Aines

1. ANTIINFLAMATORIOS NO ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDALESESTEROIDALES
CESAR GARCIA CASALLAS
MEDICINA INTERNA
FARMACOLOGIA CLINICA

2. Antecedentes Históricos
s.XVIII E. Stone  corteza del sauce
“ curación de fiebres”
1829  se aisla la salacina
“glucósido activo”
1875  se sintetisa salicilato Na
“uso fiebre reumática”
“uricosurico”
1897 Hoffman  acido acetilsalicílico
Aspirina® 1899

3. Antecedentes Históricos
1899 Dresser  demostró efecto antiinflamatorio
1971 Vane  Mecanismo de acción
1991  clonada “Cox inducible”

4. GENERALIDADES
• Eicosanoides: productos de la
oxigenación de dihomogamma AL,
AA y A eicosapentaenoico
Prostaglandinas, prostaciclinas,
tromboxanos, leucotrienos y
lipoxinas
InflamaciónInflamación

5. GENERALIDADES
• Esenciales para el hombre:
– Serie omega 6: ácido linoleíco (18:2 n-6)
– Serie omega 3: ácido alfa linoleíco (18:3 n-3)
• Membranas: principal fuente de
precursores de eicosanoides
• Hombre: no n-3 ni n-6: fuente principal
dieta

6. BIOSINTESIS
• Fosfolipasa C: hidroliza la cabeza
polar: DAG
Protein-quinasa C
PLC
PI
AA

7. VIA CICLOOXIGENASA
• Productos: prostaglandinas (PG),
tromboxanos (TX) y prostaciclinas (PGI)
•Primer paso: catalizado por las sintasas de
endoperóxidos PGHS
1
y PGHS
2
•Estructura de 5 carbonos, excepto el TX

8. VIA CICLOOXIGENASA
•Prostaglandinas: ácido prostanoico, ácido
graso de 20 carbonos con 5 anillos
Efectos:
mas potentes sobre otros mediadores
causan dolor
efectos acumulativos dependientes de la
concentración y tiempo

9. VIA CICLOOXIGENASA
Efectos de las PG`s:
– PGE2: estimula resorción ósea (AR)
– PGE1: pueden estimular producción ósea
– IL-1 y TNF: estimulan su producción
– PGD2: median liberación de histamina (mastoc)
– PGJ2: activ macrófagos, prod NO, apoptosis

10. VIA CICLOOXIGENASA
•Prostaciclinas: El precursor es la PGH2
•Utiliza las sintasas de PC´s que se encuentran
en las células endoteliales y músculo liso
vascular
•Producción de PGI se estimula por:
trombina, contacto con leucocitos activados

11. VIA CICLOOXIGENASA
Efectos de la PGI:
– Potente vasodilatador
– Inhibidor de la agregación plaquetaria
– Tiene efecto contrarios a los TX´s: es importante
un balance entre PGI y TX en la inflamación

12. VIA CICLOOXIGENASA
•Tromboxanos: precursor es la PGH2
•Utiliza las sintasas de TX´s que son activadas
por las plaquetas
•TXA2: estimula la activación plaquetaria,
contribuye a la agregación, contrae el
músculo liso bronquiolar y arteriolar

14. VIA LIPOXIGENASA
Inserta un átomo de O2 en la estructura
molecular del AA
Producto: leucotrienos
Existen tres lipoxigenasas: 5, 12 y 15
Reducción por peroxidasas: HETE
PLT: 12 HETE y PMN: 5 HETE

15. VIA LIPOXIGENASA
Célula activada
traslocación de 5-lipoxigenasa del
citosol a la membrana celular
activación x FLAP
primer metabolito : inestable
HPETE

16. VIA LIPOXIGENASA
PMN y
macrófagos
LTC4: Eosinófilos,
mastocitos, células
endoteliales y
macrófagos

17. VIA LIPOXIGENASA
Productos:
Mayores mediadores inflamatorios: enfermedad
inflamatoria intestinal, asma, artritis reumatoide
5-HETE y 5-HPETE: estimulan generación de
superóxido en PMN
LTB4: aumenta adhesión de leucocitos a células
endoteliales, lo cual es estimulado por TNF-alfa

18. VIA LIPOXIGENASA
Productos:
Factor quimiotáctico para PMN
Es responsable de los signos locales de la
inflamación
Estimula en células T: INF alfa e IL-12 y en los
monocitos IL-1

19. AINEs
Mecanismo acción
Menbrana fosfolipidos
 ¬ fosfolipasa A2
Acido Araquidónico ® Lipooxigenasa

Ciclooxigenasa ¬ ¬ ¬ AINEs
(COX)
 
COX -1 COX-2
estómago, intestino cel.inflamación
riñón, plaquetas (diferentes órganos: riñón,
cerebro, hueso)
 
