ALTERACIONES parte 2 barrera cutanea.pptx

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1. ALTERACIONES DE LA BARRERA CUTÁNEA

2. Estructura y función de la barrera cutánea La piel, formada por tres capas (epidermis, dermis e hipodermis), proporciona una barrera de permeabilidad física, evita perdida excesiva de agua y electrolitos y protege contra agentes químicos, microbianos y mecánicos externos. El estrato corneo con un grosor de 12 a 15 mm es el principal componente de la barrera epidérmica, actúa como sensor y transductor de señales a estructuras más profundas y responde así a los estímulos externos. Este estrato se organiza siguiendo una estructura descrita comúnmente como «en ladrillos y cemento», en la que los ladrillos serían los corneocitos y el cemento, la envoltura cornificada.

3. Formación de la barrera cutánea 1 Diferenciación de Queratinocitos Se necesita un equilibrio preciso entre la proliferación y la diferenciación de los queratinocitos (células nucleadas y viables) desde la capa basal hasta la capa granulosa, donde se transforman en corneocitos (células escamosas planas, anucleadas sin organelas, rodeadas por una envoltura externa (la envoltura cornificada) y en cuyo interior se localizan los filamentos intermedios de queratina, inmersos en una matriz proteica fundamentalmente compuesta por filagrina (FLG) y por los aminoácidos libres de su degradación. 2 Formación de la Envoltura Cornificada Posteriormente, la célula granulosa sufre un complejo proceso de transformación, formando la envoltura cornificada. Esta envoltura es una estructura especializada formada a partir de proteínas, calcio y enzimas en un complejo proceso que transcurre en las etapas finales de la diferenciación en la membrana plasmatica de los queratinocitos con diferenciación terminal. 3 Propiedades de la Barrera Cutánea La envoltura cornificada que envuelve a los corneocitos es flexible, insoluble y esta´ constituida por una fracción proteica y otra lipídica que les provee de resistencia mecánica y química y en la que permanecen firmemente unidos entre si mediante corneodesmosomas, originando la forma alargada de los corneocitos.

4. La fracción proteica está compuesta por diferentes proteínas (FLG, LOR, tricohialina, proteínas pequeñas ricas en prolina, involucrina, filamentos intermedios de queratina) que son entrecruzadas y ensambladas por acción de las transglutaminasas. La fracción lipídica se origina por la liberación del contenido de los cuerpos gránulos lamenares (o cuerpos de Odland) al espacio extracelular y se une a la involucrina y envoplaquina. Estos gránulos lamelares contienen además diferentes enzimas lipolíticas, antimicrobianas y otras sustancias. Para el correcto funcionamiento (homeostasis) de la barrera cutánea es necesaria la adecuada formación de la envoltura cornificada, pero también una composición equilibrada de los lípidos y una rotura de las uniones intercelulares (corneodesmólisis) para que se produzca la descamación fisiológica.

5. Diversos factores, como la alteración de la síntesis de FLG, el exceso de actividad de proteasa sérica, el descenso de ceramidas o lípidos, y variaciones de calcio o pH neutro, pueden influir negativamente en la formación de la barrera cutánea. Tras una rotura de la barrera, se inicia una reparación rápida. Un desequilibrio en su homeostasis influye en el desarrollo de enfermedades cutáneas. Figura 3 - Consecuencias en la homeostasis y funcionales del déficit de filagrina a nivel de la superficie cutánea, estrato córneo, zona de transición y capa granulosa.

6. Factores que intervienen en la formación y homeostasis de la barrera cutánea Filagrina: Componente esencial de la barrera cutánea Es una proteína catiónica descubierta en 1977, rica en histidina, con capacidad de condensar y alinear filamentos intermedios de queratina. La FLG proviene de la acción proteolítica de la pro-FLG, que se expresa en los gránulos de queratohialina en la capa granular de la epidermis. Durante la diferenciación epidérmica, la pro-FLG se desfosforila y es convertida en FLG por la acción proteolítica de diferentes enzimas. La FLG es convertida posteriormente en queratinas y aminoácidos derivados de filagrina (AAL) que actúan como hidratantes naturales.

