada. CPT inhibe la topoisomerasa I Bloqueo etapa de reincorporación de la reacción de escisión / religación del topo-I formación del complejo escindible Citotoxicidad por: formación de complejos de escisión con el ADN y la enzima

9. Síntesis Camptotecina

10. BIOTRANSFORMACIÓN Glu H Alcohol y Aldehido deshidrogenasas Glucuronidación OH OH Poco común CYP450

11. COMPARACIÓN Topotecan Irinotecan ( profco ) IV > Ventana terapéutica que Camptotecina t ½ : 6-10 h Unión a proteínas : 30-70% y SN-38 (fármaco activo): 90 % Eliminación en heces > renal Metabolismo CYP 450  SN-38 1000X que camptotecina Vía oral Biodisponibildad 40% t ½ : 3-5 h Unión a proteínas 35% Eliminación vía renal > heces

12. 7-etil-hidroxicamtotecina

13. BIBLIOGRAFIA http:// www.javeriana.edu.co/universitas_scientiarum/universitas_docs/vol10_2/2-ALCALOIDES.pdf http:// quintosfarma09.files.wordpress.com/2009/06/cancer-y-quimica-medicinal-intercaladores-topoisomerasa-tubulinabn.pdf http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11193884 http://farmacia.udea.edu.co/~ ff/Farmacognosia.pdf http:// es.scribd.com/doc/56024202/51/Mecanismo-de-accion-de-camptotecinas http:// www.scielo.org.ar/scielo.php?pid=S0025-76802007000600016&script=sci_arttext http:// www.raffo.com.ar/pdf/30888A%20pros-asotecan.pdf http:// www.hvn.es/servicios_asistenciales/farmacia_hospitalaria/ficheros/topotecan_via_oral_cpcp_recidivante.pdf http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/i027.htm