CONSTITUTIVA INDUCIBLE/CONSTITUTIVA

21. ROL DE LAS PROSTAGLANDINAS
• Citoprotector gástrico
• Renal
•Hemostasia
• Ovario - reproducción
•Dolor
•Inflamación

22. AINEs
EFECTOS FARMACOLOGICOSEFECTOS FARMACOLOGICOS
Analgésico
Antiinflamatorio
Antipirético
Antiplaquetario

23. AINEs
Antipirético
•Participación de COX2
•Interleukinas y otras citocinas (+) PG
en endotelio cerebral  neuronas área
preóptica

24. ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS
La producción de calor (aumento del (aumento del
metabolismo celular, actividad muscular, metabolismo celular, actividad muscular,
escalofríos involuntarios) y la escalofríos involuntarios) y la conservación
de calor (vasoconstricción, conducta en la (vasoconstricción, conducta en la
que se prefiere el calor) mantienen un que se prefiere el calor) mantienen un
equilibrio con las equilibrio con las pérdidas de calor
(pérdidas obligadas: evaporación, radiación, (pérdidas obligadas: evaporación, radiación,
convección, conducción; vasodilatación, convección, conducción; vasodilatación,
sudoración y conducta en la que se prefiere sudoración y conducta en la que se prefiere
el frío).el frío).

25. AINEs
FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA
Absorción  casi completa
Metabolismo 1er paso escaso o nulo
Unión albúmina  alta (90%)
Volumen distribución pequeño
Eliminación  renal

26. AINEs
Clasificaciones necesarias de manejar
 Estructura química
Ë Efecto farmacológico
Ì Selectividad frente a COX1 y COX2
Í Vida Media

27. CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA
 SALICILICOS
Ac.acetilsalicílico

Ë PIRAZOLONICOS
Fenilbutazona
Propifenazona
Dipirona/metamizol ()

28. CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA
Ì ANILINICOS
Paracetamol
Í FENNAMATOS
Ac. Mefenámico
Ac.Meclofenámico
Clonixinato lisina ()

29. CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA
º FENILPROPIONICOS
Ibuprofeno
Ketoprofeno ()
Flurbiprofeno
Naproxeno

» AC.ACETICOS
Indometacina
Diclofenaco ()
Ketorolaco ()

30. CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA
¼ ENOLICOS
Piroxicam
Tenoxicam ()
Meloxicam ()

½ NO ACIDICOS
Nimesulida
Nabumetona

31. CLASIFICACION SEGUN
INHIBICION DE COX
 selectiva COX1 Ô
Ë no selectiva COXÔ
Ì selectiva COX2 Ô

Í inhibidores
especificos COX2Ô
aspirina dosis bajas
indometacina, ibuprofeno
piroxicam, diclofenaco,
naproxeno

nimesulide, nabumetona,
meloxicam
celecoxib, rofecoxib

32. CLASIFICACION SEGUN VIDA
MEDIA
Vida ½ †» horas
Aspirina (0.25)
Diclofenaco (1.1)
Ketoprofeno (1.8)
Ibuprofeno (2.1)
Mefenámico (2-5)
Flurbiprofeno (3.8)
Indometacina (4.6)

33. CLASIFICACION SEGUN VIDA
MEDIA
Vida ½ ‡Ó horas
Celecoxib (11)
Naproxeno (14)
Sulindaco (14)
Rofecoxib (17)
Nabumetona (26)
Piroxicam (57)
Tenoxicam (60)
Fenilbutazona (68)

35. AINEs
(1)Efectos Gastrointestinales
(2)Efectos Renales
(3)Efectos Hipertensivos
(4)Efectos Hematológicos
(5)Efectos Ginecológicos

36. AINEs
(1)Efectos Gastrointestinales
“Interfieren con rol citoprotector de
prostaglandinas (Cox1) a factores endógenos y
exógenos”
“COX2 función en etapa reparación”
¿ impacto clínico?
Mucusbicarbonatomicrocirculación

37. AINEs
Mecanismos involucrados en la gastropatía de AINEs

38. Relación salicilemia y efectos
farmacodinamicos - tóxicos
160
110
80
50
20
10
0
Analgésico
Antipiretico
Antiplaquetario
Antiinflamatorio
Uricosúrico
Mortal
Grave
Moderada
Leve
respiratoria y renal
Coma,
hipoprotrombinemia
Fiebre, acidosis metabólica,
deshidratación
Hiperventilación, tinitus
Gastropatía, alergias

39. AINEs
(2)Efectos Renales
“Autacoides rol protector de la
hemodinamia renal en situaciones donde
existe una perfusión renal reducida”