7. Función de la Filagrina La pro-FLG y la FLG son proteínas multifuncionales dirigidas al mantenimiento de la barrera cutánea. La función barrera de la FLG cambia según el nivel del estrato córneo en que se encuentre, de forma que en las capas profundas aporta fuerza y cohesión entre los corneocitos impidiendo así´ la pérdida transepidérmica de agua (TEWL), mientras que en las capas externas del mismo estrato la FLG es degradada a AAL, acido urocránico y ácido pirrolidin-carboxílico, aportando hidratacio´n27,28. El eje pro- FLG-FLG-AAL es un sensor crítico a los cambios ambientales, responde a cambios en la humedad y pH, participa en la actividad de numerosas enzimas y mantiene la integridad del EC. Impacto de la Deficiencia de Filagrina La deficiencia de FLG provoca una disminución de la cohesión celular en la unión dermoepidérmica, un desequilibrio del balance de la maduración y excreción de los cuerpos lamelares, una alteración en la agregación de los filamentos de queratina, una disminución de la protoproteína en los gránulos de queratohialina cargados fundamental- mente de pro-FLG18 y una disminución de los AAL, así como un incremento del pH en la superficie del EC. Por ello, un defecto en la producción de FLG provoca una rotura de la barrera cutánea por desequilibrio homeostático y, en consecuencia, se produce una inflamación epitelial, reducción de la hidratación, incremento del pH, disminución de resistencia a patógenos y alergenos. Así, la disminución en la expresión de FLG está implicada en enfermedades como la ictiosis vulgar, la DA y asma, psoriasis, alopecia areata, etc.

8. Alteraciones de la barrera cutánea Las alteraciones de la barrera cutánea se refieren a disfunciones estructurales y funcionales en los componentes que conforman la barrera epidérmica, principalmente el estrato córneo y sus lípidos intercelulares, así como las proteínas estructurales. Estas alteraciones comprometen la capacidad de la piel para evitar la pérdida transepidérmica de agua.

9. Xerosis: una disfunción de la barrera epidérmica Comúnmente en dermatología se emplea el término 'xerosis' Se usa para para referirnos al concepto de «piel seca». Los grados más intensos de xerosis ocasionan la aparición de un eccema propio de esta condición, denominado xerótico en el cual se observa la fisuración y el agrietamiento de la piel junto con un intenso prurito.

10. Componentes de la epidermis en la xerosis Estructura epidérmica La epidermis está compuesta por un epitelio estratificado queratinizante. Los folículos pilosebáceos y las glándulas sudoríparas apocrinas y ecrinas son anejos epidérmicos. La epidermis es el principal componente cutáneo que se altera en los procesos cutáneos que cursan con xerosis o piel seca. Estrato córneo La alteración del apilamiento ordenado y regulado de los corneocitos constituye una de las principales causas de sequedad cutánea. La función de barrera y del mantenimiento del contenido de agua de la piel depende del estrato córneo, que proporciona protección mecánica y actúa de barrera contra la pérdida de agua y el paso de sustancias solubles externas. Actividad enzimática El mantenimiento de una correcta función de barrera exige una actividad metabólica y enzimática del estrato córneo dirigida a la formación de las proteínas del envoltorio (como son las queratinas), de los lípidos y a la ruptura de las uniones intercelulares (mediante corneodesmólisis) para que se produzca la descamación fisiológica. El estrato córneo actúa como sensor y transductor de señales a estructuras más profundas, respondiendo a estímulos externos. Las enzimas córneas favorecen la síntesis de ceramidas y el factor hidratante natural, claves para la hidratación cutánea. Cuando la piel se deslipidiza, aumenta la pérdida de agua y se altera el proceso de maduración corneocitario, perpetuando la sequedad. Entre los componentes acelulares del estrato córneo destacan las proteínas estructurales, los lípidos intercelulares, el factor natural de hidratación y los sistemas enzimáticos. La función barrera y el grado de hidratación de la piel dependen de los diferentes tipos de lípidos del estrato córneo y de sus concentraciones, así como del factor natural de hidratación.

11. Factor humidificante natural o factor natural de hidratación Un estrato córneo sano contiene, en condiciones normales se compone de un 15-20% de agua. Cuando esta cantidad es inferior al 10% se forman escamas visibles y la piel adquiere un aspecto xerótico o de piel seca. Por este motivo la epidermis contiene unas sustancias que mantienen su contenido en agua, y entre ellas destaca el factor humidificante natural, que está constituido por una mezcla de aminoácidos derivados de aminoácidos y sales procedentes de la hidrólisis de la filagrina. El factor de hidratación absorbe el agua ambiental y la del interior de la piel, que actuará intracelularmente como plastificante del estrato córneo. La reducción en la concentración del factor humidificante y de los iones lactato, potasio, sodio y cloro en el estrato córneo se asocia con una menor humedad de la piel y con una reducción de la flexibilidad de la misma.

