AGONISTAS RECEPTOR GLP-1 ENSAYOS CLINICOS ACTUALES

AGONISTAS RECEPTOR GLP1,ACTUALIZACIÓN,ENZAYOS CLINICOS

1. Agonistas del Receptor de GLP-1. Revisión actualizada de estudios clínicos comparativos. R2 MI. Claudia Fernanda Lomelín Pérez. Hospital Regional Pemex Villahermosa.

2. Introducción La prevalencia de la diabetes está aumentando a nivel mundial. Se estima que 463 millones de personas padecen diabetes a nivel mundial. La diabetes tipo 2 (DT2), aproximadamente el 95 % de los casos, sigue siendo difícil de controlar a pesar de la amplia gama de opciones terapéuticas. La función de las células beta disminuye progresivamente, lo que a menudo requiere una intensificación del tratamiento con el tiempo para lograr o mantener el control glucémico. Los agonistas del receptor de GLP-1 son una opción terapéutica efectiva para reducir la glucosa y el peso con bajo riesgo de hipoglucemia.

3. Mecanismo de Acción • Estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa . • Inhiben la secreción inadecuada de glucagón . • Retardan el vaciamiento gástrico y aumentan la saciedad .

4. Efectos en la Diabetes Tipo 2 • Reducción de HbA1c. • Pérdida de peso significativa en comparación con otros fármacos . • Algunos tienen beneficios cardiovasculares comprobados .

5. ENSAYO LEAD-6. Compara Liraglutida-Exenatida 2 veces al día en pacientes con DT2 no controlada que estaban recibiendo tratamiento con dosis max. Toleradas de Metformina/Sulfonilureas o ambas. LIRAGLUTIDA redujo la Hb A1c significativamente más que la exenatida 2 veces al día. LIRAGLUTIDA mejora la proporción de pacientes que alcanzan una Hb A1c < 7%. LIRAGLUTIDA produjo mayor reducción de la glucemia plasmática media en ayunas. Porcentaje de sujetos que lograron pérdida de peso; LIRAGLUTIDA 78%-EXENETIDA 76%. Pérdida de peso general; LIRAGLUTIDA 3.24 KG - EXENETIDA 2.87 KG.

6. ENSAYO DURATION-1. Comparo Exenatide 1 vez a la semana con Exenatide 2 veces al día. En pacientes con DT2 no controlada tratados con dieta y 1 o 2 terapias orales. Después de 30 semanas: Exenatida 1 vez por semana redujo la HbA1C significativamente más en comparación con la formulación Exenatide 2 veces al día. El peso corporal disminuyo de forma similar entre los 2 grupos a los largo de las 30 semanas; con una reducción de : Dosis 1 vez por semana: 3.7 kg. Dosis 2 veces al dia : 3.6 kg.

7. ENSAYO DE EXTENSIÓN DE DURATION-1 A 52 SEMANAS.

8. ENSAYO DURATION 5. También comparo Exenetida 1 vez por semana con Exenatide 2 veces al día. Después de 24 semanas; Se observo una reducción significativa en la Hb A1c con Exenatide 1 vez por semana en comparación con Exenatide 2 veces al día. Al igual que en el ensayo Duration-1 ; la Exenatide redujo significativamente la glucosa plasmática en ayunas en comparación con la formulación 2 veces al día. Proporción de pacientes que alcanzaron Hb A1c <7 %: Exenatide semanal : 58%. Exenatide 2 veces al día: 30 %. Se observo reducción en peso corporal similar en ambos grupos.

9. ENSAYO DURATION-6. Comparo Exenatide 1 vez por semana con Liraglutide en pacientes con DT2 que estaban recibiendo tratamiento con modificaciones del estilo de vida y fármacos hipoglucemiantes orales. Reducción en la Hb A1c significativamente mayor en pacientes que tomaban Liraglutida en comparación con Exenatida 1 vez por semana, La proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1c fue ; Liraglutida: 60 %. Exenatide 1 vez por semana: 53%. Pacientes del grupo Liraglutida demostraron una perdida superior de peso( 0.9 kg) en comparación con Exenatide 1 vez por semana. Tanto Liraglutide como Exenatide redujeron significativamente la GPA con respecto al valor inicial.

10. ENSAYO GETCOAL-X. Comparo eficacia y seguridad de Lixisenatide con Exenatide 2 veces al día en pacientes con DT2 no controlada tratados con Metformina. Cambio medio de Hb A1c fue de 0.79 % con Lixisenatide en comparación con Exenatide 2 veces al día. Proporción similar de pacientes de cada grupo alcanzo el objetivo de una Hb A1c <7 %: Lixisenatide: 48.5 % Exenatide: 49.8 %. Reducción de peso corporal significativa en ambos grupos; pero reducción mayor con la Exenatide que con Lixisenatide: Exenatide: 3.98 kg. Lixisenatide:2.96 kg.