40. Efectos de las prostagalndianas a nivel
renal
PGI2 Arteriolas intrarenal
Arteriola Aferente
Arteriola Eferente
Ovillo glomerular
Mesangio glomerular
Aparato yuxtaglomerular
Vasodilatación
Vasodilatación
Vasodilatación
Vasodilatación
Aumento de la TFGç
Liberación de renina
PGE2 Arteriola Aferente
Mesangio glomerular
Asa Ascedente de henle
Tubulo colector, intertisio
Vasodilatación
Aumento TFG
Inhibición e sodio ATPasa
Inhibición ADH
PGG2 ASA ascendente de henle Inhibición de sodio ATP asa
PGH2 ASA ascendente de henle Inhibición de sodio ATP asa
Troboxano Mesangio Glomerular
Arteriolas intrarenales
Vasoconstricción
Vasoconstricción
Curr Opin Crit Care 2001, 7:393–400

41. AINEs
(2)Efectos Renales
“Alteran la función normal al interferir con síntesis
de prostaglandinas (Cox1-Cox2) que participan en:”
•filtración glomerular (¿Cox2?)
•flujo renal
• excreción sodio – agua
Nefritis intersticial y Necrosis tubular aguda
¯ excreción urinaria de PGE2 y 6 keto-PGF1a

42. EFECTOS RENALES DE LOS AINES
HOMEOSTASIS DE SOLUTOS
Disminución de la Excreción de Sodio (PGE2)
-Ganancia de Peso
-Edema periférico
-incremento de la Presión arterial
-falla cardiaca congestiva
Disminución de la excreción de Potasio (PGI2)
•Hipercalemia
Hemodinámica renal
• Falla renal Aguda
Journal of Pain and Symptom Management 2002;23:4S

43. FACTORES DE RIESGOS
ESTUDIO CONDICION FISIOPATOLOGIA
Komhooff Kidney Inter 2000;58:2420
Yang Am J Physiol1998;274:f18
Yaved J Clin Invest 1985;45:1475
Reducción de volumen
Falla cardiaca
Calcineurinicos
Vasoconstricción de la arteriola
aferente
Quintero Nefron1986;42:298
Delong Am J Respir Cell 1999;20:493
Masferrer J Clin Invest 1990;86:1375
Cirrosis
Sepsis
Anestesia General
Perdidas gastrointestinales
Disminución de la resistencia
vascular periférica y
disminución del flujo
plasmático renal
Brater Am J Med 1999;107:70s
Komers J Clin Invest 2001;107:889
Murray 1992;33:385
Insuficiencia renal crónica
Anciano
Síndrome nefrotico
Falla renal oculta
Komers J Clin Invest 2001;107:889
Murray 1992;33:385
Diabetes Tipo 2
Hipertensión arterial
Estenosis de Arterias R
Incremento de Expresión de
COX2
Aumento en el Tono presor
Curr Opin Crit Care 2001, 7:393–400

44. SINDROMES CLINICOS ASOCIADOS A
LOS AINES
•NEFRITISINTERSTICIAL AGUDA
•Pacientes ancianos
•Se presenta luego de meses o años de consumo
•Otras manifestaciones de alergia son raros
•De aparición insidiosa y con proteinuria en rango
nefrótico
•Diagnostico por biopsia
Brezin New Ing J Med 1979;310:1271
Finkelstein Am J Med 1982;72:81

45. SINDROMES CLINICOS ASOCIADOS A
LOS AINES
•Nefropatía membranosa se ha reportado
(Campistol et al. 1989; Grcevska et al
1993)
•La mejoría con el retiro del medicamento
hace diagnostico diferencial
•Vasculitis generalizada se ha reportado de
manera anecdótica (Grennan et al
1979;Mordes 1980)

46. AINEs
(3)Efectos Hipertensivos
PG: rol en tono vascular y excreción de
sodio
Interacción con fármacos
antihipertensivos
(4)Efectos Hematológicos
•Alt. Agregación plaquetaria (PlaquetasCOX1)
•Anemia Aplástica
•Neutropenia
•trombocitopenia

47. AINEs
(5)Efectos Ginecológicos
•Ovulación e implantación (COX2)
•Sangrados
•Retardo/prolongación parto

48. AINEs
(6)Otros
•Reacciones Pseudoalérgicas
•Broncoespasmo
• Hepatotoxicidad
“Celecoxib grupo sulfonamida”: alergia a sulfas

49. AINEs
CRITERIOS DE ELECCION
Efecto buscado:
analgésico, antipirético, antiinflamatorio
antiagregante plaquetario
Edad del paciente
Estado patológico
Duración del tratamiento

50. DOLOR
(1)CARDIOVASCULARES
contracción arteriolar y venosa
­ contractilidad y frecuencia cardiaca
­ consumo O2
(2)RESPIRATORIOS
•Alteración mécanica respiratoria