12. Corneodesmosomas, corneodesmólisis y envoltorio corneocitario Uniones intercorneocitarias Las uniones intercorneocitarias especializadas (corneodesmosomas) están constituidas por complejos de glucoproteínas transmembrana incluidos en el envoltorio celular. Sus componentes básicos son de la familia de las cadherinas, la desmogleína 1 y la desmocolina. Estas proteínas cruzan el envoltorio corneocitario y se sitúan en el cemento lipídico intercelular, aumentando la cohesión entre células adyacentes con uniones con los filamentos de queratina. Transglutaminasas Las enzimas que crean los enlaces son dependientes del calcio y se denominan transglutaminasas (las implicadas en la diferenciación corneocitaria son los tipos 1, 3 y 5). Las uniones entre las distintas proteínas, como son la involucrina, las proteínas pequeñas ricas en prolina, la envoplaquina y la periplaquina, son las responsables de la fortaleza y flexibilidad del envoltorio corneocitario. Hidrólisis enzimática La hidrólisis enzimática de los corneodesmosomas facilita la descamación epitelial. Las enzimas con mayor protagonismo en esa ruptura son la enzima quimotríptica del estrato córneo (EQEC), la enzima tríptica (ETEC), la tiol-proteasa (TPEC o catepsina L-2) y las catepsinas D y E. Gran parte de éstas se sintetizan en el interior de los cuerpos laminares en forma de proenzimas, que se activarán al ser secretadas al espacio intercelular.

13. Efecto de la humedad en la diferenciación del estrato córneo La humedad ambiental influye significativamente en la estructura y función del estrato córneo, pudiendo provocar xerosis. Se ha observado una reducción de ceramidas y ácidos grasos córneos, especialmente en invierno. La baja humedad induce sequedad cutánea, activando mecanismos para recuperar la barrera epidérmica. Esto incluye un aumento en la síntesis de ceramidas y la excreción de cuerpos laminares, lo que resulta en una capa córnea más densa y una rápida corrección de la pérdida transepidérmica de agua. Estos cambios en la hidratación confirman la importancia de las condiciones ambientales, como las estaciones del año, en el mantenimiento del estrato córneo y en la evolución de la xerosis cutánea.

14. Xerosis y función de la barrera epidérmica Nivel óptimo de agua El estrato córneo necesita un 10-13 % de agua para mantener sus propiedades biomecánicas, de forma que por debajo del 10 % se induce la xerosis y la alteración funcional cutánea. Gradiente hídrico El estrato córneo mantiene un gradiente hídrico entre su cara interna (misma concentración que el de las capas profundas de la piel) y el de su cara externa (en contacto con un medio de humedad variable, la atmósfera). Factores ambientales La difusión de agua a través del estrato córneo es un fenómeno pasivo regido por las condiciones ambientales físicas, donde la temperatura y la humedad relativa del medio externo condicionan la magnitud del gradiente hídrico. Tipos de agua cutánea El contenido de agua en la piel se divide en agua transepidérmica (dinámica, proviene de la circulación sanguínea) y agua retenida (estática, situada entre las bicapas lipídicas y en el interior de los corneocitos).

15. Regulación de la permeabilidad cutánea La función principal del estrato córneo es evitar la pérdida de fluidos y electrolitos, valiéndose de la estructura y función de los lípidos, de las proteínas y de las células que lo componen. Ante una agresión aguda, el estrato córneo se ve desprovisto del material lipídico súbitamente. La recuperación de la función de barrera se basa en la recomposición del intersticio lipídico córneo, que tiene lugar en dos fases: una inicial rápida y una más prolongada. La primera respuesta es una rápida secreción del contenido de los cuerpos laminares de las células de la granulosa. Esta exocitosis ocurre en minutos, y la reposición de los cuerpos laminares en las células de la granulosa se observa también en un intervalo de minutos a horas. La síntesis de nuevos lípidos (ceramidas, colesterol y ácidos grasos) es una respuesta lenta que consiste en un incremento en la cantidad y actividad de las enzimas que determinan su formación. En el caso del colesterol intervienen la HMG CoA reductasa y la acetil CoA carboxilasa. Actúan también la sintetasa de ácidos grasos y la palmitoil transferasa para las ceramidas.