11. ENSAYO NAUCK . ECA de 26 semanas ;comparo Lixisenatide 20 mcg 1 vez al dia con Liraglutide de 1.8 mcg 1 vez al día como terapia complementaria a la Metformina. Tratamiento con Liraglutide resulto en una reducción significativamente mayor de Hb A1c en comparación con Lixisenatide. Liraglutide también redujo significativamente más la GPA con respecto a su valor inicial, mas que la Lixisenatide. Porcentaje significativamente mayor de pacientes que usaron Liraglutide alcanzaron un objetivo de Hb A1c inferior al 7 %: Liraglutide: 74.2 % Lixisenatide: 45.5 %. Ambos fármacos presentaron reducciones de peso corporal similares: Liraglutide: 4.3 kg. Lixisenatide: 3.7 kg.

12. ENSAYO AWARD-1. Se compararon 2 dosis diferentes de Dulaglutide ( 1.5 mg/0.75 mg) administradas semanalmente con Exenatide 2 veces al día y placebo . En pacientes que presentaban DT2 no controlada con Metformina o Tiazolidinedionas. Los cambios en la Hb A1c a la semana 26 fueron: Dulaglatide 1.5 mg 1.5 % 1.5 % Dulaglatide 0.75 mg 1.30 % 1.30 % Exenatide 0.99 % 0.99 % Placebo 0.46% 0.46% Ambas dosis de Dulaglutide fueron superiores a la Exenatide. Se observo un aumento del porcentaje de pacientes que alcanzaron una Hb A1c <7 % con los grupos de Dulaglatide (dosis de 1.5 y/o 0.75 mg)en comparación con Exenatide. Dulaglutide se asocio con una mayor reducción en la media de la glucosa plasmatica total8antes de las comidas)y GPP en comparación con Exenatide. Cambio de peso a lo largo de 26 semanas fue de: Dulaglatide 1.5 mg: 1.30 kg. Dulaglatide 0.75 mg: 0.2 kg. Exenatide: 1.07 kg. Placebo:1.24 kg. Diferencias en la perdida de peso entre la Exenatide 2 veces al dia y Doluglatide 1.5 mg no fue significativa ;aunque hubo una diferencia estadística entre Exenatide 2 veces al día y Dulaglutide 0.75 mg.

13. ENSAYO AWARD-6 . Comparo la administración semanal de Dulaglutide 1.5 mg Vs Liraglutide diaria 1.8 mg en pacientes con DT2 tratados con Metformina En ambos grupos el 68 % de los pacientes alcanzo una Hb A1c < 7 %. Reducción de peso fue significativamente mayor en los grupos de Liraglutide que en los grupos de Liraglutide.

14. ENSAYO SUSTAIN-3. Asigno aleatoriamente a pacientes tratados con Metformina ,TZD y/o SU.,a recibir Semaglutide SC 1 mg o Exenatide 1 vez por semana durante 56 semanas . Semaglutide fue superior a la Exenetida 1 vez por semana en lo que respecta a la reducción de Hb A1c. Más pacientes alcanzaron un objetivo de Hb A1c inferior al 7 % con Semaglutide. Semaglutide ;perdida de peso significativamente mayor desde el inicio en commmparación .

15. ENSAYO SUSTAIN-7. Pacientes que toman Metformina fueron asignados aleatoriamente a recibir : Durante 40 semanas; Semaglutide SC 0.5 MG Semaglutide SC 1 MG Dulaglutide 0.75 mg Dulaglutide 1.5 mg Semaglutide 0.5 mg mejoro la Hb A1c significativamente más que Dulaglutide 0.75 mg. Semaglutide 1 mg ;también redujo la Hb A1c significativamente más en comparación con 1.5 mg de Dulaglutide. Mayor porcentaje de pacientes alcanzo un objetivo de Hb A1c inferior al 7 % o 6.5 % con Semaglutide. Glucosa en ayunas; valores disminuyeron significativamente con Semaglutide 1 mg en comparación con Dulaglutide 1.5 mg. Pacientes lograron una mayor reducción de peso corporal con Semaglutide que con Dulaglutide ( con dosis bajas o altas).

16. ENSAYO SUSTAIN-10 Comparo Semaglutide 1.0 mg 1 vez por semana con Liraglutide 1.2 mg en pacientes que tomaban entre 1-3 agentes hipoglucemiantes orales en un ECA de 30 semanas. La Hb A1c media disminuyo un 1.7 % en el grupo de Semaglutide y un 1 % en el grupo de Liraglutide. Peso corporal medio disminuyo 5.8 kg con Semaglutide y un 1% en el grupo de Liraglutide. Proporción de pacientes que lograron una Hb A1c < % o una pérdida de peso >5 % fueron mayores en el grupo de Semaglutide en comparación con Liraglutide.

17. ENSAYO PIONNER-4. Semaglutide vía oral en comparación con Liraglutide SC y placebo en un ECA de 52 semanas ; en pacientes que recibían metformina o un ISGLT2 al inicio del estudio. A las 26 semanas la Semaglutide oral no mostro inferioridad a la Liraglutida en la reducción de la Hb A1c. No hubo diferencias significativas en el % de pacientes que alcanzaron un objetivo de Hb A1c inferior al 7 % entre Semaglutide vía oral y Liraglutide. Después de 26 semanas la Semaglutide Oral resulto en una pérdida de peso significativamente mayor que la Liraglutide . Después de 52 semanas del tratamiento la Semaglutide Oral resulto en una pérdida de peso significativamente mayor que la Liraglutide. Después de 52 semanas de tratamiento la Semaglutide Oral redujo la Hb A1c significativamente más que la Liraglutide ( 1.3 %-1.1 %).

