Aldosterona

1. BLOQUEADORES DE LA ALDOSTERONA EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA DR. ENRIQUE CAMPOS FRANCO SERVICIO DE CARDIOLOGÍA HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO

2. ALDOSTERONA Hormona mineralocorticoide ALDOSTERONA

3. ALDOSTERONA Sintetizada en la zona glomerular de la corteza suprarrenal Deriva del colesterol

4. SISTEMA RAA

5. ALDOSTERONA Activada principalmente por la ATII a través de los receptores AT1 Promueve la retención de Na+ y agua Incrementa la excreción de K+ y de iones H+ Otro estímulo para que aumente la síntesis de aldosterona son la concentraciones plasmáticas de K+

6. ALDOSTERONA La aldosterona se une a receptores específicos intracitoplásmicos (RM) Ubicación de receptores RM Túbulos contorneado distal y colector en el riñón Glándulas sudoríparas Glándulas salivales Neuronas límbicas del hipocampo Vasos sanguíneos Miocitos cardiacos Fibroblastos Monocitos

7. ALDOSTERONA La unión de la aldosterona a sus receptores activa la transcripción de diversos genes que codifican proteínas causantes de la apertura de los canales de Na+, que facilitan la reabsorción tubular de Na+ y la excreción de K+ e H+

8. ALDOSTERONA OTROS FACTORES QUE CONTROLAN LA LIBERACIÓN DE ALDOSTERONA

9. SECUENCIA CRONOLÓGICA DE LA INVESTIGACIÓN BÁSICA Y CLÍNICA DE LA ALDOSTERONA Y DE SUS ANTAGONISTAS

10. 1945, descubrimiento de la hormona por Simpson, Tait y cols 90´s: se identifican receptores mineralocorticoides (RM) en el cerebro, corazón, endotelio y la capa media y adventicia de los grandes vasos Se reconoce la sobreproducción de aldosterona en vasos sanguíneos y el corazón, en patologías como IC, HTA e IAM Descubrimiento de su acción profibrótica (Brills y Weber)

11. 1999, estudio RALES ( Randomized ALdactone Evaluation Study) 2003, estudios EPHESUS ( Eplerenone Post Acute Miocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) Subestudio EPHESUS

12. Estudios mas recientes TOPCAT Espironolactona vs placebo en pacientes con IC y FEVI>40% Estudio EMPHASIS-HF (2006) Eplerenona vs placebo en pacientes con IC grado I a II

13. ACCIONES FISIOPATOLÓGICAS DE LA ALDOSTERONA

14. ACCIONES FISIOPATOLÓGICAS DE LA ALDOSTERONA

15. El aumento de aldosterona promueve e incrementa la IC Cuando la IC está establecida, los niveles de aldosterona son 20 veces mayores a lo normal y lo mismo ocurre en el post-IAM La fibrosis y remodelación inadecuada se debe a la estimulación directa en la síntesis de colágena por los fibroblastos cardiacos y la disminución de la actividad de la MMP-I

16. La modificación en la variabilidad en la FC se debe a que la aldosterona bloquea la recaptura de noradrenalina y aumenta el tono simpático El aumento de las arritmias se debe a varios factores: Fibrosis intersticial Potencialización de catecolaminas Hipopotasemia Hipomagnesemia

17. ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA

18. ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA Los 2 antagonistas mas utilizados son la espironolactona y la eplerenona IC HTA Post-IAM

19. ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA PROPIEDADES FARMACOCINETICAS PARÁMETRO ESPIRONOLACTONA EPLERENONA Absorción 73% biodisponibilidad (  con alimentos) 69% biodisponibilidad Distribución 90% unión a proteínas 50% unión a proteínas Metabolismo Hígado y riñón Hígado Excreción Renal (47-51%) Heces (375-41%) Renal (67%) Heces (32%) Eliminación (vida media) Metabolitos activos 13.8-22 hrs 4-6 hrs

20. ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA USOS CLINICOS ESPIRONOLACTONA EPLERENONA HTA 50-100 mg/d Ajustar en 2 semanas 50mg una o dos veces al día IC 25 mg/d con incremento a 50mg/d posteriormente 25 mg/d con incremento a 50mg/d posteriormente

21. ESTUDIO RALES Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, paralelo y controlado con placebo Realizado en 1663 pacientes Objetivo: estudiar el posible beneficio de la espironolactona en pacientes afectados de IC III-IV (NYHA ) con disfunción sistólica con FEVI <35% La mortalidad global fue la variable principal del estudio . Dosis inicial de espironolactona de 25mg/d

22. ESTUDIO RALES de muerte súbita cardiaca e IC progresiva 35% de riesgo de muerte 35 % de riesgo de hospitalización

23. ESTUDIO RALES

24. ESTUDIO EPHESUS Ensayo clínico aleatorizado , doble ciego, paralelo y controlado con placebo Con 2 variables principales: Mortalidad global Morbilidad y mortalidad cardiovascular

25. ESTUDIO EPHESUS

26. ESTUDIO EPHESUS EPHESUS

27. EFECTOS COLATERALES DE LOS ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA ESPIRONOLACTONA EPLERENONA Hiperpotasemia Ginecomastia Mastodinia Irregularidades menstruales Disfunción sexual (acción antiandrogénica) Disminución o ausencia de estos efectos

28. CONTRAINDICACIONES PARA EL USO DE ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA Creatinina >2mg/dl Hipercalemia Vigilar niveles de K+ durante la primer semana de tratamiento

29. CONCLUSIONES El tratamiento con antagonistas de la aldosterona en IC, HTA e IAM: Retarda la progresión de la enfermedad Prolonga la vida Reduce la mortalidad Reduce el porcentaje de muerte súbita Mejora la calidad de vida