16. Recuperación de la barrera cutánea Inhibición Enzimática y Retraso Experimentalmente se ha observado que la inhibición de las enzimas implicadas en la síntesis de colesterol, ácidos grasos, ceramidas y glucosilceramidas comporta un retraso en la recuperación de la función barrera, con un descenso en la fabricación y excreción de cuerpos laminares y, por lo tanto, en la formación de las bicapas lipídicas intercelulares de la córnea. Para la restitución de las bicapas lipídicas de la barrera son necesarias cantidades proporcionales de lípidos. Riesgo por Proporciones Inadecuadas La aplicación tópica de uno o dos de los tres lípidos implicados en la barrera intercelular (ceramidas, colesterol y ácidos grasos) puede alterar su proporción correcta y empobrecer la calidad de las bicapas. Aceleración con Proporciones Óptimas Sin embargo, su aplicación en proporciones adecuadas acelera la recuperación de la barrera epidérmica. Mecanismo de Acción de Lípidos Tópicos Se ha descrito que los lípidos aplicados sobre la piel serían capaces de permear el estrato córneo e internalizándose en la granulosa se incorporarían a los cuerpos laminares. Así la aplicación tópica de lípidos más fisiológicos contribuiría a restituir la barrera epidérmica, no sólo por la oclusión sino por el aporte del material primario de los nuevos cuerpos laminares.

17. Regulación de la descamación Desprendimiento celular La descamación espontánea y cíclica de la epidermis es una de sus características más peculiares y es tan importante como su formación. Para que el desprendimiento celular sea posible los corneodesmosomas se despegan mediante la acción de distintas proteasas. Enzimas proteolíticas Las de mayor protagonismo son la enzima quimotríptica y la enzima tríptica del estrato córneo (también denominadas calicreínas 7 y 5, respectivamente). La enzima tríptica es capaz tanto de activarse a sí misma como a la enzima quimotríptica y degradar directamente los corneodesmosomas. Regulación enzimática La actividad de la enzima quimotríptica está regulada por la enzima tríptica, por los lípidos epidérmicos —sulfato de colesterol, ácidos grasos libres— y por otros inhibidores. También regulan su actividad ciertas condiciones del estrato córneo; así el pH ácido, un grado de hidratación disminuido y un calcio bajo inhiben su acción. Inhibidores de proteasas Se conocen varios inhibidores de las proteasas que facilitan la descamación epidérmica. El inhibidor de las proteasas secretadas por los leucocitos y la proteinasa antileucocitaria derivada de la piel (elafina) son algunos ejemplos. La actividad inhibitoria de estas dos moléculas es complementaria.

18. Entidades y enfermedades cutáneas que cursan con xerosis o piel seca La piel seca suele ser el resultado de la acción de diversos factores etiológicos, entre los cuales destacan la genética, las causas metabólicas o los desencadenantes ambientales. Entre las entidades cutáneas que pueden cursar con piel seca destacan las que se comentan a continuación.

19. Piel senil La xerosis o piel seca afecta al 75% de los mayores de 75 años La sequedad suele empezar en las extremidades inferiores y extenderse al resto del cuerpo El prurito empeora por la noche, después de baños calientes, cambios de temperatura, etc. La xerosis senil se debe a una tasa de proliferación epidérmica inferior a la normal Los cambios fisiológicos del envejecimiento, como la pérdida de elasticidad y disminución de sebo, contribuyen a la xerosis

20. Dermatitis atópica La dermatitis atópica es una dermatosis inflamatoria crónica con brotes de eccema recurrente bilateral y simétrico en los pliegues de flexión Es un trastorno de naturaleza multifactorial consecuencia de alteraciones genéticas que condicionan un desequilibrio inmunológico Inicialmente se caracteriza por xerosis o piel seca y por un intenso prurito El componente genético aislado es insuficiente, requiere la exposición a antígenos ambientales que favorecen la ruptura de la barrera cutánea Los pacientes suelen tener antecedentes personales o familiares de procesos inmunológicos relacionados con la inmunoglobulina E

21. La piel de los pacientes con eccema atópico se caracteriza por un descenso de la cantidad de ceramidas Aumento de la pérdida del agua transepidérmica y disminución de la capacidad de fijación del agua La piel sana del paciente muestra niveles deficitarios de ceramidas 1 y 3, rica en ácidos grasos poliinsaturados La predisposición genética de la atopia favorece una mayor expresión de la enzima quimotríptica del estrato córneo Esto conduce a una alteración de la barrera por una corneodesmólisis prematura El uso de detergentes o corticoides tópicos aumenta la expresión de esta proteasa y facilita la cronificación del trastorno