18. ENSAYO PIONNER-9. Comparo monoterapia oral con Semaglutide con Liraglutide en un ECA de 52 semanas Pacientes fueron asignados aleatoriamente a una de 3 dosis de Semaglutide oral( 3 mg,7 mg y 14 mg) Liraglutide 0.9 mg o Placebo. Semaglutide Oral tuvo un efecto dosis dependiente en la reducción de Hb A1c. Semaglutide 14 mg; reducción significativa de la Hb A1c en comparación con Liraglutide a las 26 semanas. Porcentaje significativamente mayor de pacientes que tomaron Semaglutide 14 mg, alcanzo un objetivo de Hb A1c < 7 % en comparación con Liraglutide a las 26 semanas.**** Semaglutide Oral de 14 mg ostro una reducción corporal más significativa en comparación con la Liraglutide a la semana 26 y 52.

19. ENSAYO PIONNER-10. Asigno al azar a pacientes Japoneses con DT2 que recibían terapia hipoglucemiante oral para recibir Semaglutide Oral (3 mg,7 mg o 14 mg) o Dulaglutide SC 0.75 mg por 57 semanas. Después de 52 semanas; Semaglutide Oral de 14 mg presento una reducción más significativa de la Hb A1c en comparación con Dulaglutide. Dulaglutide tuvo mayor reducción de la Hb A1c que Semaglutide 3 mg; y una reducción similar de Hb A1c en comparación con Semaglutide 7 mg. Semaglutide ; 3 mg, 7 mg y 14 mg ;resulto en una reducción significativa del peso corporal en comparación con Dulaglutide (1.6 kg vs 1 kg).

20. Efectos Adversos y Seguridad • Efectos adversos más comunes : náuseas , vómitos y diarrea . • Variaciones en reacciones en el sitio de inyección y efectos adversos gastrointestinales .

21. Conclusión - Semaglutida es el agonista de GLP-1 más eficaz en la reducción de HbA1c. -Liraglutida y Dulaglutida son opciones efectivas, aunque menos potentes que Semaglutida . -Exenatida y Lixisenatida son menos efectivos para reducir la A1C en comparación con los otros fármacos de su clase.

22. Mecanismo de Acción de los Agonistas del Receptor de GLP-1 (AR GLP-1) Los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1 RAs ) imitan la acción del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) , una incretina producida en el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos. Su mecanismo de acción se basa en múltiples efectos sobre la regulación de la glucosa, el metabolismo y el apetito. Etapas del Mecanismo de Acción 1️⃣ Estimulación del Receptor GLP-1 Los AR GLP-1 se unen a los receptores de GLP-1 ubicados en distintos órganos, desencadenando una serie de efectos beneficiosos: 📍 Órgano diana principal: Células beta del páncreas . 📍 Otros órganos afectados: Células alfa pancreáticas, estómago, sistema nervioso central y corazón .

23. Aumento de la Secreción de Insulina (Páncreas) 🟢 Efecto principal: Aumenta la secreción de insulina de manera glucosa-dependiente . ✅ ¿Cómo? Cuando los niveles de glucosa en sangre aumentan después de comer, los AR GLP-1 estimulan la liberación de insulina en las células beta pancreáticas . Esto reduce la glucosa en sangre sin riesgo significativo de hipoglucemia (ya que su acción depende de los niveles de glucosa). Inhibición de la Secreción de Glucagón (Páncreas) 🔴 Efecto secundario clave: Disminuye la secreción de glucagón . ✅ ¿Por qué es importante? El glucagón es una hormona que eleva la glucosa en sangre al promover la producción hepática de glucosa. Los AR GLP-1 bloquean la liberación excesiva de glucagón en pacientes con diabetes tipo 2, ayudando a reducir la hiperglucemia.

24. Retraso en el Vaciamiento Gástrico (Estómago) 🍽 Efecto digestivo: Ralentiza el vaciamiento gástrico . ✅ ¿Cómo ayuda en la diabetes? Reduce la velocidad con la que los carbohidratos se absorben en el intestino. Disminuye los picos de glucosa postprandial (después de comer). Contribuye a mayor saciedad y menor ingesta de alimentos . Regulación del Apetito (Sistema Nervioso Central) 🧠 Efecto sobre el cerebro: Reduce el apetito y promueve la saciedad . ✅ ¿Cómo lo hace? Actúa sobre el hipotálamo , que regula la sensación de hambre. Disminuye la ingesta calórica , favoreciendo la pérdida de peso en pacientes con diabetes tipo 2.

25. Beneficios Cardiovasculares ❤️ Efecto en el sistema cardiovascular: Disminuye la presión arterial y mejora la función endotelial. Algunos AR GLP-1 ( Liraglutida, Semaglutida , Dulaglutida ) han demostrado reducir eventos cardiovasculares en pacientes con alto riesgo .