51. DOLOR
(3)HIDROELECTROLITICOS
retención de liquidos y Na+
Excreción de K+ Mg++
(4)GASTROINTESTINALES
"¯motilidad intestinal
"¯ Irrigación visceral

52. DOLOR
(5)METABOLICOS
­consumo glucosa
gasto reservas energéticas
balance nitrogenado (-)
(6)EMOCIONALES
•miedo
•Ansiedad
•insomnio

53. AINEs
¿Que parámetros tenemos que
considerar para obtener una
“BUENA” analgesia?

54. AINEs
 Dosis y frecuencia adecuada
 Tener presente efecto “techo”
 Elección de vía de administración
 Evaluar uso de coadyuvantes
 Evaluar uso de terapia no
farmacológica

55. AINEs
¿Que rol tendrían estos fármacos en la
angiogénesis y tumorogénesis?

Cox 2 se expresa en numerosos tipos de
tumores
( colon, vejiga, páncreas, prostata, mama...)
 Estudios epidemilógicos evidencian que uso
ASA se asocia a un menor riesgo de cáncer de
colon

56. ASPIRINA

57. ASPIRINA
USOS CLINICOS
Analgésico, antiinflamatorio y
antipirético
Reduce ataques transitorios de
isquemia y trombosis coronarias

58. ASPIRINA
DOSIFICACION
Dosis analgésica o antipirética: 500
-600mg cada 4 horas
Niños: 50-75mg/kg/día
Dosis antiinflamatoria: 3.2 a 4 gr día

59. ASPIRINA
Efectos adversos
TGI: irritación directa, absorción en el
estómago de salicilato no ionizado o
inhibición de PG protectoras
Salicilismo: vómitos, tinnitus, hipoacusia
y vértigo dosis altas

60. ASPIRINA
Efectos adversos
Dosis tóxicas bajas: alcalosis respiratoria por
hiperventilación
Dosis tóxicas moderadas: acidosis
metabólica, deshidratación
Dosis tóxicas graves: cardiotoxicidad
Dosis tóxicas mortal: insuficiencia renal y
respiratoria

61. ASPIRINA
Contraindicación
Hemofílicos
Embarazo

62. SALICILATOS NO ACETILADOS
Son eficaces como antiinflamatorios
Menos eficiencia analgésica
Usos: asma, hemorragias y
disfunción renal
Dosis: igual a la aspirina

63. CELECOXIB
Inhibidor altamente selectivo de COX-2
VM: 11 horas
Alta unión a proteínas plasmáticas
Metabolismo hepático
Dosis 100-200mg 2 veces al día
En osteoartritis: = AINES

64. DICLOFENACO
Inhibidor no selectivo
Disminuye la biodisponibilidad del AA
Buena absorción VO
Efectos adversos: malestar gastrointestinal,
hemorragia gastrointestinal y úlceras

65. ETODOLAC
Derivado racémico del ácido acético
VM: 6.5 horas
Ligeramente mas selectivo en COX-2 (10:1)
Buena absorción VO
Alta unión a proteínas plasmáticas
Dosis: 400-600mg/día

66. FENOPROFENO
Derivado del ácido propiónico
Efectos adversos: Nefritis intersticial, nauseas,
dispepsias, edema periférico, exantema,
prurito, efectos CV y de SNC

67. FLURBIPROFENO
Inhibidor no selectivo
Afecta síntesis de NO y TNF
Eficacia = ASA y otros AINES
Efectos adversos = otros AINES

68. INDOMETACINA
Potente inhibidor COX no selectivo
Inhibe fosfolipasa A y C, reduce la migración
de PMN y proliferación de células T y B
Usos: gota y espondilitis anquilosante
Igual efectivo que otros AINES potentes y
menos tóxicos
Efectos adversos: dolor abdominal, diarrea,
hemorragia GI y pancreatitis

69. KETOPROFENO
Inhibidor no selectivo COX y lipoxigenasas:
no representa superioridad analgésica
Dosis: 100 - 300mg día
Usos: AR, osteoartritis, gota, dismenorrea

70. KETOROLACO
Uso como analgésico
Reemplazo de morfina
Toxicidad renal y úlcera péptica: En uso de
más de 5 días
Retiro mercado

71. Otros
• Meloxicam: absorción lenta
• Nabumetona: mas costoso, menos
efectos GI ( dosis < 1000mg/día)
• Oxaprozina: VM prolongada ( 50-60
horas)
• Piroxicam: t1/2 prolongada, inhibidor COX
no selectivo, PMN y radicales de O2

72. Otros
Rofecoxib, celecoxib: COX 2 muy selectivo.
Uso principal en osteoartritis.
Fuera del mercado por lesiones CV y C!
Sulindac: suprime la poliposis intestinal
familiar y la incidencia de CA GI.
– Insuficiencia renal y síndrome nefrótico