22. Ictiosis Las ictiosis son un grupo de genodermatosis caracterizadas por xerosis debida a defectos en la formación y conservación de la barrera córnea En la ictiosis vulgar, hay alteración en la formación de los gránulos de queratohialina y filagrina, lo que provoca un estrato córneo con deficiencia en el factor humidificante natural La ictiosis recesiva ligada al cromosoma X se caracteriza por grandes escamas, debido a un déficit de la enzima esteroide sulfatasa y acúmulo de colesterol sulfato El colesterol sulfato acumulado inhibe algunas proteasas implicadas en la descamación y contribuye a la retención anormal de corneodesmosomas

23. Eccema irritativo de las manos Eccema irritativo por contacto con sustancias exógenas Más frecuente en personas con función de barrera epidérmica alterada (atópicos, trabajos húmedos) Síntomas: xerosis, descamación, fisuración en palmas Tratamiento: evitar contacto con irritantes, hidratación constante con emolientes Se trata de una dermatitis causada por el contacto con sustancias exógenas irritantes para la piel. Aunque este eccema puede aparecer en cualquier individuo, es más frecuente en aquellos que tienen la función de barrera epidérmica alterada como son los sujetos de constitución atópica o aquellos que realizan trabajos húmedos. Habitualmente se observa xerosis, descamación y fisuración en las palmas de estos pacientes. El tratamiento del eccema irritativo de las manos es muy difícil y requiere evitar el contacto con las sustancias irritantes. Se hace también imprescindible la hidratación constante de las manos con cremas emolientes apropiadas.

24. Tratamiento tópico de la piel seca Medidas Generales Además de los cuidados dirigidos a mantener las mejores condiciones de la piel, en la xerosis es beneficioso aplicar tópicamente aquellos componentes que son necesarios para restablecer la diferenciación epidérmica normal. Actualmente se defiende la aplicación de principios activos que penetren rápidamente en la piel y actúen en el interior de la epidermis con el objetivo de estimular las vías de producción de lípidos intercorneocitarios. Este enfoque «de dentro hacia fuera», en contraposición al tradicional «de fuera hacia dentro» conlleva al parecer una mayor eficacia en los resultados terapéuticos. Los preparados tópicos diseñados para el tratamiento de la piel seca son sustancias emolientes o hidratantes que se presentan en forma de leches o cremas, es decir, emulsiones O/A (mayor concentración de aceite que de agua) o A/O (mayor concentración de agua que de aceite).

25. El tratamiento tópico pretende los siguientes objetivos: 1. Recomposición de la cobertura lipídica Los lípidos son el componente esencial de las formulaciones para el tratamiento de la piel seca. La reconstrucción de una barrera lipídica no se consigue con la aportación exclusiva de agua, sino que deben ofrecerse los lípidos fisiológicos naturales (colesterol, ceramidas y ácidos grasos). Los lípidos no fisiológicos no son recomendables, ya que no consiguen la reconstitución de la bicapa grasa fisiológica. Los componentes lipídicos más abundantes en la epidermis corresponden a las ceramidas (50 %) y a los derivados del colesterol (25 %). Los lípidos fisiológicos presentan mejores características frente a los no naturales: no son oclusivos, tienen mejor poder de penetración en el estrato córneo, suponen una mejor aceptación por parte de los pacientes por sus características naturales y restauran la diferenciación epidérmica. Por estos motivos los lípidos fisiológicos como las ceramidas actúan como elementos estructurales de la barrera cutánea y median los estímulos para la reparación epidérmica.

26. 2. Aporte y mantenimiento del agua intracórnea Humectantes Se entiende por humectante aquella sustancia que retiene y atrae agua, con un papel pasivo ejercido desde el exterior. Generalmente, los humectantes están compuestos por agentes como la glicerina o el propilenglicol. Hidratantes Una sustancia hidratante es aquella que aporta y restaura el agua de la piel con un papel activo. Los hidratantes contienen principios activos complejos o asociaciones especiales de aminoácidos. La incorporación de un humectante como el glicerol o la urea entre los componentes de un tratamiento tópico para la piel seca representa un criterio avalado por la evidencia científica, ya que tienen la capacidad de corregir los defectos de la elasticidad cutánea y de la función de barrera no relacionados con la pérdida de lípidos. El glicerol tiene un papel primordial en el mantenimiento de la hidratación córnea: la alteración de la aquaporina, un transportador epidérmico de agua/glicerol, conduce a un descenso de la hidratación y a la pérdida de la elasticidad de la piel que sólo puede corregirse con la aplicación tópica de glicerol. Por este motivo se recomienda que los preparados hidratantes tópicos contengan esta sustancia.

