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1. Tecnologia Farmacêutica PRÉ-FORMULAÇOES

2. NOVO FÁRMACO

3. Definição de novo fármaco pela FDA “Denota qualquer fármaco que não tenha o reconhecimento geral entre especialistas qualificados por treinamento e experiência científica, como seguro e eficaz , de acordo com as condições recomendadas” Os novos fármacos antes de entrar no comércio devem ser aprovados nos EUA pelo FDA ( Food and Drug Administration ) e no Brasil pela ANVISA . Um fármaco não precisa ser uma entidade química inédita para ser considerado novo Uma substância química bem conhecida formulada de modo diferente, com excipientes, revestimento, solventes, veículos e outros materiais distintos é um produto farmacêutico que não foi examinado quanto à segurança e eficácia , portanto, se caracteriza como “ NOVIDADE ”.

4. Processos e controles utilizados para elaborar o fármaco Embalagem Rótulo Bula Garantir os padrões de qualidade para a produção do medicamento O patrocinador precisa demonstrar:

5. PRÉ-FORMULAÇÃO

6. Quase todos os novos fármacos são comercializados como comprimidos, cápsulas ou ambos.

7. Desenvolvimento de uma Pré-formulação Antes do desenvolvimento dos comprimidos, cápsulas ou injetáveis, é essencial que certas propriedades físicas e químicas fundamentais da molécula de fármaco e outras propriedades derivadas do fármaco em pó sejam determinadas. Estas informações são importantes no desenvolvimento da formulação, esta fase é conhecida como PRÉ-FORMULAÇÃO A fase de pré-formulação tem início quando um fármaco recém sintetizado demonstra ter ação farmacológica em animais e potencial uso no homem. Pretende-se conhecer o posicionamento no mercado em relação a outros fármacos e qual a forma farmacêutica a ser desenvolvida

8. Desenvolvimento de uma Pré-formulação Deve-se fazer uma revisão bibliográfica quanto ao modo proposto de: Administração Formulação Biodisponibilidade Farmacocinética Quando se detecta uma deficiência o grupo do projeto deve tomar a decisão de proceder à modificação da molécula que levará a melhoria das propriedades do fármaco Informações essenciais para a concepção de um novo fármaco Identificação do Produto: estrutura, fórmula, peso molecular, etc Potenciais Problemas Indicação Terapêutica

9. 1. Identificação do Produto

10. Caracterização de fármaco na pré-formulação Teste Método/função/caracterização Espectroscopia Ensaio UV simples Solubilidade 1-Aquosa 2- pKa 3-Sais 4-Solventes 5-Coeficiente de partição 6-Dissolução Solubilidade de fase, pureza 1-Solubilidade intrínseca, efeitos de pH 2-Controle de solubilidade, formação de sal 3-Solubilidade, higroscopicidade, estabilidade 4-Veículos, extração 5- Lipofilicidade , atividade estrutural 6- Biofarmácia Ponto de fusão Calorimetria diferencial de varredura (2 a 5mg): polimorfismos (63% barbituratos , 67% esteróides), hidratos, solvatos Desenvolvimento de ensaio UV, cromatografia em camada delgada, CLAE Estabilidade (em solução e em estado sólido) Térmica, hidrólise, oxidação, fotólise , íons metálicos, pH Microscopia Morfologia, tamanho da partícula Fluxo do pó Densidade bruta e Ângulo de repouso Propriedades compressionais Formulação de comprimido e cápsula Compatibilidade do adjuvante Escolha de adjuvante

11. 1. Identificação do Produto Espectroscopia A primeira etapa na pré-formulação é estabelecer um método analítico simples . A maioria dos fármacos absorve luz nos comprimentos de onda ultravioleta (190 a 390nm) A natureza ácida ou básica da molécula pode ser predita a partir dos grupos funcionais Através do espectro UV do fármaco => escolher um comprimento de onda analítico => possível quantificar a quantidade de fármaco numa solução Solubilidade Determinação do grau de cristalinidade e polimorfismo: A forma do cristal podem afetar as propriedades físico-químicas do fármaco. Polimorfismo é a capacidade de um composto se cristalizar  impacto sobre a biodisponibilidade . Higroscopicidade: Materiais higroscópicos podem influenciar na estabilidade química, escoamento e compactabilidade (compressão). Solução: excipientes e métodos analíticos para controlar o nível de umidade

12. 1. Identificação do Produto Solubilidade pKa - Constante de ionização: A absorção pode ser alterada com a mudança de pH A equação de Henderson-Hasselbach permite calcular a concentração do fármaco ionizado e não ionizado A solubilidade de um fármaco depende do pKa do grupo funcional e das formas ionizada e não ionizadas. Fatores que afetam o pKa : Tampões Temperatura Força iônica Solventes Coeficiente de partição: Constitui um fator para a velocidade e extensão de absorção do fármaco É definido como a razão entre fármaco não-ionizado distribuído entre as fases orgânicas Indica a capacidade do fármaco de atravessar a membrana celular Dissolução: É controlada por propriedades físico-químicas: Forma química, forma do cristal Tamanho das partículas Solubilidade Área superficial Molhabilidade

13. 1. Identificação do Produto Microscopia Caracterização das partículas finas O tamanho e a morfologia da superfície podem afetar: Dissolução Reações químicas Escoamento do material Homogeneidade de uma formulação Solução: padronização das partículas através de vários métodos, ex: microscopia óptica, microscopia de varredura Fluxo do pó Densidade do granel: Variável segundo os métodos de cristalização, moagem ou formulação. Ex: fármacos que não cabem em uma única cápsula e necessita dividir o conteúdo em 2 (densidade baixa) Solução: São reprocessados novamente pelo método de moagem e compactação ou modificações nos excipientes da formulação Propriedades de escoamento dos pós Escoamento Coesos  não escoam facilmente Solução: O grupo optará por recomendar que a formulação seja para granulação, compactação direta ou por adicionar lubrificantes

14. 1. Identificação do Produto Análise de estabilidade Estabilidade de formulações para ensaios de toxicidade Estabilidade de soluções em função do pH Estabilidade do estado sólido Estabilidade do granel Compatibilidades Estabilidade Objetivos gerais Investigação das condições de armazenamento estáveis para o fármaco Identificação de excipientes compatíveis Problemas com a homogeneidade Permite assegurar a melhoria do rendimento e da pureza Permite avaliar prazos de validade Obs : Sempre que possível o prazo de prateleira deve ser de 3 anos, e a potência não deve decrescer abaixo de 95%

15. 2. Potenciais Problemas Número de lotes Aumento da escala do granel Estabilidade Início dos estudos de toxicologia 3. Indicação Terapêutica Dose provável para Humanos Forma farmacêutica desejada Modelos de Biodisponibilidade Produtos competitivos

16. Recomendações de Formulação Depois de terminar a avaliação da fase de pré-formulação de um novo fármaco é recomendável a elaboração de um relatório , realçando os problemas que possam surgir associados à molécula Conclusão Estudos de pré-formulação cumprem um papel importante na antecipação de problemas de formulação e na identificação de rotas lógicas na tecnologia de formas farmacêuticas líquidas e sólidas

17. O farmaceutico de pré-formulação pode auxiliar: Químico sintético a identificar a molécula mais adequada Fornecer ao biólogo veículos mais adequados para provocar a resposta farmacológica Aconselhar o químico sobre a seleção e a produção do melhor sal, com o tamanho e morfologia de partícula adequados para subsequente processamento