27. 3. Alivio del prurito La sensación de picor estimula la necesidad del rascado, que representa una agresión física para la piel con la consecuente destrucción de la lámina lipídica epitelial. La desaparición del rascado reduce la lesión epidérmica y restablece la diferenciación epidérmica. La aplicación de ciertos agentes naturales como la glicina bloquea la liberación de histamina de los mastocitos y facilita la ruptura del círculo de prurito-rascado-lesión epidérmica. En concreto la glicina presenta capacidad para bloquear la liberación de histamina por parte de los mastocitos27, con lo que interfiere en la liberación de mediadores del fenómeno inflamatorio- pruriginoso.

28. 4. Restauración de la capa córnea Regeneración celular Considerando que la piel y sus distintas capas son estructuras en permanente renovación, ante la xerosis, resulta adecuado aportar componentes que estimulen y aceleren el proceso de regeneración de las células epidérmicas. Dexpantenol Esta molécula aumenta la proliferación y la migración fibroblásticas y estimula la síntesis proteica intracelular. Hidroxiácidos Los hidroxiácidos facilitan la descamación córnea y mejoran la biosíntesis lipídica.

29. Principios activos tópicos para el tratamiento de la xerosis Los preparados tópicos para la piel seca deben contener moléculas que activen el proceso de regeneración epidérmica y que permitan la restauración del contenido lipídico córneo. A continuación se detallan los principales principios activos que se requieren en la formulación de un preparado tópico hidratante y su principal acción. Es fundamental escoger el tipo de excipiente más adecuado en función del área cutánea donde se aplicará el preparado. La formulación ideal debería contener lípidos fisiológicos (ceramidas, colesterol), un humectante fisiológico (glicerol), un antipruriginoso (glicerol) y un potenciador de la diferenciación epidérmica (dexpantenol).

30. Sustancias presentes en los preparados tópicos para el tratamiento de la xerosis

31. Conclusión La barrera cutánea es un componente dinámico y complejo, esencial para la salud de la piel. Su correcto funcionamiento depende del equilibrio de múltiples factores internos y externos, incluyendo proteínas estructurales, elementos bioquímicos, pH, y el sistema inmune. Entender esta organización es crucial para desarrollar tratamientos específicos que restauren la homeostasis cuando está alterada. La piel seca o xerosis es un trastorno común, que afecta a individuos sanos y aquellos con predisposiciones como la dermatitis atópica, especialmente en la edad avanzada. Su fisiopatología se caracteriza por una diferenciación epidérmica alterada, un desequilibrio hídrico en el estrato córneo y una disfunción de la barrera epidérmica. Los avances en el conocimiento de la piel han llevado a un enfoque terapéutico de la xerosis "de dentro hacia fuera", que considera la piel como un órgano activo que necesita nutrientes para su diferenciación. Esto ha modificado la composición de los preparados tópicos recomendados. Para el tratamiento de la piel seca, es prioritario aplicar preparados que contengan lípidos fisiológicos y otras sustancias que faciliten la restauración de la bicapa lipídica intercelular y la diferenciación queratinocitaria.

32. Referencias Murata T, Honda T, Egawa G, Yamamoto Y, Ichijo R, Dainichi T, y col. La elevación transitoria de la concentración de iones de calcio citoplasmáticos a nivel de una sola célula precede a los cambios morfológicos de los queratinocitos epidérmicos durante la cornificación. Sci Rep. 2018;8(1):6610. DOI: 10.1038/s41598-018-24899-7 Jonca N, Leclerc EA, Caubet C, Simon M, Guerrin M, Serre G. Corneodesmosomas y corneodesmosina: De la cohesión del estrato córneo a la fisiopatología de las genodermatosis. Eur J Dermatology. 2011;21(2 Suppl):35-42. DOI: 10.1684/ejd.2011.1264 Ishida-Yamamoto A, Igawa S, Kishibe M. Base molecular de las estructuras de la barrera cutánea revelada por microscopía electrónica. Exp Dermatol. 2018;27(8):841-846. DOI: 10.1111/exd.13674 De Jager M, Groenink W, van der Spek J, Janmaat C, GoorisG, Ponec M, y col. Preparación y caracterización de un sustituto del estrato córneo para estudios de penetración percutánea in vitro. Biochim Biophys Acta. 2006;1758(5):636-644. DOI: 10.1016/j.bbamem.2006.04.001

33. Gracias